MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS. ANTEPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO Modalidad Monografía JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR COD.

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1 MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS ANTEPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO Modalidad Monografía JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR COD ANASTASIA CRUZ CARRILLO, MV, Esp UN. MSc (C) Director UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA Bogotá, Abril de 2011

2 MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS Monografía de Grado JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR COD UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA Bogotá, Mayo de

3 TABLA DE CONTENIDO 1.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 7 2. JUSTIFICACIÓN 9 3. OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL BJETIVOS ESPECÍFICOS METODOLOGÍA ABREVIATURAS MARCO CONCEPTUAL Metabolismo de los Lípidos Metabolismo de las Lipoproteínas Síntesis del Colesterol Hiperlipidemia Obesidad Manejo de la Obesidad Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia Estatinas Secuestrantes de Ácidos Biliares Derivados del Ácido Fíbrico Ácido Nicotínico (Niacina) Inhibidores de la Absorción de Colesterol Dirlotapida Ezetibime Mitratapida CONCLUSIONES 75 3

4 8. BIBLIOGRAFÍA 77 LISTA DE TABLAS 4

5 TABLA 1. Tipos de apolipoproteínas y sus características 15 TABLA 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas 18 TABLA 3. Clasificacion de hiperlipidemias de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. 27 TABLA 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG 30 LISTA DE FIGURAS 5

6 FIGURA 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol 23 FIGURA 2. Tonalidad del suero en pacientes con hiperlipidemia 29 FIGURA 3. Estructura química de la mavastatina 35 FIGURA 4. Estructura química de la lovastatina 35 FIGURA 5. Estructura química de la simvastatina 36 FIGURA 6. Estructura química del gemfibrozilo 54 FIGURA 7. Estructura química de la dirlotapida 61. FIGURA 8. Estructura química del ezetibime 71 FIGURA 9. Estructura química de la Mitratapida 73 6

7 1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. La obesidad en los caninos, de acuerdo con lo indicado por Gossellin, es una patología que puede tener una incidencia cercana a %, en casi todos los países y definida como un estado de sobrepeso, que cursa con aumento del colesterol y de los triglicéridos, desencadenando alteraciones del sistema cardiovascular, principalmente. A pesar que puede ocurrir en cualquier canino, existen factores de riesgo tales como la raza (labrador retriever, cocker spaniel, dachshound, beagle, Shetland sheepdog y basset hound), la edad y el sexo, siendo mas frecuente en hembras jóvenes y en hembras y machos de edad superior a 12 años (Gossellin et al, 2007). De manera paralela al desarrollo de la obesidad se encuentran las patologías conocidas como hiperlipidemias e hipercolesterolemias, en las que las concentraciones de lipoproteínas y de colesterol, respectivamente, se encuentran aumentadas y en consecuencia se presentan múltiples fallas orgánicas que en algunos casos son fatales. Aunque se encuentra mayor cantidad de información sobre estas patologías en humanos, se sabe que las consecuencias de la obesidad son similares en todas las especies de animales mamíferos y dentro de las cuales se destacan hipertensión, diabetes, hiperlipidemias, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, osteoartritis, muerte súbita e hipertensión renal (Zhang & Reisen, 2001). Por otra parte el sobrepeso puede comprometer las funciones del sistema locomotor y la actividad normal de los animales, así como el desempeño reproductivo de los mismos (Impellizeri et al, 2000). A pesar de ser una patología frecuente, causante de alta mortalidad o enfermedades que disminuyen la calidad de vida de los animales, su manejo terapéutico puede ser complejo. Se recomienda el control de la dieta y el 7

8 ejercicio o el uso de algunos fármacos que no siempre ejercen un efecto notable. Es así como la limitada intervención terapéutica de esta enfermedad lleva a que esta se desarrolle sin tratamiento y culmine en las patologías ya mencionadas (Butterwick, 2001). Con todo lo anterior, es paradójico que a pesar de la gran importancia que reviste esta situación en la salud y bienestar de los caninos, no exista un conocimiento claro de los fármacos disponibles para el manejo terapéutico de la enfermedad primaria y que el tratamiento se limite al manejo de la dieta. A pesar de que existen diferentes fármacos conocidos como hipolipemiantes, el conocimiento de la farmacología de los mismos es limitado, por lo que muy pocos médicos veterinarios o médicos veterinarios zootecnistas los utilizan; por otra parte, en países desarrollados existen moléculas nuevas que no se conocen en Colombia pero que en cualquier momento serán introducidas al mercado, por lo que los profesionales dedicados a la clínica de caninos y felinos domésticos, deben familiarizarse con los productos que están la vanguardia en el manejo terapéutico de las enfermedades a nivel mundial. 2. JUSTIFICACION. 8

9 Las medidas de control de los estados de obesidad en caninos e indirectamente de hiperlipidemia, actualmente incluyen solo el manejo de la dieta, sin embargo, es sabido que el control de la obesidad mediante dieta restringida, puede desencadenar desbalances proteicos que son perjudiciales debido al excesivo catabolismo de proteínas, por lo que no siempre son la mejor medida a seguir. Igualmente se recomienda el ejercicio pero esto requiere la colaboración del propietario y aún así estas dos medidas pueden ser ineficaces o pueden mostrar resultados lentos. Es importante tener presente que el entendimiento de la fisiopatología del metabolismo de las grasas en el organismo animal, permite dar el manejo terapéutico y profiláctico a las alteraciones relacionadas con las lipoproteínas, los triglicéridos y el colesterol (Delgado, 1999). Por lo anterior, el uso de fármacos se hace necesario en ciertos tipos de pacientes partiendo del conocimiento de las características farmacológicas de estos, que permita al profesional, utilizarlos con responsabilidad, generando el mínimo riesgo para los pacientes. A pesar del poco conocimiento que se tiene sobre estos fármacos en caninos y felinos, existen grupos farmacológicos que con diferentes mecanismos de acción, controlan la hiperlipidemia primaria. Dentro de éstos se incluye la niacina que reduce la liberación de ácidos grasos libres de los adipocitos y la producción de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad); igualmente están los derivados del ácido fíbrico que actúan como estimuladores de la lipoproteína lipasa, disminuyendo las concentraciones de triglicéridos y de ácidos grasos libres. Otros grupos usados en caninos y felinos son los fibratos, las estatinas, que alteran el metabolismo del colesterol y los secuestrantes de ácidos biliares que interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares. 9

10 En el 2007, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos, aprobó un medicamento de uso exclusivo en caninos, la dirlotapida, que a pesar de que todavía no está siendo comercializado en Colombia, parece tener una alto potencial en el manejo de la obesidad en los caninos y posiblemente en poco tiempo empiece a ofrecerse por parte de la industria farmacéutica (FDA, 2007). Este fármaco se ha descrito como un inhibidor de la proteína transportadora de triglicéridos, la cual tiene como función transportar triglicéridos, colesterol y fosfatidilcolina a través de la membrana celular. Es por su farmacodinamia que después de su administración, se disminuye notablemente la absorción de la grasa de la dieta (Merritt, et al, 2007). Así mismo, estos fármacos al igual que otros, producen efectos adversos cuando no se utilizan correctamente por lo que es necesario conocer su farmacología y comportamiento en caninos y felinos para que constituyan una alternativa en el manejo terapéutico de esta patología como apoyos a aquellos pacientes en los que el manejo de la dieta no sea suficiente. 3. OBJETIVOS 10

11 3.1. OBJETIVO GENERAL: Recopilar información clara, actualizada y completa sobre la farmacología y el comportamiento de los hipolipemiantes utilizados para el tratamiento y control de la obesidad y de las hiperlipidemias en caninos OBJETIVOS ESPECIFICOS: * Relacionar la fisiopatología de la obesidad y de la hiperlipidemia con el mecanismo de acción de los fármacos hipolipemiantes. * Analizar y relacionar la farmacodinamia de estos fármacos con el uso terapéutico en caninos. * Facilitar a los Médicos Veterinarios información sobre el uso racional de los hipolipemiantes. * Recopilar y ofrecer información sobre las alternativas terapéuticas en cuanto a los fármacos hipolipemiantes para el manejo farmacológico de las hiperlipidemias y obesidad en caninos. 11

12 4. METODOLOGIA Siendo esta propuesta una monografía, la metodología seguida fue la siguiente: * Se realizó una revisión de literatura científica, actualizada y relacionada con el tema * Se hizo la lectura y el análisis minucioso de la misma * Se elaboró el anteproyecto y es aprobado ante el comité. * Se elaboró el documento final * Una vez culminado se presenta a la institución para su evaluación por parte de los jurados y posterior sustentación 5. ABREVIATURAS UTILIZADAS 12

13 ABC = Área bajo la curva ADP = Adenosin difosfato AMP = Adenosín monofasto ApoA-I = Apoproteína A-I ApoA-II = Apoproteína A-II ApoA-IV = Apoproteína A-IV ApoB-48 = Apoproteína B-48 ApoB-100 = Apoproteína B-100 ATP = Adenosín trifosfato AUC = Área bajo la curva Cmax = Concentración máxima ET-1 = Endotelina 1 GTP = Guanosín trifosfato HDL = Lipoproteínas de alta densidad HMG CoA = Hidroximetil glutaril CoA IDL = Lipoproteínas de densidad intermedia LDL = Lipoproteínas de baja densidad MTP = Proteína microsomal transportadora de triglicéridos NO = Óxido nítrico NOS = Óxido nítrico sintetasa o sintetasa de óxido nítrico PPAR = Proliferador de peroxisomas TAG = Triacilglicerol o triglicérido Tmax = Tiempo máximo Vd = Volumen de distribución aparente VLDL = Lipoproteínas de muy baja densidad 13

14 6. MARCO CONCEPTUAL 6.1 Metabolismo de los Lípidos Metabolismo de las Lipoproteínas. Una de las principales características de los lípidos es su insolubilidad en el agua, por lo que el transporte de los mismos en la sangre, que es de carácter acuoso, sería imposible, de no existir las apolipoproteínas o apoproteínas, que por sus propiedades anfotéricas, logran interactuar simultáneamente con medios lipídicos y acuosos, manteniéndose estables y estructuralmente intactas. Las apolipoproteínas son proteínas que una vez ligadas al colesterol, a los triacilgliceroles (TAG) y a los fosfolípidos, constituyen las lipoproteínas, cuya forma subesférica permite a los lípidos no polares, situarse en la porción interna, mientras los fosfolípidos y apolipoproteínas ocupan la parte externa. Por lo anterior, cumplen la importante función de transportar el colesterol y los TAG, del hígado hacia los tejidos y viceversa, sin olvidar que también lo hacen con los carotenoides, el tocoferol y el retinol (Nelson et al, 2000; Delgado & Guija, 1999). Las apoliproteínas entonces, cumplen la función de ser parte integral de las lipoproteínas para mantener la estabilidad estructural de las mismas. Hasta la fecha se han identificado cerca de diez tipos distintos, con características propias (Tabla 1). Estas moléculas, como ya se dijo, son anfotéricas, con dominios hidrofóbicos e hidrofílicos, simultáneamente (Voet et al, 2008; Voet & Voet, 2005). Las, apoproteínas A-I (apoa-i), se sintetizan en el hígado e intestino y hacen parte de las lipoproteínas de alta densidad, por lo que en ausencia patológica de las primeras, la segunda no cumple funciones determinantes en el 14

15 metabolismo de las HDL. La apoa-ii, se encuentran en menor proporción que las anteriores en las HDL; se sabe que se forma en el hígado pero su participación en procesos fisiológicos aún no se ha definido. La apoa-iv igual que la apoa-i se forma en el hígado e intestino, se encuentra libre en el plasma y hace parte de las HDL (Voet et al 2008). Tabla1. Tipos de apolipoproteínas y sus características (adaptado de Delgado y Guija, 1999; Ginsberg, 1998) APOLIPO- MASA CONCENTRACIÓN FUNCIÓN PROTEÍNA MOLECULAR PLASMÁTICA (kilodaltons) (mg/dl) A-I Activador LCAT (lecitina colesterol acil transferasa), ligando receptor A-II Estructura HDL A-IV Activador LCAT B Estructura VLDL/LDL, ligando receptor LDL B <5 Estructura quilomicrones C-I Activador LCAT C-II Activador LPL C-III Inhibidor LPL E Ligando receptores LDL y LRP apo(a) De la apob existen las isoformas apob-100 y apob-48. Esta última, se encuentra en los quilomicrones y en las lipoproteínas remanentes que resultan del metabolismo de los primeros (Tabla 1). Por su parte, las apob- 100 se encuentran en las lipoproteínas de muy baja densidad, en las de 15

16 densidad intermedia y en las de baja densidad, siendo todas ellas determinantes en la síntesis de las lipoproteínas mencionadas (Nelson et al, 2000; Voet et al 2008). La apoc posee bajo peso molecular y la capacidad de hacer parte de todas las lipoproteínas, excepto las de VLDL (Tabla 1). La apoc-1 se encuentra en menor proporción que las otras y su acción farmacológica es desconocida. La apoc-ii actúa como cofactor de la lipoproteína lipasa durante la hidrólisis de los TAG de las lipoproteínas. Los pacientes humanos o animales con deficiencias de esta apoproteína desarrollan hipertrigliciceridemia con las mismas características observadas cuando hay deficiencia de la lipasa. La más abundante es la apoc-iii, la cual inhibe la lipoproteína lipasa. En tal sentido la apoc-ii es activadora y la apoc-iii es inhibidora, de la mencionada enzima por lo que la concentración de una y otra determina el efecto hidrolítico o no, sobre las lipoproteínas. Existen otras apolipoproteínas, las D, G, F, H y J, las cuales se encuentran en baja concentración y su acción fisiológica aún no se conoce (Voet et al, 2008; Ettinger, 2005; Delgado y Guija, 1999). Así como se encuentran varias apolipoproteínas, también existen diferentes tipos de lipoproteínas, aunque su estructura química es similar. Es así como se caracterizan por poseer un núcleo a base de TAG y un éster de colesterol rodeado por una capa superficial de colesterol, fosfolípidos y apolipoproteínas, A, B, C y E que dan la estructura a la lipoproteína y permiten su unión a los receptores celulares y generan la activación enzimática (Nelson, 2000). Ahora bien, la única función de las lipoproteínas no es transportar colesterol, TAG y fosfolípidos, sino que también intervienen en la regulación metabólica de los lípidos al interactuar con los receptores celulares, permitiendo así que 16

17 ocurra el metabolismo intracelular de los mismos, lo que indirectamente repercute en estados fisiológicos y patológicos de tipo metabólico (Voet et al, 2008; Delgado & Guija, 1999). La existencia de lipoproteínas con diferente estructura química y por ello con diferente densidad y carga eléctrica, ha permitido dividirlas en cuatro clases, quilomicrones, lipoproteínas de muy baja, de baja y de alta densidad; sin embargo basados en la acción metabólica de las mismas se incluyen la subclase, densidad intermedia (IDL) y las subfracciones HDL2 y HDL3 que hacen parte del grupo de las HDL y la lipoproteína(a) que resulta de la fusión LDL con la apolipoproteína(a) (Voet y Voet, 2005). Ahora bien, dentro de las características y funciones más relevantes de las lipoproteínas se destacan: * Quilomicrones, son los de mayor tamaño y menor densidad (Tabla 2), se encuentran cargados de TAG exógeno, fosfolípidos y colesterol en pequeña proporción, proveniente de la dieta, del que sintetiza de novo en los enterocitos y del que se excreta en la bilis. Se forman en el intestino a partir de los lípidos de la dieta y ayudan, de manera determinante, a la absorción de los mismos, aunque en el proceso participan también los ácidos biliares, que a través del ciclo entrerohepático que normalmente sufren, ayudan a emulsificar las grasas, aumentado la superficie de contacto (Delgado & Guija, 1999). Los quilomicrones liberan los TAG por acción de la lipoproteína lipasa, alterando su estructura y quedando como quilomicrones residuales que entran a los hepatocitos a ser degradados. Es así como los quilomicrones están en el plasma de 30 minutos a dos horas después de una comida que contenga grasa; la hidrólisis culmina seis a diez horas después de la comida (Nelson et al, 2000). Tabla 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas (Adaptado de Delgado & Guija, 1999) 17

18 LIPOPROTEÍNAS QUILOMICRONES VLDL LDL HDL Densidad < 0.95 < Denominación PRE- BETA ALFA BETA Apo B 48 Apo C I Apo B 100 Apo C - I Tipo de Apo C II Apo C II BETA BETA Apolipoproteínas Apo C III Apo C III BETA Apo E Apo E Apo A IV Apo A-I y II Tamaño (a) Proteínas Triglicéridos Colesterol Fosfolípidos * La lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL, poseen menor tamaño que las anteriores y contiene altas cantidades de TAG de origen endógeno, fosfolípidos y colesterol (Tabla 2), Se forman en el hígado a partir de la apoproteína B, por un proceso secuencial en el que cada uno de sus componentes se va ensamblando. Inicialmente las apob100 se unen a los 18

19 TAG, luego a los demás fosfolípidos y al colesterol; posteriormente, la lipoproteína sufre glicosilación, proceso en el que participa la proteína microsomal transportadora de triglicéridos (MTP), que en el hepatocito, interactúa con la apob para formar las VLDL, las cuales se almacenan en vesículas y por exocitosis son liberadas al espacio de Dissé. Sin embargo, cerca de 65 % de la nueva apob producida es metabolizada a nivel intracelular, antes de ser secretada. En la sangre, las VLDL, ceden el colesterol libre a las HDL y reciben de éstas el colesterol esterificado. Finalmente son metabolizadas en el músculo esquelético donde la lipoproteína lipasa hidroliza los TAG, liberando ácidos grasos libres y glicerol, en un proceso similar al ocurrido con los quilomicrones. La acción de la lipoproteína lipasa, está regulada por la concentración de insulina y glucagón que a su vez se producen de acuerdo con el consumo de alimento. Es así como después de ingerir alimento, se produce insulina y esta activa la producción de la enzima pero disminuye la acción de la lipasa sensible a insulina; en los períodos de ayuno se produce glucagón, se activa la lipasa sensible a insulina con lo que se liberan los ácidos grasos libres que se dirigen al hígado. En situaciones patológicas que cursan con baja producción de insulina, las VLDL no son metabolizadas por la falta de lipoproteína lipasa acumulándose en plasma y produciendo hipertrigliceridemia (Watts et al, 2000; Delgado & Guija, 1999). Se ha determinado que elevadas concentraciones plasmáticas de apob, constituyen un factor de riesgo en la presentación de enfermedad coronaria y de aterosclerosis en seres humanos con obesidad visceral (Watts et al, 2000). * Lipoproteínas de baja densidad, LDL, conocidas también como B- lipoproteína. Es la que posee mayor cantidad de colesterol esterificado y muy pocos TAG (Tabla 2), Estas lipoproteínas transportan el mayor porcentaje de 19

20 colesterol en el organismo por lo que elevados niveles de esta en sangre, constituye alto riesgo de presentación de aterosclerosis. En el intestino, en la glándula adrenal y principalmente el hígado, existen receptores de LDL que gracias a la presencia de apob-100 en los tejidos se logra captar esta lipoproteína. Por su parte, a nivel endotelial, los macrófagos de Küpffer y los monocitos también interactúan con las VLDL, con lo que se forman las células espumosas y luego las estrías de grasa. Igualmente la LDL captada en los hepatocitos, es hidrolizada, liberando el colesterol que será utilizado en la formación de membranas, igualmente puede propiciar su esterificación y posterior acumulación, o inhibir la expresión de receptores apo B/E, reacciones que permiten controlar el colesterol (Mead et al, 2002; Delgado & Guija, 1999). De manera complementaria, la LDL oxidada promueve la producción de citokinas y disminuye la de NO, lo cual puede complicar los procesos de hipertensión arterial. Otra condición patológica ocurre cuando no hay expresión de los receptores apob/e, de manera permanente, manifestada por una fuerte hipercolesterolemia que propicia infarto del miocardio precoz causante de la muerte en pacientes humanos (Delgado & Guija, 1999). * Lipoproteínas de alta densidad, HDL, son las más pequeñas de todo el grupo y por ello transportan menor proporción de lípidos. La lipoproteína es secretada desde el hígado y el intestino, como HDL naciente, formada por apolipoproteína A, lecitinas y colesterol y TAG en menor proporción; son liberadas del hígado a otros tejidos, donde captan el colesterol libre que se ubica en su superficie igual que sus demás componentes. La lecitina colesterol acil transferasa, esterifica el colesterol de la HDL, con un ácido graso ubicado en su carbono-2, quedando convertida en lisolecitina una vez pierda dicho ácido graso. Así constituida, abandona la HDL y se esterifica con un ácido graso insaturado y el colesterol que se ha formado, penetra al 20

21 núcleo de la HDL, constituyendo la forma madura o HDL3 que es la más pequeña de las partículas circulantes, posteriormente, capta apolipoproteínas, fosfolípidos y TAG en su superficie, convirtiéndose en HDL (Tardif et al, 2007). Las HDL ceden los ésteres de colesterol a las VLDL y a los quilomicrones y reciben de las primeras, TAG, que luego son hidrolizados en el hígado por acción de la lipasa hepática y de la lipasa lipoproteica lo que la convierte nuevamente en HDL. Ese metabolismo del colesterol en que éste es transportado de los tejidos extrahepáticos hacia el hígado, constituyendo su alta concentración plasmática, un factor protector de la aterosclerosis, en paciente humano y animal (Tardif et al, 2007; Delgado & Guija, 1999). Por su parte, los ácidos grasos libres no requieren el transporte de las lipoproteínas debido a que logran ser movilizados unidos a la albúmina (Delgado & Guija, 1999). Se han mencionado reiteradamente todas las enzimas y receptores que participan en los procesos metabólicos sufridos por los lípidos en el organismo, sin embargo, resulta importante hacer referencia a algunos aspectos relacionados con la lipoproteína lipasa, la lipasa hepática y la lecitina. Con relación a las enzimas, gran cantidad de células, excepto los hepatocitos, sintetizan lipoproteína lipasa; esta enzima se encuentra ligada al endotelio vascular a través de glucosaminoglicanos, lugar donde cumple la función de hidrolizar los TAG de las lipoproteínas circulantes y de los quilomicrones, liberando así ácidos grasos que pasan a las células de los tejidos vecinos. La enzima es dimérica y aunque para ejercer su efecto lo que requiere es interactuar con la lipoproteína, específicamente con la apob y con los fosfolípidos de la superficie, también es necesaria la presencia de 21

22 la apoc-ii que es el activador fisiológico de la enzima. Cumplida la función y su tiempo de vida media es liberada a la sangre a través de la cual es eliminada por el hígado. Como se dijo anteriormente, la insulina estimula la expresión de la lipoproteína lipasa (Mead et al, 2002). Con relación a la mencionada MTP resulta importante referirse a esta proteína de manera más específica. Desde hace más de una década se conoce la función de esta proteína en el metabolismo de los lípidos, efecto que se puede simplificar indicando que cataliza el transporte de TAG, colesterol y fosfatidilcolina a través de las membranas. Esta proteína tiene subunidades de 58 y 97 kda de peso molecular; El ensamblaje ocurre en el retículo endoplásmico donde los lípidos anteriormente mencionados, son sintetizados e incorporados a partículas de lipoproteínas, las cuales pasan al aparato de Golghi desde donde son secretadas (Jamil et al, 1995). Se ha demostrado la presencia de esta proteína, en los animales mamíferos y en los humanos en los hepatocitos y en los enterocitos de la mucosa del intestino delgado. Estudios recientes permiten saber que esta proteína cataliza el ensamblaje de la apob rica en TAG, para formar quilomicrones en la mucosa intestinal y liberarlos así en el sistema linfático y a las lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado, antes de que entren a la circulación general (Wren et al, 2007a) Síntesis del Colesterol 22

23 El colesterol presente en un individuo, humano o animal, proviene de dos fuentes. Una de ellas es la dieta y la otra, que constituye la mayor parte, es sintetizada en el hígado e intestino mediante un proceso que cuenta con la participación de cerca de 25 enzimas diferentes. Esta vía sintética se conoce hace mucho tiempo y se sabe que comienza a partir de la acetil CoA. Uno de los principales puntos de control corresponde al paso de hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) a mevalonato, proceso catalizado por la HMG CoA reductasa (Tobert, 1987). Figura 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol (adaptado de Piernas-Huerta et al, 2001) Acetil CoA HMGCoA HMG CoA reductasa Mevalonato Farnesil pirofosfato Ubiquinona Colesterol Dolicol 23

24 Fue así como en 1964 Siperstien demostró que la síntesis endógena de colesterol, se deprime al inhibir la incorporación de acetato a mevalonato pero no de acetato a HMGCoA, con lo anterior, se determinó que esta enzima, encontrada en las membranas microsomales de múltiples células, era el sitio de control para la colesterogénesis, por lo que se convirtió en el centro de estudio para la creación o aislamiento de moléculas capaces de inhibirla, dando pasa a la introducción del grupo de las estatinas, utilizados actualmente en el tratamiento de la hipercolesterolemia (Piernas-Huerta et al, 2001). 6.2 Hiperlipidemia. La hiperlipidemia es una patología que cursa con elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol o de TAG, debido a una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas. Se considera como una situación normal que estos compuestos aumenten después del consumo de alimento pero al cabo de 7 12 horas dichos niveles deben normalizarse. En estados patológicos los niveles se mantienen altos (Xenoulis et al, 2007) En condiciones normales y como se ha mencionado, los TAG y el colesterol de la dieta, son empacados por los enterocitos en los quilomicrones, producidos por la linfa mesentérica, para luego ser vertidos en la circulación general. Es allí donde reciben las apoe y apo C-II de las HDL. A nivel del tejido adiposo y de las células musculares, la apoproteína C-II, activa a la lipoproteína lipasa endotelial para que ésta última, hidrolice en núcleo de TAG del quilomicrón, liberando ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos grasos a su vez, difunden a los tejidos cercanos donde se utilizan para construir nuevas moléculas de TAGs, que serán almacenados en los adipocitos o utilizadas por la célula muscular para producir energía. 24

25 Los TAG que quedan en los quilomicrones residuales que han entrado a los hepatocitos son utilizados como otros sustratos, para la formación de ácidos biliares. Paralelamente todos los ácidos grasos libres que no fueron oxidados para producir energía son transformados en TAG y empacados en partículas de VLDL y conducidos a la sangre. Estas partículas de VLDL igual que los quilomicrones, reciben apoc-ii y apoe desde las HDL, ocurriendo posteriormente el mismo proceso en el que la lipoproteína lipasa extrae las moléculas de TAG de las VLDL, convirtiendo así a esta última en una LDL que es rica en fosfolípidos y colesterol al cual transporta hacia los tejidos para ser usados en la síntesis de hormonas esteroidales o en la formación de membranas celulares (Ettinger, 2005) Existen dos tipos de hiperlipidemia, la primaria y la secundaria. La primaria es menos frecuente y cuando no se encuentra una causa definida, se denomina como idiopática; estudios epidemiológicos desarrollados en caninos, demuestran la existencia de cierta relación entre esta patología y la raza de los mismos, siendo la raza schnauzer la de presentación más común, sin diferencia entre machos y hembras pero de presentación más frecuente en animales de mayor edad (Xenoulis et al, 2007). Por su parte la forma secundaria ocurre como consecuencia de patologías como obesidad, hipotiroidismo, diabetes Mellitus, pancreatitis, linfoma, colestasis hepática, hiperadrenocorticismo, seudo-cushing y síndrome nefrótico (Xenoulis et al, 2007; Bauer, 2000). Otra forma de clasificar las hiperlipidemias es de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. En caninos y felinos la más común es la postprandial que es una manifestación fisiológica provocada por la producción de quilomicrones ricos en TAG y normalmente se resuelve después de dos a diez horas de presentarse. Otro tipo de hiperlipidemias son 25

26 las patológicas que pueden tener origen genético o familiar o presentarse como secuela de otras enfermedades en cuyo caso sería de tipo secundario. Dentro de las primeras se destaca la idiopática que se presenta en caninos Schnauzer miniatura, en la que se presenta elevación ligera de la concentración de VLDL con o sin quilomicronemia e hipercolesterolemia leve. Así mismo, dentro de las hiperlipidemias primarias se encuentra la hiperquilomicronemia felina, caracterizada por quilomicronemia en ayunas y elevación ligera de VLDL por una producción anormal de lipoproteína lipasa inactiva. Esta entidad también se ha identificado en caninos y cursa con hipertrigliceridemia e hiperquilomicronemia pero con concentraciones normales de colesterol sérico. La tercera entidad es aquella que se presenta en caninos Doberman Pinscher y Rottweilers, caracterizada por hipercolesterolemia por aumento de las LDL (Ettinger, 2005). De todas las patologías mencionadas como causantes de hiperlipidemias, el hipotiroidismo es la más común en caninos y en ella existe menor actividad de la lipoproteína lipasa, que conduce a una retirada inadecuada de las lipoproteínas ricas en TAG. Así mismo, por la falta de hormona tiroidea se reduce la excreción biliar de colesterol, con lo que aumenta el colesterol intrahepático con disminución de los receptores de LDL hepático aumentando las concentraciones séricas de LDL y HDL. En el caso de la diabetes mellitus, la falta de insulina disminuye la producción de lipoproteína lipasa con lo que disminuye la depuración de lipoproteínas ricas en TAG. Igualmente, se activa la hormona sensible a la lipasa conduciendo a la liberación de ácidos grasos libres a la sangre que luego son convertidos en TAG en los hepatocitos y empaquetados en VLDL y vertidos a la sangre. Es así como la hipertrigliceridemia concomitante a la diabetes mellitus, se debe no solo a la reducción de VLDL y de su menor depuración, sino de la mayor síntesis de colesterol en el hígado que además induce disminución en el 26

27 número de los receptores de LDL en los hepatocitos y por ello su depuración de estas últimas y de las HDL (Ettinger, 2005). En el hiperadrenocorticismo también aumentan los TAG sanguíneos por estimulación de la hormona sensible a la lipasa por lo que se liberan de manera excesiva, ácidos grasos libres a la circulación los cuales se convierten en VLDL. En la patología también se inhibe la actividad de la lipoproteína lipasa, disminuyendo la depuración de las lipoproteínas ricas en TAG (Ettinger, 2005). Tabla 3. Clasificación de hiperlipidemias de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. Fisiológica Patológica Postprandial Primaria (Genética o Familiar) Secundaria (Como secuela a otras patologías) 1) Hiperlipoproteine mia idiopática (Schnauzer miniatura). 2) Hiperquilomicrone mia felina 3) Hipercolesterolem ia familiar (Doberman y Rottweilers). 1) Hipotiroidismo 2) Diabetes Mellitus 3) Hiperadrenocortici smo 27

28 Algunas enfermedades metabólicas se han asociado con la presencia de hiperlipidemias, sin embargo, un estudio realizado en caninos indica que en pacientes obsesos no hay relación directa entre los niveles de TAG y de colesterol con la glicemia; hubo mayor predisposición en las hembras de la raza poodle a presentar este problema y que en caninos raza labrador la incidencia fue menor, comparada con la de los caninos raza poodle (Duarte y Acuña, 2004). En humanos se ha identificado una enfermedad autosómica recesiva que cursa con abetalipoproteinemia, en la que los pacientes por dicho defecto genético no pueden sintetizar las MTP, conduciendo a bajos niveles plasmáticos de colesterol, de TAG y de las vitaminas liposolubles, así como de intolerancia a las dietas ricas en grasa. Una variedad de esta patología es la condición heteróloga de la misma en la que la no hay ausencia de las MTP, pero sí 50 % menos de los niveles normales, por lo que los pacientes pueden llevar una vida normal (Wren et al, 2007a). El conocimiento de dichos procesos fisiológicos y patológicos ha conducido a que los farmacólogos encuentren en esta patología, temática para el desarrollo de fármacos que logren disminuir la absorción de los lípidos de la dieta en pacientes con hiperlipidemia. Se ha encontrado cierta relación entre diferentes alteraciones como hiperlipidemia, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Es así como los pacientes con diabetes tipo II tienden a presentar altos niveles plasmáticos de apolipoproteína B, contenida en VLDL y LDL, así como enfermedad cardiaca. Estudios in vitro demuestran que la insulina y la glucosa aumentan la expresión del gen que codifica las MTP, en los hepatocitos, lo que aumenta la secreción de lipoproteínas ricas en TAG (Bartels et al, 2002). 28

29 En caninos y felinos, la forma más común de hiperlipidemia es la hipertrigliceridemia debido a la eliminación disminuida de quilomicrones y de VLDL o bien por la producción exagerada de estas últimas; siendo ambas transportadoras de TAG cuando se encuentran aumentadas se produce lipemia (Bauer, 2000). El diagnóstico presuntivo de las hiperlipidemias, en algunos casos se puede hacer por la observación de la sangre, suero o plasma que adquieren un aspecto lechoso y turbio, sin embargo en algunos pacientes este cambio no se observa teniendo la necesidad de cuantificar la concentración de colesterol y de TAG (Figura 2). Existe una analogía entre el grado de turbidez del suero con la lipemia, considerando que esta se hace detectable cuando la concentración de TAG está entre mg/dl (Bauer, 2000) Figura 2. Tonalidad del suero en pacientes con hiperlipidemia (VetLab) Con base en lo anterior, se ha establecido una relación entre el grado de turbidez de suero y la concentración de los TAG (Tabla 4) (Bauer, 2000). 29

30 Tabla 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG (VetLab) CONCENTRACIÓN DE COLORACIÓN TAG (mg/dl) Normal <200 Ligeramente turbio 300 Turbidez clara >600 Aspecto lechoso leve 1000 Aspecto lechoso intenso Lo anterior puede ser una guía del estado del animal, sin embargo en caninos una hiperlipidemia se diagnostica cuando después de 12 horas de ayuno se encuentran, concentraciones superiores a 300 mg/dl y a 150 mg/dl para colesterol y TAG, respectivamente (Bauer, 2000). En aquellos casos en que se aumenta la concentración de LDL y HDL se presenta hipercolesterolemia, pero cuando ésta se presenta sola, es decir sin hipertrigliceridemia, no hay cambio en el aspecto del suero debido a que estas lipoproteínas son tan pequeñas que no generan difracción de la luz (Bauer, 2000). 6.3 Obesidad La obesidad es una patología estudiada, diagnosticada y tratada ampliamente en humanos, que también se reconoce en animales, especialmente en caninos, mostrando una tendencia creciente con el paso de los años en diferentes razas de caninos, a pesar de los esfuerzos realizados relacionados con el manejo de la dieta y la promoción de ejercicio físico como terapia alterna (Kirk et al, 2007). Estudios epidemiológicos 30

31 desarrollados por Lund et al, en Estados Unidos indican que la prevalencia del sobrepeso-obesidad en caninos adultos es de 34,1 %, siendo más frecuente en animales castrados y entre 6 y 10 años de edad. Otros factores predisponentes son las patologías del sistema digestivo, artritis y osteoartritis, enfermedades del sistema músculo-esquelético, cardiorespiratorias y de las vías urinarias (Lund et al, 2006). La fisiopatología y las consecuencias de esta enfermedad en animales, en muchos aspectos son similares a lo encontrado en humanos por lo que el conocimiento científico que se ha alcanzado en estos últimos pueden ser aplicables a los animales. Tal vez lo más relevante de la obesidad son las secuelas que produce que en algunos pacientes pueden ser mortales. Normalmente el paciente obeso tiene un volumen plasmático elevado y mayor gasto cardiaco debido a aumento del volumen sistólico sin que se altere la frecuencia cardiaca, muchos de estos pacientes son hipertensos. La obesidad cursa con resistencia a la insulina al no ejercer su efecto celular normal. En consecuencia, la insulina no podrá ejercer su acción vasodilatadora, mediante el bloqueo del influjo de calcio en la vasculatura y aumento de la salida del mismo de la célula muscular, por lo que, en ausencia del efecto de la insulina, aumenta la contracción del músculo liso vascular y con ella, la resistencia vascular (Zhang y Reisin, 2001). Por otra parte, ante el estado de obesidad, el organismo sufre algunas modificaciones adaptativas; si bien en pacientes hipertensos no obesos se observa hipertrofia cardiaca concéntrica, por el aumento de la resistencia vascular y de la postcarga ventricular, en los hipertensos obesos, dicha hipertrofia es excéntrica por aumento del volumen intravascular y de la presión de llenado, que se caracteriza por ventrículos más gruesos e hipertrofiados. Por lo anterior, algunos pacientes obesos desarrollan insuficiencia cardiaca congestiva (Zhang y Reisin, 2001). 31

32 En la obesidad con o sin hipertensión, se observa disminución de la resistencia vascular renal, aumento del flujo sanguíneo renal, mayor tasa de filtración glomerular, reabsorción tubular de sodio y por ello, hipertensión. Aparentemente, la mayor retención de sodio del paciente obeso se debe a la resistencia a la insulina, a la insulinemia y al sistema renina-angiotensina (Zhang y Reisin, 2001). 6.4 Manejo de la Obesidad En el proceso de control de la obesidad, se busca la reducción del peso del paciente pero no de la pérdida de masa corporal por catabolismo proteico porque se altera el funcionamiento de los tejidos. Por lo anterior, en el manejo farmacológico de la misma se busca la pérdida de la masa lipídica con una nula o mínima pérdida de masa muscular y sin alteraciones de la densidad ósea (Gossellin et al, 2007a; Wren et al, 2007a). Aunque el control integral de la obesidad contempla el manejo de la dieta y ejercicio, en casos agudos se incluye también el uso de fármacos e indiscutiblemente la colaboración del propietario en todo el proceso. A este respecto, es determinante que el propietario del animal considere cuál es la ración más adecuada para la mascota no solo en calidad sino en cantidad para que una vez superada la situación de obesidad se logre evitar nuevamente (Wren et al, 2007a). Es así como el abordaje inicial del paciente obeso, implica una asociación entre la reducción en el consumo de energía en la dieta con el aumento en la pérdida de la misma, a través del ejercicio; sin embargo la eficacia de estas medidas es notoria cuando el problema comienza pero no cuando el problema se ha hecho crónico y muy severo. En tal caso es necesario intervenir farmacológicamente (Zoran y Graves, 2009). 32

33 A partir del surgimiento de la Dirlotapida, de la cual se hablará más adelante, se ha encontrado un apoyo en el abordaje terapéutico para disminuir el peso en caninos y felinos (Zoran y Graves, 2009). 6.5 Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia A pesar de que las hiperlipidemias requieren un manejo integral, el primer paso a seguir es diagnosticar si esta es de tipo primario o secundario en cuyo caso debe resolverse la enfermedad de origen. El tratamiento debe ser integral y requiere la participación activa y permanente del propietario de la mascota e incluye manejo de la dieta, uso de fármacos hipolipemiantes cuando la concentración de TAG sea superior a 500mg/dl, o la de colesterol supere 800 mg/dl, así mismo se recomienda cuando no se logra superar el problema con el control dieta. En caso de animales obesos, se sugiere también el ejercicio y el uso de fármacos inhibidores de la absorción de los lípidos de la dieta (Kirk et al 2007; Ettinger, 2005) Teniendo en cuenta que las hiperlipidemias dentro de las que se encuentra la hipercolesterolemia, han constituido una patología de importancia creciente en medicina veterinaria, el desarrollo de fármacos para el tratamiento de éstas, ha sido notable. Es así como en la actualidad y desde el punto de vista farmacológico se tienen diversas opciones, los inhibidores de la HMG CoA reductasa o estatinas, los secuestrantes de ácidos biliares (resinas), el ácido nicotínico (niacina) y los derivados del ácido fíbrico. Adicionalmente en medicina veterinaria, recientemente se introdujo un nuevo fármaco, la Dirlotapida, que inhibe la absorción de los lípidos de la dieta en el tracto digestivo (Merritt et al, 2007a). 33

34 De acuerdo con los criterios de eficacia utilizados en medicina humana para el manejo de hipercolesterolemia se considera que los fármacos de primera elección son los inhibidores de la HMG CoA, las resinas secuestrantes de ácidos biliares y el ácido nicotínico; mientras los derivados del ácido fíbrico son de segunda elección (Piernas-Huerta et al, 2001) Estatinas. Son moléculas de origen natural, descubiertas en 1976 a partir del Penicillium citrinum, pero posteriormente se desarrollaron en forma sintética y fueron introducidas al mercado farmacéutico en (Goodman & Gilman, 2003). Dentro de los principios activos se encuentra, Mevastatina (Figura 3), Lovastatina (Figura 4), Simvastatina (Figura 5), Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Cerivastatina. La mayor parte de ellas son lipofílicas y las más recientes, Rosuvastatina y Pitavastatina son hidrofílicas que poseen menor difusión a través de ciertas membranas. Este grupo de fármacos se destaca por ser útiles como monoterapia y rara vez requieren ser asociados con otro grupo de fármacos. Se considera que la Mevastatina, descubierta en Japón es el prototipo del grupo, aunque es la Lovastatina la que se utiliza con mayor frecuencia (Murphy et al, 2010; Satoh, 2008; Piernas-Huerta et al, 2001; Tobert, 1987). 34

35 Figura 3. Estructura química de la Mavastatina Figura 4. Estructura química de la Lovastatina 35

36 Figura 5. Estructura química de la Simvastatin *Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de las Estatinas. La estructura química de estos fármacos es similar a la de la enzima, reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), por lo cual tienen la capacidad de inhibir esta enzima, que como ya se mencionó, participa en la biosíntesis hepática del colesterol. Por lo anterior, se observa una notoria reducción de los niveles de mevalonato plasmático y urinario, en los pacientes tratados. A pesar de que todos los fármacos de este grupo poseen el mismo mecanismo de acción, algunos autores incluyen algunas diferencias entre unos y otros (Piernas-Huerta et al, 2001). De una u otra manera al disminuir la concentración de colesterol libre en los hepatocitos, se genera un estímulo a nivel nuclear que culmina con el aumento de la expresión del gen que codifica los receptores de LDL y con la disminución de la degradación de los mismos. Es así como, al encontrarse mayor número de 36

37 receptores membranales de LDL en los hepatocitos, las LDL abandonan la sangre para ligarse a éstos, conduciendo a una disminución de la concentración sérica de éstas (Mraiche et al, 2005; Goodman & Gilman, 2003). De manera específica, la Lovastatina y la Simvastatina disminuyen el colesterol total mediante dos mecanismos, inhibición competitiva de la HMG CoA reductasa y aumento del catabolismo de las lipoproteínas hepáticas. Una vez ambos fármacos (profármacos), se absorben en el tracto gastrointestinal, se hidrolizan a hidroxiácido abierto que es el compuesto activo. Por su parte, la Pravastatina también inhibe la enzima pero adicionalmente bloquea la producción de LDL porque inhibe la síntesis de sus precursoras, las VLDL. La fluvastatina, tiene como principal forma de actuar la inhibición de la biosíntesis de colesterol porque disminuye la concentración del mismo en las células, con lo que se estimula la síntesis de LDL. Atorvastatina y crivastatina actúan igual de la Lovastatina, pero de la Crivastatina se indica que también disminuye experimentalmente la absorción de colesterol dietario después de dos semanas de tratamiento, por lo que este fármaco no solo inhibe la síntesis del mismo sino su absorción (Piernas-Huerta et al, 2001). Tal vez una de las características mas destacadas de la farmacología y terapéutica de las estatinas se centra en que fuera de su acción hipolipemiante también produce un efecto beneficioso en casos de disfunción endotelial, en enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria e isquemia del miocardio) así como en vasoespasmo cerebral, enfermedad vascular proliferativa. Dichos efectos se sustentan en múltiples acciones que ejercen estos fármacos en el organismos, que serán ampliados posteriormente (Mraiche et al, 2005; Mital & Liao, 2004). 37

38 Es así como fuera de la disminución en la síntesis de colesterol, a las estatinas se les ha demostrado efecto antioxidante y antiinflamatorio, a partir del cual se ha dado explicación a ciertos efectos protectores cardiacos producidos por estos fármacos. En tal sentido se sabe que bajo condiciones de falla miocárdica, se producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno cuya formación es inhibida por las estatinas, especialmente moléculas de ión superóxido, altamente reactivo. De manera complementaria la Simvastatina inhibe la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), evitando el aumento de la nitrotirosina cardiaca y de la hipertrofia ventricular izquierda (Madonna et al, 2005; Mital & Liao, 2004; Maack et al, 2003). Los efectos anteriormente descritos se han comprobado también en caninos (Shiroshita- Takeshita et al, 2007). La importancia que tiene el efecto antioxidante de las estatinas se debe a que la excesiva producción de radicales libres, hace parte de la fisiopatología de la hipercolesterolemia. Es así como se ha demostrado que en pacientes humanos con hipercolesterolemia, se encuentra disminuida la actividad de ciertas enzimas que actúan en vías captadores de radicales libres como son la zinc-superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa, así como se encuentra aumentada la concentración de hierro en los eritrocitos y disminuidos los niveles de zinc y cobre. Basados en esos hallazgos se demostró el efecto antioxidante en los pacientes que recibieron Fluvastatina, durante tres meses de tratamiento, con lo que se complementaría el efecto terapéutico de las hiperlipidemias (Mital & Liao, 2004; Ilker et al, 2004). Con relación a la acción antiinflamatoria producida por las estatinas, su aplicación se relaciona con los procesos inflamatorios ocurridos dentro de la fibrilación atrial y para demostrar su efecto algunos investigadores diseñaron un modelo en caninos de pericarditis aséptica inducida y luego fueron tratados con 2 mg/kg de atorvastatina vía oral, cada 24 horas y con ello se 38

39 pudo demostrar que corrigió el proceso inflamatorio del corazón bajo las condiciones planteadas, lo cual hace pensar en que fuera de la acción hipolipemiantes pueda tener efecto protector de algunos procesos cardiacos que surgen de manera concomitante con la hiperlipidemia (Kumagai et al, 2004). Ahora bien, las estatinas producen una sub-regulación de la expresión de la prepro-endotelina-1 (ET-1) en las células endoteliales y por ello disminuye la síntesis de la ET-1, sustancia que actúa como un poderoso vasoconstrictor y factor de crecimiento endotelial. En consecuencia, este mediador, participa activamente en la regulación del tono vascular y de la mitogénesis de las células musculares lisas de los vasos, durante la aterosclerosis, hipertensión pulmonar y vaso-espasmo cerebral. A nivel molecular la ET-1 actúa a través de un segundo mensajero, en donde después de estimular sus receptores ocurre la activación de una proteína G, que a su vez, activa la fosfolipasa C dependiente de calcio, estimulando la proteína cinasa y con ella a la proteína Rho y la proteína Rho cinasa. Después de esta serie de eventos consecutivos, aumenta la sensibilidad de las células musculares de los vasos al calcio y sucede la contracción, con ella el vasoespasmo y la hipertensión. Todo lo anterior conduce a afirmar que las estatinas disminuyen la activación de la proteína Rho y por ello participan como agentes protectores de la hipertensión. Dicho efecto se ha demostrado para la simvastatina y por ello se considera como fármaco vasorrelajador (Mraiche et al, 2005) Mencionados los efectos antiinflamatorio y antioxidante de las estatinas y regresando a su forma de actuar como hipolipemiantes, dentro de los efectos farmacológicos producidos por estos compuestos se ha observado reducción en la concentración de triglicéridos al disminuir la síntesis hepática de las VLDL. Entonces, al considerar que los receptores de VLDL reconocen también a las lipoproteínas apoe y apob-100 contenidas en los remanentes 39

40 de VLDL y de IDL, se explica cómo las estatinas que aumentan la expresión de dichos receptores, logran mejorar la depuración de los precursores de las LDL (Goodman & Gilman, 2003). Los primeros estudios desarrollados con lovastatina en seres humanos, consistieron en su administración en pacientes nomocolesterolémicos, con dietas sin ningún tipo de restricción de grasas y en ellos se observó una reducción de los niveles de colesterol en tres días y de las LDL en cuatro semanas en % (Tobart, 1987). En caninos, el uso de Lovastatina en dosis de 5 mg/kg cada 24 horas, disminuye los niveles de colesterol en cerca 36%, después de 14 días de tratamiento (Davis et al 2001). Por su parte, la Atorvastatina administrada por vía oral en perros adultos induce disminución de la concentración de colesterol, bajo esquemas de monoterapia (Itro et al 2009; Briand, et al 2006a), aunque en esta misma especie se reporta que cuando se administra en dosis de 5 mg/kg, induce un aumento de los lípidos sanguíneos debido a una mayor absorción intestinal de colesterol que no se relaciona con la vìa de la Apo-B (Briand, et al. 2006). En pacientes humanos con hipertrigliceridemia tratados con sinvastatina o atorvastarina, se logra reducir la concentración de LDL en % así como de los triglicéridos en ayuno (Goodman & Gilman, 2003). Los estudios clínicos realizados en pacientes con hiperlipidemia combinada, demuestran que después de tres a cuatro semanas de tratamiento con estatinas se logran reducir las concentraciones de LDL, colesterol total, apob y TAG, hasta parámetros normales con un aumento significativo de la concentración de HDL (Ortega et al, 2004; Piernas-Huerta et al, 2001). Las investigaciones indican que el efecto de las estatinas sobre las concentraciones de HDL es incierto, ya que en algunos casos las aumenta y en otros no (Goodman & Gilman, 2003), por lo que se considera que hacen 40

41 falta estudios que determinen si este efecto tienen repercusión clínicamente importante en los pacientes. Por otra parte y de manera complementaria al efecto hipolipemiante, las estatinas promueven la vasodilatación coronaria debido a que aumenta la síntesis de óxido nítrico, NO, porque estabiliza el RNA que codifica la expresión de la óxido nítrico-sintetasa, en las células endoteliales (Mitai & Liao, 2004; Goodman & Gilman, 2003). Es probable que por lo anterior, algunos autores asocian la disminución de la concentración de las LDL con una mejor perfusión miocárdica, en aquellos pacientes que sufren de enfermedad coronaria severa (Piernas-Huerta et al, 2001). Se ha cuestionado si el efecto de las estatinas previniendo la enfermedad cardiaca, se debe a su acción sobre los niveles de colesterol o si realmente ejerce un efecto directo sobre el corazón. Dichos efectos se han identificado como pleinotrópicos y se caracterizan por mejorar la función endotelial, cardiovascular y neuronal, de manera simultánea. Bulhak et al, citados por Fellet, indican que la acción cardioprotectora de la Rosuvastatina, consiste en disminuir el infarto del miocardio producido por procesos de isquemiareperfusión mediante un mecanismo que involucra la producción de óxido nítrico y a la normalización de la expresión del factor de necrosis tumoral. Lo más importante de estos reportes es que el efecto protector se observa en animales hipercolesterolémicos y normocolesterolémicos, indistintamente. Sin embargo en los primeros adicionalmente se observa mayor capacidad contráctil del miocardio, después del tratamiento (Fellet, 2008). Otros estudios indican que la acción pleinotrópica la ejercen todas las estatinas y por ello se proponen como terapia coadyuvante de la falla cardiaca y de la estenosis aórtica (Nagamia et al, 2006). 41

42 En caninos se han utilizado varios fármacos de este grupo, encontrando los mismos efectos hipolipemiantes observados, y ya mencionados, en humanos. Adicionalmente se encuentra que la simvastatina logra disminuir los niveles de coenzima Q10 y de ATP mitocondrial en células del miocardio. Es así como se ha demostrado en caninos disminución en los metabolitos glicolíticos y producción de energía, esto es de ATP, ADP, AMP, creatinin fostato, glucosa 6 fosfato, fructosa 6 fosfato, fructosa 1,6 difosfato, piruvato y lactato, cuando se ha administrado Rosuvastatina (2 mg/kg cada 24 horas) y Pitavastatina (0,4 mg/kg cada 24 horas) en caninos, considerado esto como un efecto benéfico para la función cardiaca (Satoh et al, 2008), Por su parte, la lovastatina en caninos produce reducción de colesterol sérico, la concentración de colesterol biliar y el índice de saturación de colesterol sin afectar los ácidos biliares totales ni los fosfolípidos (Abbedin et al, 2002). Desde hace más de diez años, el uso clínico de Pitavastatina (0,4 mg/kg) cada 24 horas), en caninos, así como de Pravastatina ha mostrado alta eficacia en la reducción del colesterol sérico en pacientes diagnosticados con hipercolesterolemia, después de tres semanas de tratamiento. Así mismo la experiencia clínica indica que con un tratamiento prolongado Pravastatina se puede prevenir el desarrollo de enfermedad coronaria y se logran mantener bajos los niveles de colesterol a largo plazo (Satoh et al 2008; Kishida et al 1991). De manera indirecta la Pravastatina administrada en caninos en dosis de 20 mg/kg, durante 14 días, induce una disminución de la glicemia, logrando mantener a los pacientes en estado de normoglicemia, por 12 semanas después de terminado el tratamiento (Arita et al, 2002). Por su parte la Pitavastatina en caninos afecta la contracción del miocardio bajo estados de isquemia-reperfusión (Satoh et al 2008). Ahora bien, parece importante profundizar en lo mencionado anteriormente y lo indicado por algunos investigadores que asocian el uso de ciertas estatinas con el empeoramiento del shock cardiaco debido a su capacidad de 42

43 inhibición de HMG CoA reductasa y con ello del acido mevalónico. Este ácido se requiere para la isoprenilación de algunas proteínas relacionadas con las funciones del GTP. Teniendo en cuenta que en condiciones patológicas que cursan con disminución de la contracción miocárdica como la isquemia, se liberan catecolaminas que estimulan la función de este órgano, se requiere ATP y GTP, entonces, si las estatinas lipofílicas, entran a las células cardiacas e inhiben la isoprenilación de ciertas proteínas, la respuesta adrenérgica de éstas se va a ver disminuida. Debido a que pravastatin y rosuvastatin no penetran la célula miocárdica en caninos, por no difundir por su membrana, no afectan la síntesis de energía en ésta y por ello no generarían efecto deletéreo sobre el corazón. En consecuencia, se considera que el empeoramiento de la función cardiaca puede depender del grado de liposolubilidad de la estatina utilizada. Se entiende entonces que la deficiencia de oxígeno, activa la producción de ATP por la vía anaerobia y los niveles de los intermediarios glicolíticos se ven aumentados bajo condiciones de hipoxia o isquemia, convirtiéndose en parámetros importantes para evaluar de manera indirecta, el efecto de los fármacos sobre la función contráctil del corazón. Es así como se ha indicado que las estatinas liposolubles empeoran el shock miocárdico al bloquear también al ácido málico, efecto que no producen aquellas de carácter hidrosoluble (Satoh et al, 2008). Otros investigadores han desarrollado trabajos en caninos con falla cardiaca crónica y disfunción ventricular izquierda para evaluar el efecto de la Rovastatina, encontrando que este fármaco administrado en altas dosis, previene la progresión de la disfunción ventricular izquierda en caninos con falla cardiaca moderada. En ensayos en biomodelos animales de insuficiencia cardiaca, se observó que el tratamiento con este fármaco condujo a mayor supervivencia de los animales, así como con una mejora en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo. Por otra parte, se 43

44 ha indicado que las estatinas disminuyen la concentración de citokinas proinflamatorias circulantes, con lo que se sugiere que estos hipolipemiantes, también mejoran parcialmente, la función del corazón, en paciente con falla cardiaca mediante la modulación del estado inflamatorio. La anterior afirmación se hace con base en que el factor de necrosis tumoral ejerce un efecto estimulador sobre las citokinas pro-inflamatorias y con ello progresa la disfunción cardiaca, consistente en mayor apoptosis e hipertrofia. Con los resultados planteados, se puede incluir la Rovastatina como fármaco que frena la progresión de la falla cardiaca (Zaca et al, 2007). Dentro de las patologías cardiacas más frecuentes en caninos se encuentra la fibrilación atrial como un tipo de arritmia y la falla cardiaca congestiva, en las cuales se encuentran involucrados procesos inflamatorios y de estrés oxidativo, como parte de la patogenia de las mismas, por lo que se han adelantado estudios que buscan evaluar la acción de las estatinas en estos dos procesos, debido a que a este grupo de fármacos se les ha atribuido efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Como resultado de estos trabajos se destaca la demostración de que la simvastina evitó la fibrilación atrial relacionada con falla cardiaca congestiva al disminuir la remodelación atrial consecuencia de la taquicardia (Shiroshita-Takeshita et al, 2007). Es importante resaltar que los resultados anteriormente mencionados, habían sido demostrados en estudios previos, aplicando biomodelos diseñados para comprobar dichos efectos en humanos (Shiroshita-Takeshita et al, 2007). Ortega y colaboradores, indican que la Simvastatina, aparte de disminuir el colesterol sérico, también logra disminuir la respuesta contráctil arterial a las fenilefrina sin afecta la respuesta de relajación colinérgica (Ortega et al, 2004). En uso de Simvastatina en de 20 mg/kg cada 24 horas, administrada en caninos con fibrosis del miocardio durante seis meses, se observa que el fármaco, disminuye la expresión de interferon gamma y de 44

45 factor de necrosis tumoral pero no de interleukina-1, reduciendo el proceso inflamatorio y la fibrosis (Melo et al, 2011). Estudios experimentales desarrollados en conejos, demuestran que las estatinas disminuyen la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica a la ruptura y a la formación de trombos, porque inhibe la infiltración monocítica de la placa y la secreción de metaloproteínas por parte de los macrófagos (Bustos et al, 1998). Adicionalmente, la administración de lovastatina en conejos con aterosclerosis inducida, logra disminuir de manera significativa las lesiones en aorta y arteria pulmonar, de manera directamente proporcional a la dosis y en hámster se comprobó el mismo efecto pero de manera preventiva. La Pravastatina muestra efecto similar disminuyendo la placa ateromatosa y la concentración de colesterol en aorta ascendente, aorta abdominal y arteria pulmonar con adelgazamiento de la íntima de dichas arterias, así como logró disminuir la estenosis de las mismas. Histológicamente se observa que en las placas de las arterias en los animales tratados hay menos infiltrados de macrófagos, menos calcificaciones y menor neovascularización de la íntima con lo que se concluye que estos fármacos logran estabilizar la placa de ateroma (Ortega et al, 2004). Los efectos hipolipemiantes y reductores de la placa ateromatosa inducidos por las estatinas han sido demostrados experimentalmente en conejos, ratas, ratones cobayos, gallinas y pollos (Ortega et al, 2004). En cuanto a la agregación plaquetaria, estudios desarrollados en aorta de cerdos, demuestran que las estatinas disminuyen el depósito de trombos en éstas, lo cual podría ser utilizada para disminuir el riesgo de trombosis en pacientes con hipercolesterolemia (Goodman & Gilman, 2003). 45

46 * Farmacocinética de las Estatinas. Las estatinas se encuentran comercialmente como beta-hidroxiácido farmacológicamente activas, excepto la Lovastatina y la Sinvastina que se preparan como lactonas que actúan como profármacos (Goodman & Gilman, 2003). Con el fin de mejorar la biodisponibilidad de la Sinvastatina en caninos a nivel del tracto digestivo, se ha preparado en forma de microemulsión usando diferentes vehículos y con ello se ha podido demostrar que de esta manera se logra mayor absorción comparada con la alcanzada cuando se administra en tableta tradicional (Kang et al, 2004). Durante ese proceso metabólico de bioactivación, la molécula es convertida a su forma hidroxi-ácida que corresponde a la forma activa, que es la que produce el efecto (Prueksaritanont et al, 2005). En caninos, la lovastatina se absorbe después de su administración oral y después de sufrir un notorio efecto de primera paso, alcanza su Cmax (concentración máxima) entre una a cuatro horas (Abbedin et al, 2002). En caninos la simvastatina tiene una depuración de 10,5 ml/min/kg y un Vd aparente en el estado estacionario de 2,3 Lt/kg (Prueksaritanont et al, 2005). De manera similar a como ocurre en humano, en caninos el principal órgano de biotransformación del este grupo de fármacos es el hígado y la principal vía de eliminación es la biliar. El tiempo de vida media para todos los fármacos del grupo está entre una a cuatro horas, excepto para la Atorvastatina para la cual es de 20 horas (Prueksaritanont et al, 2005; Goodman & Gilman, 2003). En caninos la administración simultánea de Gemfibrozolo con simvastatina conduce a una disminución de la depuración, con lo que se prolonga el tiempo de eliminación, efecto debido a que el gemfibrozilo puede retardar la glucuronidación de la Simvastatina de (Prueksaritanont et al, 2005). 46

47 * Efectos Adversos de las Estatinas. Debido a que este grupo de fármacos se utilizan con mayor frecuencia en pacientes humanos, la mayor parte de los reportes relacionados con efectos adversos corresponden a éstos, sin embargo en algunos casos se ha encontrado similitud entre los efectos indeseados observados en humanos y en caninos y por ello en términos generales se consideran fármacos seguros que producen efectos adversos en cerca de 5% de los pacientes que los reciben (Piernas-Huerta et al, 2001). Sin embargo sería necesario desarrollar estudios de toxicidad en la especie de interés. En pacientes humanos que recibieron altas dosis de estatinas se observa aumento de las transaminasas hepáticas hasta de tres veces el límite superior normal, por lo que se asume que produce hepatotoxicidad aguda y por ello se sugiere hacer perfil hepático al inicio del tratamiento y un seriado hacia el tercero y sexto mes de iniciada la terapéutica. Por otra parte y de manera generalizada se reporta que todos los fármacos del grupo pueden producir miopatía y rabdomiolisis, con baja incidencia (0,1-0,2 %) en pacientes que reciben el tratamiento corto pero que aumenta un poco (1 7 %) en tratamientos prolongados o multiterapias (Mangione, 2005; Jones et al, 2003). Los pacientes afectados manifiestan, en los casos leves mialgia y debilidad muscular y en casos mas severos rabdomiolisis con aumento notorio en la concentración de creatinin-kinasa Dicho efecto que se ve potencializado cuando estos fármacos se asocian con otros inductores del mismo efecto como son, macrólidos, antimicóticos azoles, ciclosporina y antidepresivos (fenilpiperazina y nefazodona), siendo ésta, un efecto adverso debido a interacción medicamentosa de tipo farmacocinético al aumentar la concentración plasmática de las estatinas y de sus metabolitos. Es esos 47

48 pacientes se observa mialgia intensa en brazos y muslos y luego en todo el cuerpo; el efecto se hace más intenso a medida que avanza el tratamiento observándose fatiga, mioglobinuria e insuficiencia renal. La concentración sérica de creatinin-kinasa, aumenta hasta 10 veces el valor superior, considera como normal, momento en el cual el tratamiento debe ser suspendido (Mangione, 2005; Jones et al, 2003). Los efectos más comunes producidos por la vastatina son flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, anorexia, vómito, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefale, mialgia, erupción cutánea, dolor abdominal, prurito, mialgia, sequedad de la boca, trastornos del sueño, fatiga, hepatitis, ictericia colestática, síndrome de Steven-Johnson, necrosis epidérmica tóxica y muy esporádicamente anafilaxia, edema angioneurótico, síndrome lupoide, trombocitopenia, leucopenia, eosinopenia, fiebre, malestar general y anemia hemolítica. En 2 % de los pacientes tratados se ha observado aumento de las transaminasas hepáticas y el 1% se observa miopatía con aumento de la fosfatasa alcalina y de la creatinin-kinasa. En el caso de la lovastatina el efecto adverso más común, aunque esporádico, es la miositis y rabdomiolisis; en roedores este fármaco produce tumores de hígado, estómago y pulmón en altas dosis. Después de 12 meses de tratamiento la atorvastatina produjo flatulencia, dispepsia y dolor abdominal (Piernas- Huerta et al, 2001). A pesar de que se han considerado fármacos seguros hacen falta estudios sobre su toxicidad a largo plazo y toxicidad para las diferentes especies de animales (Piernas-Huerta et al, 2001). 48

49 * Presentaciones Comerciales y Terapéutica de las Estatinas En Colombia, se encuentra múltiples productos de uso humano y ninguno veterinario. Los principios activos de los cuales se encuentran medicamentos, son atorvastatina en tabletas tradicionales y con cubierta entérica; simvastatina en tableta tradicional y con cubierta entérica; rosuvastatina en tableta tradicional y con cubierta entérica y lovastatina en tableta tradicional. De algunos de ellos hay productos genéricos y las tabletas vienen en diferentes gramajes, predominando las de 10, 20 y 40 mg de principio activo. En caninos la lovastatina se recomienda en dosis de mg vía oral, cada 24 horas, pero se contraindica en paciente insuficiencia hepática (Ettinger, 2005). Lovastatina y simvastatina han sido utilizadas en caninos por vía oral en diferentes esquemas de tratamiento, utilizando o no secuestrantes de colestiramina con notorios efectos en la reducción del colesterol plasmático y de la concentración plasmática y urinaria del ácido mevalónico (Alberts, 1990). A pesar de que el uso principal de estos fármacos y principalmente de la lovastatina es el manejo de hiperlipidemia en caninos se ha utilizado como terapia coadyuvante en el manejo de los cálculos biliares y como alternativa al manejo quirúrgico. La fundamentación en la que se basa este uso, consiste en que los fármacos que reducen la saturación de colesterol biliar, promueven la disolución de los cálculos existentes debido a que la formación de cálculos biliares comienzan cuando hay excesos de secreción hepática de colesterol. De esa manera, los fármacos (ácido quinodeoxicólico o ácido ursodeoxicólico) utilizados para disolver dichos cálculos, actúan reduciendo los niveles de colesterol en la bilis. Estudios experimentales desarrollados en caninos, demuestran que la administración de 8 mg de lovastatina a través 49

50 de tubo gástrico, cada 12 horas, durante 4 semanas logra resultados terapéuticos equivalentes a los obtenidos con el ácido ursodeoxicólico, alcanzando, en algunos casos, a disolver completamente los cálculos. Con la administración del fármaco vía oral, en caninos se observan efectos similares a los ya mencionado, alcanzando disoluciones de cálculos biliares en 68% sin tener que asociar con otro fármaco (Abedin et al, 2002) Secuestrantes de Ácidos Biliares. Dentro del grupo de los hipolipemiantes, estos fármacos son muy tradiconales y seguros por su escasa o casi nula absorción. Igualmente son los únicos aprobados para usar en pacientes humanos jóvenes, entre 11 y 20 años de edad y durante la gestación. Los tres fármacos del grupo son colestiramina, colestipol y colesevelam, que es el más reciente. Se utilizan solos o asociados con otros hipolipemiantes (Soca 2009). La colestiramina y el colestipol son resinas de intercambio iónico (aniones), siendo el primero un polímero de estireno y divinilbenzeno con varios sitios activos que corresponde a una amina cuaternaria. Por su parte, el colestipol es un co-polímero de la dietilentriamina y del 1-cloro-2,3-epoxipropano, siendo una mezcla de amina terciaria y cuaternaria. Ambos son preparados como sal cloruro por su insolubilidad en agua. En colesevelam, también es un polímero con enlaces covalentes con epiclorohidrina y está alquilado con 1-bromodecano y bromuro de 6-bromohexil-trimetilamonio y viene como gel hidrófilo (Davidson et al, 2006). 50

51 * Farmacodinamia de los Secuestrantes de Ácidos Biliares. Fisiológicamente, los ácidos biliares salen del hígado, inmersos en la bilis a través del conducto biliar hacia el intestino, para luego ser reabsorbido a nivel intestina el 95%, una vez cumplida su función emulsificadora de las grasas. En caso de que dicha reabsorción no ocurra, estos ácidos biliares se agotarían por lo aumenta la síntesis de éstos. Debido a que la molécula precursora de los ácidos biliares es el colesterol, la síntesis exagerada de éstos, disminuye la concentración hepática de éste. Basados en tal proceso, se han desarrollado estas resina o fármacos Secuestrantes cuya principal característica es la presencia de cargas positivas que les permite ligarse a los ácidos biliares de carga negativa (Davidson, 2006). Debido a su gran tamaño no se absorben en el tracto gastrointestinal, lo que les permite permanecer en su luz, a donde llegan los ácidos biliares que una vez unidos al fármaco son excretados en la materia fecal. Es así como estos fármacos conducen a pérdida exagerada de ácidos biliares con el subsecuente aumento de la síntesis de los mismos, y posterior agotamiento del colesterol hepático (Goodman & Gilman, 2003). En consecuencia, y de manera similar a como lo hacen las estatinas, se produce aumento de los receptores hepáticos de LDL y con ello incremento en la depuración de las LDL y disminución de su concentración. Dicho efecto se ve compensado parcialmente con el aumento de la síntesis de colesterol causado por la regulación ascendente de la HMG-CoA reductasa y por ello, la asociación de un secuestrante con estatinas es favorable, ya que esta última inhibe dicha enzima y aumenta la eficacia del primero. Es así como los fármacos de este grupo, al disminuir la absorción de los ácidos biliares, interrumpe el ciclo entero-hepático de los mismos por lo que el hígado debe sintetizar nuevos ácidos a partir de colesterol (Fleitas et al, 2004). 51

52 El aumento en la producción de ácidos biliares inducido por las resinas, se acompaña de mayor síntesis hepática de triacilgliceroles, TAG, conduciendo al aumento notorio de su concentración. Por lo anterior, en pacientes humanos tratados con estos fármacos y que sufren de hipertrigliceridemia, se debe practicar un seguimiento constante (semanal) de la concentración de TAG o simplemente se contraindica su uso (Bruneti & Hermes-Desantis, 2010). Así como se observa con muchos fármacos la intensidad del efecto depende de la dosis administrada, por lo que la reducción de la concentración de las LDL es directamente proporcional a la dosis pero cuando éstas son muy altas se pueden observar efectos indeseados de los cuales se hablará posteriormente. Se considera que después de una a dos semanas de tratamiento se logran los máximos niveles de reducción de las LDL (cercanos a %), aumentando la concentración de TAG y de HDL (Goodman & Gilman, 2003). * Efectos Adversos de los Secuestrantes de Ácidos Biliares. Como se dijo anteriormente, son fármacos seguros por su baja biodisponibilidad. Dentro de los reportes aislados en humanos se encuentra: - Acidosis hiperclorémica debido a que el producto viene preparado como sal de cloruro. - Hipertrigliceridemia que conduce a su contraindicación en pacientes que la sufren -meteorismo y dispepsia, que se reducen cuando el fármaco se suspende en suficiente líquido y se administra varias horas antes de la ingesta de alimento. 52

53 - Estreñimiento, efecto que también se previene con la administración de suficiente agua de bebida y con el uso de catárticos fibrosos (Soca, 2009). Se observa interacción medicamentosa basada en sus mismas características químicas que le permiten secuestrar otros fármacos administrados simultáneamente, impidiendo así, la absorción de diuréticos tiazídicos y de asa, de Propanolol, L-tiroxina, algunos glucósidos cardiacos, anticoagulantes cumarínicos y algunas estatinas. En ausencia de estudios con otros fármacos se recomienda no administrar simultáneamente con estos fármacos, recomendando hacerlo una horas antes o tres a cuatro horas después del secuestrante (Bruneti & Hermes-Desantis, 2010). * Presentaciones Comerciales y Terapéutica de los Secuestrantes de Ácidos Biliares. En Colombia de este grupo se encuentran dos productos comerciales de uso humano que vienen en polvo para preparar una suspensión en agua a base de colestiramina y no se encuentra ningún producto veterinario. En otros países también existen productos en polvo de colestipol y el colesevelam que viene en tabletas. En caninos la colestiramina se utiliza en dosis de 1-2 gr cada 12 horas (Ettinger, 2005) Derivados del Ácido Fíbrico Este grupo comenzó a utilizarse en la década de los años 60 y dentro de este se encuentra el Clorofibrato o clofibrato, gemfibrozilo (Figura 6), 53

54 gemfibrato, ciprofibrato, bezafibrato y fenofibrato. El prototipo del grupo es el clorofibrato que es un éster de etil p-clorofenoxiisobutirato (Ettinger, 2005; Goodman & Gilman, 2003) Figura 6. Estructura química del gemfibrozilo * Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos Derivados del Ácido Fíbrico Aún no es clara la forma como este grupo de fármacos actúa, pero se sugiere que actúan con los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que regula la transcripción de algunos genes. Se conocen tres isotipos de PPAR, el alfa, el beta y el gamma, de los cuales los fibratos se unen al primero que se expresa notoriamente en los hepatocitos y en el tejido adiposo pardo y en menor proporción en riñones, corazón y músculo estriado (Goodman & Gilman, 2003). En caninos se indica que disminuye las concentraciones de TAG porque estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y disminuye la concentración de ácidos grasos libres, lo cual disminuye los sustratos para la síntesis de VLDL. 54

55 De manera complementaria, se indica que estimulan la beta-oxidación por lo que disminuye la concentración de los TAG, también aumentan la síntesis de la LPL que conduce a mayor depuración de lipoproteínas cargadas de TAG. Así mismo, disminuye la expresión de apoc-iii, con lo que se bloquea la lipólisis y aumenta la depuración de VLDL. También se observa que aumenta la concentración de la HDL por estimulación de la expresión de apoa-i y apo A-II, a través de la PPAR-alfa (Goodman & Gilman, 2003). A pesar de que en muchos pacientes se observa aumento de las LDL cuando sufren hipertrigliceridemia, el común denominador es que éstas desciendan. Como efecto complementario disminuyen la formación de trombos y son fibrinolíticos (Goodman & Gilman, 2003). En caninos se desarrollaron estudios comparando el efecto del femfibrato y de la simvastatina sobre la fibrilación atrial, relacionada con falla cardiaca congestiva y se encontró que el femfibrato no logra evitar la remodelación arritmogénica atrial por lo que no evita la presentación de este tipo de arritmias como si lo hace el simvastatina (Shiroshita-Takeshita et al, 2007). * Farmacocinética Derivados del Ácido Fíbrico. La biodisponibilidad, en humanos, es mayor a 90% por vía oral cuando se administra simultáneamente con los alimentos y se reduce cuando se da con el estómago vacío. El Tmax se logra entre una a cuatro horas de la administración y posee alto porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, específicamente a albúmina (95%). Dentro del grupo el tiempo de vida media es muy variado, siendo el menor tiempo de 1,1 horas correspondiente al gemfibrozilo y el mayor de 20 horas para el fenofibrato. Se metaboliza en el 55

56 hígado por glucuronidación y se elimina como metabolito en la orina y en menor proporción en la bilis (Goodman & Gilman, 2003). Los estudios realizados en caninos, en los que se ha administrado simultáneamente simvastatina y gemfibrozilo, han permitido determinar la posible interacción medicamentosa entre estos dos fármacos, en razón a la activación metabólica que requiere la simvastatina para lograr su efecto farmacológico, recordando lo anteriormente mencionado sobre las características de profármaco que tiene este tipo de estatina. Es así como se indica que el gemfibrozilo no afecta la conversión de la simvastatina a su forma hidroxiácida pero prolonga un poco la glucuronidación, con lo que se prolonga la permanencia del fármaco en los caninos (Prueksaritanont et al, 2005). * Efectos Adversos Derivados del Ácido Fíbrico. El reporte de efectos adversos no supera 5-10% de los pacientes humanos tratados y se observan más frecuentemente a nivel digestivo. También se reporta urticaria, pérdida de pelo, mialgia, fatiga, cefalalgia, impotencia y anemia. Se indica que produce hepatotoxicidad con aumento de las transaminasas y disminución de la fosfatasa alcalina. Así mismo algunos pacientes sufren de mialgia por miositis (Goodman & Gilman, 2003). No se recomienda su administración en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática y se contraindica en niños y en mujeres embarazadas (Goodman & Gilman, 2003). En caninos se reportan como efectos adversos, dolor abdominal, vómito, diarrea y aumento de las transaminasas hepáticas (Ettinger, 2005). 56

57 * Presentaciones Comerciales y Terapéutica Derivados del Ácido Fíbrico En Colombia no existe ningún producto de uso veterinario y del grupo solo se encuentra para uso humano medicamentos en cápsulas, tabletas tradicionales y tabletas con cubierta entérica, de gemfibrozilo y el ciprofibrato en tabletas. En caninos se ha usado el gemfibrozilo en dosis de 200 mg cada 24 horas y en los gatos 10 mg/kg cada 12 horas (Ettinger, 2005) Ácido Nicotínico (Niacina) Este fármaco también es muy antiguo y se caracteriza por su versatilidad, debido a que es útil para casi todas las hiperlipidemias. Es una vitamina del complejo B y por ello hidrosoluble, con una forma activa, el dinucleótido de adenina nicotinamida. A pesar de ser una vitamina utilizada en pacientes humanos con deficiencia de la misma, también tiene efecto hipolipemiante pero para ello se requieren dosis mayores (Goodman & Gilman, 2003). * Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de la Niacina. En el tejido adiposo, la niacina inhibe la lipólisis de los TAG mediada por la lipasa. A nivel hepático disminuye la síntesis de TAG porque inhibe la síntesis de ácidos grasos y la esterificación de éstos con lo que se promueve la desintegración de la apob. Como consecuencia de tal efecto disminuye la producción hepática de VLDL y por ello también disminuye la concentración de LDL (Lipka, 2003). 57

58 Debido al aumento de la actividad de la LPL, el fármaco estimula de depuración de quilomicrones y de TAG de las VLDL. Así mismo aumenta la concentración de HDL porque disminuye la depuración hepática de apoa-1 en la HDL, aumentado el contenido de apoa-1 en el plasma y en transporte inverso de colesterol (Goodman & Gilman, 2003). Después de cuatro a siete días de tratamiento, la niacina disminuye los TAG en 30-50%, efecto que se hace más notorio en pacientes que tienen mayores niveles de TAG, al comenzar el tratamiento que en aquellos que manejan concentraciones inferiores. Las concentraciones de HDL aumentan de % en una terapia tradicional (Goodman & Gilman, 2003). * Farmacocinética de la Niacina. La biodisponibilidad es alta, lográndose la Cmax en minutos de la administración (tiempo máximo, Tmax), tiene un tiempo de vida media de 60 minutos por lo que debe dosificar cada 8 o 12 horas, se elimina vía renal en parte como metabolito y en parte como fármaco intacto (Goodman & Gilman, 2003). * Efectos Adversos de la Niacina. Los efectos son poco frecuentes y dentro de ellos se destacan: -Efectos dérmicos caracterizados por rubor, prurito en la cara y parte superior del tronco, efecto mediado por prostaglandinas; también se observa exantema cutáneo, acantosis nigricans y resequedad de la piel. El rubor se 58

59 observa al comenzar el tratamiento o cuando se aumenta la dosis pero después de una a dos semanas desaparece -Alteraciones digestivas, como dispepsia, nauseas, vómito, diarrea y potencialización de úlcera pre-existente. -Hepatotoxicidad con aumento de las transaminasas séricas y de la glicemia, efecto que se observa con mayor frecuencia por el uso de productos de liberación sostenida, como un efecto concentración dependiente; en tales casos se observa fatiga y debilidad -A nivel metabólico, aumenta la resistencia a la insulina por lo que en pacientes diabéticos produce hiperglicemia grave, motivo por el cual en estos pacientes se contraindica (Goodman & Gilman, 2003). Los anteriores efectos se han reportado en humanos, en caninos los efectos indeseados son relativamente frecuentes y son vómito, diarrea, eritema y prurito, aumento de las transaminasas hepáticas (Ettiger, 2005). En Colombia se encuentra un producto de uso humano en tabletas y ningún producto de uso veterinario * Terapéutica de la Niacina En caninos este fármaco se utiliza en dosis total de 100 mg diarios (Ettiger, 2005). 59

60 Inhibidores de la Absorción de Colesterol En este grupo se encuentran fármacos de reciente introducción en el mercado farmacéutico veterinario que se caracterizan por bloquear la fijación de los triglicéridos a la Apo-B48, con lo que disminuye el transporte de lípidos hacia la linfa, de allí al torrente circulatorio y a los diferentes tejidos (Fragua et al 2010) Dirlotapida Recientemente, en Estados Unidos y posteriormente en Europa, la dirlotapida fue aprobada como fármaco hipolipemiante para uso exclusivo en caninos (FDA, 2007). A pesar de que todavía no está siendo comercializado en Colombia, parece tener una alto potencial en el manejo de la obesidad en los caninos y posiblemente en poco tiempo empiece a ofrecerse por parte de la industria farmacéutica. Químicamente la dirlotapida es el 1-metil-N-[(1S)-2-[metil(fenilmetil)amino]-2- oxo-1-feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil) [1,1'-bifenil]-2-yl]carbonil]amino]-1H-idol- 2-carboxamid (C40H33F3N403) (Figura 7). Inicialmente fue aislado de microsomas provenientes de hígado bovino, y químicamente se caracteriza por ser una proteína heterodimérica soluble, ligada por enlaces no covalentes a dos polipéptidos, uno de ellos es una subunidad grande (97 kda) que le confiere características lipídicas y el otro es una subunidad pequeña (58 kda) con características enzimáticas de disulfuro isomerasa (Wren et al, 2007a). 60

61 La dirlotapida es un polvo cristalino con una masa molecular de 674,71. Su solubilidad en agua es baja (<0,1 mg/ml) por lo que se prepara en vehículo oleoso para su administración oral (Wren et al, 2007a). Figura 7. Estructura química de la dirlotapida (Merrit et al, 2007) * Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de la Dirlotapida A pesar de que en condiciones in vitro, la dirlotapida es un potente inhibidor de todas las MTP, in vivo, únicamente muestra alta selectividad por las de ubicación entérica. Es así como en roedores se observa una relación de actividad selectiva de 37,5:1, del fármaco sobre las enzimas entéricas con relación a las hepáticas. En consecuencia este fármaco disminuye la absorción de los lípidos de la dieta y con ello la concentración sérica de los mismos. Los estudios experimentales permiten indicar que con dosis de 6 61

62 mg/kg de peso en ratones, se logra disminuir la concentración sérica de colesterol en 25% (Wren et al, 2007a). Específicamente y de manera similar a como lo hacen otros inhibidores de las MTP, la dirlotapida conduce a que los ácidos grasos, los acilgliceroles y el colesterol, provenientes de la dieta, queden en los enterocitos, por la inhibición del ensamblaje de las lipoproteínas y su posterior liberación en la sangre a través de la linfa, aumentando su eliminación en la materia fecal. Estudios histológicos realizados en caninos tratados con dirlotapida, confirman la presencia de grasa en la mucosa intestinal por lo que se piensa que la grasa acumulada en los enterocitos, al no lograr su absorción, permea hacia la luz intestinal para luego ser eliminada (Wren et al, 2007a; Wren et al, 2007b). De manera complementaria, tras la administración oral pero no endovenosa de dirlotapida en caninos, se observa disminución del apetito, logrando así una pérdida de peso beneficiosa en pacientes obsesos. Se propone que dicho efecto se debe a que la presencia de grasa en la mucosa intestinal promueve la liberación de péptidos gastrointestinales a la circulación general, capaces de estimular los centros hipotalámicos de la saciedad, localizados en el núcleo arcuato o bien que la señal sea mediada a través del nervio vago. Estas proposiciones han sido estudiadas en biomodelos de roedores tratados con dirlotapida, en los cuales se ha medido la concentración de los péptidos de la saciedad, péptido YY y péptido-1 similar al glucacón, encontrando ascensos de 370 % y 126 %, respectivamente con relación a lo encontrado con el placebo. El péptido YY liberado por la presencia de grasa en el íleon pasa a circulación general y de allí atraviesa la barrera hematoencefálica para finalmente, estimular los receptores Y2, disminuyendo la motilidad gastrointestinal y el vaciamiento gástrico a través de un efecto opioide, serotoninérgico y beta-adrenérgico. Por su parte el péptido-1similar al glucacón, liberado de manera similar, disminuye la 62

63 producción de ácido clorhídrico y la motilidad gástrica y estimula el centro de la saciedad en el área póstremay subcortidal del hipotálamo (Gosselin et al, 2007a; Wren et al, 2007a). Se ha investigado el efecto de la dirlotapida en la digestibilidad de los componentes alimenticios de la ración, en caninos tratados con este fármaco. A partir de ellos los investigadores afirman que el fármaco no afecta la digestibilidad de la materia seca, de la fibra cruda ni de los carbohidratos, durante todo el período de tratamiento y que la proteína presente en la dieta tuvo una digestibilidad equivalente a la encontrada en los animales no tratados. De acuerdo con lo esperado, la digestibilidad de la grasa disminuyó notoriamente con la administración de la dirlotapida, sin que esto aumentara el consumo de energía en los animales tratados (Kirk et al, 2007). En consecuencia de la acción producida por la dirlotapida se encuentra disminución en la concentración sérica de colesterol, HDL, vitaminas A y E, nitrógeno ureico sanguíneo, albúmina, globulina y calcio. Así mismo se encuentra aumento de la actividad sérica de ALT después de 14 días de tratamiento y de la AST después de 28 días, sin embargo dichos ascensos no son clínicamente significativos. El aumento de estas enzimas en ninguno de los pacientes de experimentación mostró manifestaciones clínicas y regresaron a los valores normales aproximadamente en un mes (Wren et al, 2007c; Wren et al, 2007d). A pesar de que los estudios de farmacocinética incluyen su administración endovenosa para la obtención de algunos parámetros farmacocinéticos, la eficacia del fármaco se obtiene principalmente tras la administración oral, porque se requiere la concentración del mismo en los enterocitos, por lo que se considera a la dirlotapida como fármaco de acción local (Merritt et al, 63

64 2007a). Consolidando todo lo anterior se puede indicar que los efectos farmacológicos son: - Reducción de la concentración de lípidos en la sangre. La dirlotapida disminuye la concentración de colesterol sérico cuando se encuentra en altos niveles llevándolo a concentraciones normales (Wren et al, 2007b). - Pérdida de peso corporal. Utilizando dosis de 0,5 mg/kg se observa disminución del peso corporal, efecto que se hace más notorio en las dos primeras semanas de tratamiento (3,3 % por semana), luego se puede bajar la dosis a 0,36 mg/kg y el descenso del peso continua dándose pero en menor proporción, en las siguientes dos semanas siendo éste de 2,4 %, en los siguientes dos meses es de 1,6 %; finalizando el tratamiento la pérdida de peso está alrededor de 1-2 % con dosis de 0,2 mg/kg. En estudios prolongados se encuentra que después de administrar dirlotapida diariamente por tres meses se logra una pérdida de peso total de entre 12,7 y 25,2 %, también se demuestra que después de retirado el tratamiento los animales no siguen perdiendo peso (Wren et al, 2007b; Wren et al, 2007d) - Disminución en el consumo de alimento a pesar que de se destaca la capacidad de la dirlotapida para inducir pérdida de peso, se sabe que parte de este efecto se debe a la disminución del apetito inducida por el fármaco, efecto que facilita el propietario el manejo integral de la obesidad, logrando a largo plazo, mejores hábitos alimenticios (Wren et al, 2007b) * Farmacocinética de la Dirlotapida Se han desarrollado estudios de farmacocinética de la Dirlotapida en caninos para la administración inyectable en solución, y para la administración oral en suspensión y en solución oleosa, en los que a pesar 64

65 de encontrar ciertas diferencias individuales entre los animales de experimentación no se encontraron diferencias significativas entre machos y hembras (Merritt et al, 2007b). El fármaco preparado en suspensión se absorbe vía oral con una biodisponibilidad de baja a moderada y equivalente a 24, 36 y 41 % utilizando dosis de 0,05 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1 mg/kg, respectivamente. Por esta vía sufre efecto de primer paso y su absorción mejora cuando se administra con el alimento y cuando se utiliza la presentación oleosa. En estudios realizados administrando el fármaco vía oral durante 14 días consecutivos se observó que el Vd no cambió pero la Cmax y el ABC fueron superiores el día 14 con respecto al día 1 (Merritt et al, 2007b). Después de la administración de 0,3 mg/kg de peso en bolus intravenoso de dirlotapida se encontró una Cmax de 1600 ng/ml mientras que para la administración oral utilizando dosis de 0,05 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1 mg/kg, las Cmax alcanzadas fueron de 7,5 ng/ml en 0,8 horas, 45,6 ng/ml en 1,8 horas y 96,9 ng/ml en 1,7 horas, respectivamente. Las concentraciones sanguíneas alcanzadas permanecen por cerca de 4-8 horas, momento a partir del cual comienzan a descender. Con base en los análisis estadísticos se indica que no existe diferencia significativa entre las dosis de 0,05 y 1 mg/kg con relación al ABC y Cmax (Merritt et al, 2007b). La administración endovenosa del fármaco permitió determinar que el, ABC es de 764 ng/h.kg, el volumen de distribución 1,3 L/kg de peso y la depuración de 7,8 ml/min/kg. Muestra una primera fase de eliminación rápida con un tiempo de vida media de 1,7 h que luego se hace muy prolongado y muestra alta variedad de un animal a otro. Posee un alto porcentaje de unión a proteínas, 99 % y se elimina principalmente en la bilis- 65

66 materia fecal y muy poco (<1%) por la orina (Merritt et al, 2007b; Wren et al, 2007a) Con relación a su afinidad por los tejidos, no se encuentra altas concentraciones excepto en enterocitos y bilis por lo que no se puede hablar de residualidad para la dirlotapida (Merritt et al, 2007a) La Dirlotapida absorbida se biotransforma ampliamente en el hígado, sufriendo, como ya se dijo, efecto de primer paso. La principal vía metabólica es la oxidativa por N-desalquilación y la fase de conjugación se hace por glucuronidación y sulfatiación (Merritt et al, 2007a) A pesar de la caracterización farmacocinética la interpretación de la misma para este fármaco puede ser diferente, en razón a que el efecto buscado se logra a nivel local en los enterocitos, por lo que la concentración plasmática de La dirlotapida no se relaciona con eficacia lograda. Aún así las características fisicoquímicas que favorecen su acceso al enterocito implican la posibilidad de que también se absorba (Merrit et al, 2007b). * Efectos Adversos de la Dirlotapida. Se considera que la selectividad del fármaco por los enterocitos y su baja biodisponibilidad, determinan cierta seguridad para los pacientes tratados con éste. La dosis tolerable en caninos es de 10 mg/kg administrándola cada 24 horas durante 14 días o 2,5 mg/kg cada ocho horas durante tres meses (Wren et al, 2007a). A pesar de que los efectos producidos por la dirlotapida son pérdida de apetito y pérdida de peso, estos ocurren dentro de proporciones deseadas, es decir que no se llega a estados de anorexia o inanición; adicionalmente se evidencia pérdida de la condición corporal en caninos obesos que llega a 66

67 niveles normales sin alcanzar un deterioro de la misma, sin embargo se observan condiciones corporales inferiores a tres cuando se usa dirlotapida en caninos delgados (Wren et al, 2007c). Dentro de los efectos adversos, aunque esporádicos se destaca emesis, letargia, diarrea y anorexia, aunque algunos de estos efectos se observaron también en los pacientes que recibieron placebo. Los efectos adversos mencionados son concentración dependientes y de mayor presentación durante el primer mes del tratamiento (Gossellin et al, 2007b; Wren et al, 2007a). Para disminuir pero no eliminar la incidencia de diarrea se ha propuesto un período de acostumbramiento al fármaco, utilizando dosis creciente del mismo durante dos semanas, hasta alcanzar la dosis indicada (Wren et al, 2007a). Con relación a la presencia de grasa en la materia fecal, debido al mecanismo de acción de la dirlotapida ésta aumenta entre % sin que implique alteraciones de la consistencia o volumen producido de la misma, o en la frecuencia de la defecación (Wren et al, 2007a). En razón a que la pérdida de apetito y el relativo desinterés por el alimento son efectos esperados, no deben confundirse con letargo o depresión del animal. Sin embargo en algunos casos éstos se hacen notorios y el tratamiento debe ser retirado. Por otra parte, en algunos pacientes, aumenta la concentración de transaminasas hepáticas sin ninguna manifestación clínica. Así mismo a pesar de que los niveles de vitaminas A y E disminuye, no se evidencia signos clínicos de avitaminosis en los pacientes tratados (Gossellin et al, 2007b). De manera aislada se encuentra alteración en el pelaje. Dentro de los estudios de toxicidad aguda realizados a la Dirlotapida se encontraron 67

68 algunas alteraciones hematológicas que no logran ser clínicamente importantes, por lo que los investigadores concluyen que bajo las condiciones planteadas en dichos estudios, este fármaco no altera el componente celular de la sangre, tampoco altera los componentes relacionados con la coagulación sanguínea. Aunque en algunos caninos se observa aumento del BUN éste no cursa con manifestaciones clínicas (Wren et al, 2007c). Con relación a alteraciones morfológicas los animales tratados con dirlotapida mostraron cierta disminución del tamaño del hígado, riñones y corazón, relacionados con la pérdida proporcional del peso corporal. Histológicamente se encontró disminución del depósito de glicógeno en los hepatocitos; así mismo se encontró mayor pigmentación en las células de Kupffer en los animales tratados, debió al mayor depósito de hierro en las mismas. Según los estudios dichas alteraciones se normalizan durante el período pos-tratamiento (Wren et al, 2007c) Los estudios realizados presentan a la Dirlotapida como un fármaco seguro, aunque el laboratorio que produce la molécula, incluye en el dossier del producto contraindicaciones como, animales en crecimiento, hembras gestantes porque altera el desarrollo del saco vitelino llevando a embrioletalidad o teratogenicidad. Tampoco se debe utilizar en hembras en lactancia, pacientes con falla hepática, hipersensibilidad a cualquiera de los componentes, obesidad por hipotiroidismo o por hiperadrenocorticismo y felinos (Pfizer, 2007). Así mismo se contraindica en pacientes caninos o felinos que están siendo tratados en forma crónica con corticoides y en caninos con daño hepático (Zoran y Graves, 2009). Durante los estudios preliminares en uno de los animales se reportaron convulsiones a los 52 días del estudio, sin tener en su historia clínica ningún antecedente de dicha alteración por lo que se asoció con el uso del fármaco aunque no se encontraron otras evidencias que soportaran dicha reacción (Pfizer, 2006) 68

69 * Terapéutica de la Dirlotapida. En Colombia este producto no ha sido introducido al mercado pero en los países donde es comercializada, se encuentra como en solución oral al 0,5 % diseñado y aprobado para su uso en canino (Pfizer, 2007). En el manejo de la obesidad el tratamiento con dirlotapida es temporal por lo que se recomienda administrarla hasta que se logre estabilizar el peso corporal y se haya determinado la dieta ideal para el paciente (Wran et al, 2007a). Como se dijo anteriormente y basado en los estudios realizados, se recomienda el uso de 0,5 mg/kg de peso para lograr pérdida de peso, sin embargo después de dos semanas de tratamiento la dosis puede reducirse en 25 %, a 0,36 mg/kg (Wren et al, 2007b). El esquema terapéutico recomendado por el laboratorio productor indica que primero se debe hacer la evaluación general del paciente, con particular atención en el peso y la condición corporal con las que el paciente inicia el tratamiento. Es así como se maneja una dosis inicial de 0,05 mg/kg cada 24 horas durante dos semanas, al cabo de las cuales se dobla la dosis durante un mes. Cumplido el mes el paciente deberá ser pesado para ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente, hasta cumplir los 12 meses, sin exceder la dosis de 1mg/Kg. El esquema de ajuste de dosis indicado por el laboratorio Pfizer es muy preciso, por lo que se presenta textualmente así: Al final de cada mes de terapia, se deberá determinar el porcentaje de peso perdido. Si la pérdida de peso desde la medición de este, el mes anterior, ha sido >3 % del peso total por mes (equivalente a un 0,1 % del peso total por día); la dosis (ml administrados) debería mantenerse igual. Si la pérdida de peso desde la medición de este, el mes anterior, ha sido <3 % peso total por mes, debería 69

70 aumentarse la dosis independientemente del peso que tenga el perro en ese momento. La primera vez que se requiera un aumento de dosis, este debería ser del 100 % (doblarse). En aumentos posteriores, la dosis debería aumentarse en un 50 % (aumentando el volumen de dosis a 1,5 veces el volumen administrado en el mes anterior) hasta un volumen máximo de 0,2 ml/kg (1 mg/kg) del peso que presente el perro en ese momento. Estos ajustes deberían continuar hasta que se alcance el peso previsto al inicio del tratamiento. Aunque no se han observado en los ensayos clínicos, en caso de que la pérdida de peso desde la última medición mensual de este haya sido del 12 % por mes (equivalente a un 0,4 % del peso corporal por día), el volumen de dosis debería reducirse en un 25 %). Se recomienda que una vez sea suspendido el tratamiento, se continúe con dieta restringida y rutina de ejercicio, en razón a que los animales comienzan a ganar peso una vez se culmina la terapia. Como se dijo anteriormente, el producto comercial viene en solución oral al 0,5%, de aspecto incoloro o amarillo pálido envasado en frascos con dispositivo de dosificación de 1, 3 y 10 ml (Pfizer, 2007) Ezetibime Es un fármaco de creación reciente, cuyo nombre químico es {1-(4- fluorofenil)-3(r)-[3-(4-fluorofenil)-3(s)-hidroxipropil]-4(s)-(4-hydroxifenil)-2- azetidinona}. De manera similar a como ocurre con el fármaco anterior, este permanece en la mucosa intestinal donde ejerce su acción (Lipka, 2003). 70

71 FIGURA 8. Estructura química del ezetibime (Lipka, 2003) * Farmacocinética del Ezetibime Después de la administración de 20 mg de ezetibime en humanos voluntarios sanos, se alcanzó la Tmax en 2-3 horas. Se metaboliza en el hígado por glucuronidación y hace ciclo enterohepático. Se elimina 79 % en la materia fecal y solo 11 % en la orina; en parte debido a la poca absorción intestinal. El tiempo de vida media es de 24 horas en humanos y de ocho horas en caninos, aproximadamente; debido a su alta liposolubilidad se dificulta la medición de los parámetros farmacocinéticos sanguíneos. En razón a la duración del efecto se recomienda en humanos y caninos cada 24 horas en dosis de mg y 100 mg/kg, respectivamente (Lipka, 2003). * Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos del Ezetibime El mecanismo de acción es muy similar al de la dirlotapida. El fármaco se ubica en la membrana de los enterocitos e impide la absorción del colesterol de la dieta. Disminuye la concentración plasmática de colesterol total en aproximadamente 10 días, efecto que permanece durante algunos días después de retirado el fármaco. No altera los niveles de colesterol-hdl pero 71