Episodios febriles e inflamatorios recurrentes

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3 1999; Dr Kastner Manifestaciones clínicas Bases fisiopatológicas Episodios febriles e inflamatorios recurrentes

4 Autoinflamatorias NO marcadores de respuesta autoinmune: Autoanticuerpos LT específicos de Ag propios Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases. Park H et al. Nat Rev Immunol Jul 25;12(8): Review.

5 Disregulación del proceso inflamatorio Hereditarias patrón Mendeliano

6 NF-κβ activation disorders IL-1β activation disorders Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

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8 Periodicidad o persistencia Síndromes hereditarios de fiebre periódica Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-igd y fiebre periódica (HIDS) Enfermedades autoinflamatorias persistentes Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS) Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz) Síndrome de artritis piogénica esteril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis Pustular Generalizada) Síndrome CANDLE Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

9 Enfermedades raras <5 casos/10000 habitantes Enfermedades hereditarias Presencia de antecedentes familiares? Marcadores de laboratorio

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11 Síndromes hereditarios de fiebre periódica Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-igd y fiebre periódica (HIDS) 80-85% Enfermedades autoinflamatorias persistentes Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS) Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz) Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (Psoriasis Pustular Generalizada) Síndrome CANDLE Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

12 edad de inicio? duración? periodicidad? manifestaciones clínicas?

13 Más común Poblaciones mediterráneas Complicaciones de la enfermedad Patrón de herencia? Base genética: 1997 MEFV (16p13; pirina o marenostrina) Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

14 Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev mmunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

15 Enfermedad Inicio Parámetros temporales Duración episodios FMF 80% <20 años 1-3 días Periodicidad 1 ep / 3-4 semanas TRAPS <10 años >7 días variable HIDS 70% <1 año 3-7 días 1 ep /- 3-4 semanas Manifestaciones clínicas Enfermedad Fiebre Digestivas Músculoesqueléticas Cutáneas Oculares Linfadenopatías FMF si 90% peritonitis estéril; dolor abdominal artralgias y mono/oligo artritis eritema erisipeloide poco frecuente poco frecuente TRAPS si dolor abdominal y estreñimiento artralgias, monoartritis e intensas mialgias exantema maculopapular migratorio conjuntivitis y edema periorbital ocasionales HIDS si dolor abdominal y diarrea artralgias y oligoartritis exantema maculopapular poco frecuente laterocervicales bilaterales muy frecuentes

16 Primera descripción: 1982 Patrón de herencia AD Base genética: 1999 TNFRSF1A (12p13.2) Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

18 Primera descripción: 1984 Patrón de herencia AR Base genética: 1999 MVK (12q24) Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Aciduria Mevalónica HIDS

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22 Síndromes hereditarios de fiebre periódica Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) Síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS) Síndrome de hiper-igd y fiebre periódica (HIDS) Enfermedades autoinflamatorias persistentes Síndromes periódicos asociado a la criopirina (CAPS) Artritis granulomatosas pediátricas (Sd. Blau / Sarcoidosis inicio precoz) Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné (PAPA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1 (DIRA) Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36 (DITRA; Psoriasis Pustular Generalizada) Síndrome CANDLE Enf. autoinflamatorias óseas (querubismo, CRMO)

23 Síndromes urticariformes familiares CINCA- NOMID Muckle- Wells FCAS Patrón de herencia AD Base genética: 2001 CIAS1 (NLRP3; 1q44) Chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome, o neonatal onset multisystem inflammatory disease Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

25 CINCA- NOMID Muckle- Wells FCAS Periodo neonatal Exantema urticariforme Fiebre Dolor abdominal Conjuntivitis Importante afectación articular Afectación neurológica: meningitis crónica aséptica, papiledema, sordera neurosensorial Rasgos dismórficos Edad pediátrica Exantema urticariforme Fiebre Dolor abdominal Conjuntivitis Artromialgias y artritis Complicaciones: amiloidosis y sordera neurosensorial progresiva Debut temprano Exantema urticariforme (frío) Febrícula Molestias abdominales Conjuntivitis Artromialgias

26 CINCA- NOMID Muckle- Wells FCAS Gattorno M, et al. Swiss Med Wkly 2012; 19 Aksentijevich I, et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340

27 Sarcoidosis de inicio precoz Síndrome de Blau Herencia? Base genética: 2005 NOD2 (16p12; familia de receptores del sistema inmune innato) Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu Rev Immunol. 2009;27: Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL.

28 Debut temprano Manifestaciones: Exantema cutáneo Poliartritis crónica simétrica Uveítis, fiebre, infiltración granulomatosa, adenopatías No afectación pulmonar Cortesia Dr. Ramos H. Central Asturias Stoevesandt J, et al. Ped Dermatol 2010; 27: 69

30 PAPA (Síndrome de artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné) AD Base genética: 2002 CD2BP1 (15q24-q25.1; PSTPIP1)

32 DIRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-1) AR Base genética: 2009 IL1RN (2q14) DITRA (Deficiencia del antagonista del receptor de la IL-36; Psoriasis Pustular Generalizada) AR Base genética: 2011 IL36RN (2q12.1)

33 DITRA DIRA An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N Engl J Med Jun 4;360(23): Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med Aug 18;365(7):620-8

34 Mutations in the IL1RN locus lead to autoinflammation Gabay, Nat Rev Rheum; 2009

35 Sistema inmune innato Enfermedades autoinmunes Sospecharlas en el diagnóstico diferencial Importancia de las características clínicas Factores temporales: Edad de debut Duración / Periodicidad Diferentes tipos de mutaciones No siempre historia familiar

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37 Exón 3: mutación D303N en heterocigosis JMY NLRP3 ex3 WT NMM NLRP3 ex3 WT CMC NLRP3 ex3 WT SMM NLRP3 ex3 D303N / WT Annu Rev Immunol. 2009;27: Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease*

38 gain-of-function mutations Incremento de IL-1β NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Tschopp et al; Nat Rev Imm; 2010: 10,

39 Respecto a las enfermedades autoinflamatorias: Se caracterizan por presentar episodios inflamatorios recurrentes mediados por células y moléculas del sistema inmune adaptativo Las mutaciones genéticas causantes de las formas hereditarias, siempre disminuyen la función de la proteína Para diagnosticar a un individuo de una enfermedad autoinflamatoria hereditaria ha de haber más de un miembro afecto en su familia Los síndromes periódicos asociados a criopirina o CAPS incluyen la urticaria familiar inducida por frío, el síndrome de Muckle-Wells y el síndrome CINCA-NOMID, inicialmente descritas como entidades no relacionadas Además de encontrarse elevados los reactantes de fase aguda (PCR, VSG) también es frecuente encontrar elevados títulos de autoanticuerpos