FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Transcripción

1 Kytril Granisetrón 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Antieméticos, antagonistas de la serotonina (5HT 3 ). 1.2 Forma farmacéutica Kytril se presenta en comprimidos recubiertos y ampollas. 1.3 Vía de administración 1.4 Declaración de esterilidad / radiactividad 1.5 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: clorhidrato de granisetrón Los comprimidos recubiertos contienen Granisetrón (equivalente en base libre) 1 mg Excipiente: Lactosa monohidrato, Hidroxipropilmetilcelulosa, almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina, estearato de Magnesio, dióxido de Titanio, Polietilenglicol 400, Polisorbato 80. c.s. Cada ampolla de solución inyectable contienen Granisetrón (equivalente en base libre) 1 mg Excipientes: Cloruro de sodio, ácido cítrico monhidratado, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajuste de ph, agua para inyectables c.s.p. 1 ml ó Granisetrón (equivalente en base libre) 3 mg Excipientes: Cloruro de sodio, ácido cítrico monhidratado, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajuste de ph, agua para inyectables c.s.p. 3 ml 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Kytril está indicado para la profilaxis y el tratamiento (control) de a) náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados con la quimioterapia y la radioterapia b) náuseas y vómitos postoperatorios (sólo solución inyectable) 1

2 2.2 Posología y forma de administración A continuación se presenta la posología convencional por formulación e indicación para pacientes adultos y pediátricos. Indicación: Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) Adultos Vía oral Profilaxis: 1 mg dos veces al día o 2 mg una vez al día durante un máximo de una semana tras la quimioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Tratamiento: No hay suficiente información para recomendar la administración oral de Kytril en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) en pacientes adultos. Administración intravenosa Profilaxis: Una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en perfusión i.v., diluida en ml de líquido de perfusión y administrada en 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Tratamiento: Una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en perfusión i.v., diluida en ml de líquido de perfusión y administrada en 5 minutos. Si es necesario, pueden administrarse más dosis de Kytril a intervalos de al menos 10 minutos. La dosis diaria máxima de Kytril es de 9 mg. Pediatría Administración intravenosa Prevención y tratamiento: Una dosis de mcg/kg (hasta 3 mg) en perfusión i.v., diluida con ml de líquido de perfusión y administrada a lo largo de 5 minutos antes de comenzar la quimioterapia. Si es necesario, puede administrarse una dosis más dentro de un periodo de 24 horas. Esta dosis adicional debe estar separada como mínimo 10 minutos de la perfusión inicial. Indicación: Náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) Adultos Vía oral Prevención y tratamiento: 2 mg una vez al día durante un máximo de una semana tras la radioterapia. La primera dosis de Kytril debe administrarse dentro de la hora inmediatamente anterior al comienzo del tratamiento. Administración intravenosa (i.v.) 2

3 Profilaxis: Debe administrarse una dosis de Kytril de 1-3 mg (10-40 mcg/kg) en inyección i.v. lenta (30 segundos) o en perfusión i.v., diluida en ml de líquido de perfusión y administrada en 5 minutos antes de comenzar la radioterapia. Tratamiento: No hay suficiente información para recomendar la administración intravenosa de Kytril en el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) en pacientes adultos. Pediatría No hay suficiente información para recomendar la administración oral o intravenosa de Kytril en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) en pacientes pediátricos. Indicación: Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) Adultos Vía oral Prevención y tratamiento: No hay suficiente información para recomendar la administración oral de Kytril en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) en pacientes adultos. Administración intravenosa Profilaxis: Una dosis de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril en inyección i.v. lenta (30 segundos) antes de la inducción de la anestesia. Tratamiento: Una dosis de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril en inyección i.v. lenta (30 segundos). La dosis máxima en pacientes anestesiados para una intervención quirúrgica es de 3 mg de Kytril i.v. en un día. Pediatría No hay suficiente información para recomendar la administración oral o intravenosa de Kytril en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios (NVPO) en pacientes pediátricos Pautas posológicas especiales Ancianos: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis. 2.3 Contraindicaciones Kytril está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al granisetrón o a cualquiera de sus excipientes. 3

4 2.4 Advertencias y precauciones Advertencias y precauciones generales Dado que Kytril puede frenar la motilidad intestinal, a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda se los debe mantener en estrecho seguimiento tras la administración de Kytril. Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. No obstante, podrían tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias o trastornos de la conducción cardíaca preexistentes. Por ello, se procederá con especial precaución en los pacientes con comorbilidad cardíaca, en tratamiento quimioterápico cardiotóxico y/o con anomalías electrolíticas concomitantes. Se han notificado casos de sensibilidad cruzada entre los antagonistas de la 5-HT 3 Se recomienda no administrar los comprimidos recubiertos de Kytril a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Como ocurre con otros antagonistas de la 5-HT3, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico ya sea en sobredosis o tras su administración concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, entre los que destacan numerosos antidepresivos (inhibidores de las monoamino oxidasas, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptacion de serotonina y norepinefrina, antidepresivos tricíclicos). El síndrome serotoninérgico es una condición que ocurre cuando se acumulan altos niveles de serotonina a nivel de Sistema Nervioso Central. Este es un cuadro cuyo diagnóstico es clínico y sus síntomas incluyen alteración del estado mental (agitación, confusión), signos autonómicos (fiebre, diaforesis, taquiapnea y taquicardia) y cambios neuromusculares (temblor, movimientos clónicos o mioclónicos, hiperflexia y rigidez). El comienzo de los síntomas es generalmente rápido, dentro de las 24 horas luego e iniciada la terapia, de una sobredosis o de un cambio en la dosificación, lo que por lo general se resuelven dentro de 24 horas luego de la discontinuación del fármaco serotoninérgico y el inicio de terapia de apoyo, pero pueden durar más tiempo con fármacos con vida media más larga o que tengan metabolitos activos. El síndrome serotoninérgico puede conducir a pérdida de la conciencia, coma y muerte. Si desde el punto de vista clínico fuera preciso el tratamiento concomitante con granisetrón y otros fármacos serotoninérgicos, se recomienda vigilar adecuadamente a estos pacientes, e informarles acerca de este riesgo Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas En sujetos sanos no se detectaron efectos clínicos relevantes sobre el EEG en reposo y los resultados de pruebas psicométricas tras la administración i.v. de Kytril en cualquiera de las dosis ensayadas (hasta 200 mcg/kg). No existen datos acerca de los efectos de Kytril sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. 4

5 2.4.3 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción En los estudios con roedores, Kytril no inducía ni inhibía el citocromo P 450, sistema enzimático de metabolización de los fármacos. En los estudios in vitro, Kytril tampoco inhibía la actividad de ninguna de las subfamilias descritas del citocromo P 450. En el ser humano, la inducción de enzimas hepáticas por el fenobarbital se tradujo en un aumento del aclaramiento plasmático total de Kytril i.v. del orden del 25%. En estudios in vitro con microsomas humanos, el ketoconazol inhibía la oxidación del anillo aromático de Kytril. Ahora bien, ante la ausencia de una relación farmacocinética/farmacodinámica con el granisetrón, se cree que estos cambios no tienen ninguna trascendencia clínica. En el ser humano, Kytril se ha administrado sin problemas con benzodiacepinas, neurolépticos y antiulcerosos, fármacos prescritos habitualmente con antieméticos. Además, no se ha observado ninguna interacción medicamentosa entre Kytril y los quimioterápicos emetógenos. En pacientes anestesiados no se han llevado a cabo estudios específicos de interacciones medicamentosas, pero Kytril se ha administrado sin problemas con los analgésicos y anestésicos habituales. Por otro lado, Kytril no modifica la actividad de la subfamilia 3A4 del citocromo P 450 (que interviene en el metabolismo de los principales analgésicos opioides). Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. No obstante, podrían tener consecuencias clínicas en los pacientes tratados simultáneamente con fármacos que prolonguen el intervalo QT y/o sean arritmógenos. Al igual que ocurre con otros antagonistas de la 5-HT3, se han referido casos de síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalñias neuromusculares) después de uso concomitante de Kytril y otros fármacos serotoninérgicos, entre los que se encuentran numerosos antidepresivos y algunos analgésicos opioides y antimigrañosos. Si desde el punto de vista clínico fuera preciso administrar concomitantemente el granisetrón y otros fármacos serotoninérgicos, se recomienda vigilar adecuadamente a estos pacientes (v Advertencias y precauciones generales) 2.5 Uso en poblaciones especiales Embarazo No se han realizado estudios con mujeres embarazadas y no se sabe si el granisetrón se excreta con la leche materna. El uso de Kytril durante el embarazo o la lactancia debe limitarse a las situaciones en las que el beneficio esperado para la madre justifique el riesgo para el feto o el lactante. 5

6 2.6 Reacciones adversas Ensayos clínicos Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con Kytril son la cefalea y el estreñimiento, que pueden ser pasajeros. Se han referido casos de cambios ECG, incluida la prolongación del intervalo QT, con Kytril (v y 2.4.5). La siguiente tabla de reacciones adversas procede de datos de ensayos clínicos y datos del uso poscomercialización asociados al uso de Kytril. Estas son las categorías de frecuencia: muy frecuente: 1/10; frecuente: 1/100 a <1/10; poco frecuente: 1/1.000 a <1/100 rara: 1/ a <1/1.000) muy rara: <1/ Tabla 1 Lista tabulada de reacciones adversas Trastornos del sistema inmunitario Poco frecuente Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente: Poco frecuente Reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia, urticaria Cefalea Síndrome serotoninérgico Trastornos cardíacos Poco frecuente Prolongación del intervalo QT Trastornos gastrointestinales Muy frecuente Estreñimiento Trastornos hepatobiliares Frecuente Elevación de las aminotransferasas hepáticas* 6

7 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente Erupción * La frecuencia fue similar en pacientes que recibieron el tratamiento de comparación. La tolerabilidad de Kytril en los estudios con seres humanos ha sido buena. Como con otros fármacos de este grupo, se han descrito cefalea y estreñimiento. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluidos casos de erupción y de anafilaxia. Se han descrito aumentos de las transaminasas hepáticas con una frecuencia similar a la de los pacientes que recibían un tratamiento comparativo. Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT 3, con Kytril se han descrito cambios electrocardiográficos, incluida la prolongación del intervalo QT. Estos cambios electrocardiográficos con Kytril eran de índole menor y, por lo general, sin importancia clínica; indicios de proarritmia específicamente no hubo ninguno. (Véase 2.4 Advertencias y precauciones y Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Como ocurre con otros antagonistas de la 5-HT3, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico (que incluye alteración del estado mental, distonía neurovegetativa y anomalías neuromusculares) especialmente en casos de sobredosis o tras la administración concomitante de Kytril y otros fármacos serotoninérgicos (v Advertencias y precauciones generales y Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Experiencia tras la comercialización Los datos de la farmacovigilancia tras la comercialización en más de 4 millones de pacientes concuerdan con la información sobre la seguridad toxicológica en los estudios clínicos. Acerca de los cambios electrocardiográficos, v Ensayos clínicos. En lo que respecta al síndrome serotoninérgico, véase el apartado Reacciones adversas, Ensayos clínicos. 2.7 Sobredosis No existe ningún antídoto específico de Kytril. En caso de sobredosis de Kytril, debe aplicarse un tratamiento sintomático. Se han notificado sobredosis de hasta 38,5 mg de clorhidrato de granisetrón en una inyección única sin que se produjeran síntomas o tan sólo una ligera cefalea. 3. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 3.1 Propiedades farmacodinámicas Mecanismo de acción Los receptores serotoninérgicos 5-HT 3 están localizados en las terminaciones periféricas del nervio vago y, a nivel central, en la zona quimiorreceptora de estimulación del área 7

8 postrema. Durante los vómitos inducidos por la quimioterapia, las células enterocromafínicas de la mucosa liberan serotonina, la cual estimula los receptores 5-HT 3. Se desencadena así una descarga aferente nerviosa del vago, la cual provoca el vómito. Kytril es un potente antiemético y un antagonista muy selectivo de los receptores de la 5- hidroxitriptamina (5-HT 3 ). En estudios de unión a radioligandos se ha demostrado que la afinidad de Kytril por otros tipos de receptores, incluidos los 5-HT y los D 2 de la dopamina, es desdeñable Ensayos clínicos / Eficacia Náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia (NVIQ) Se ha demostrado que Kytril administrado por vía intravenosa u oral es eficaz en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia antineoplásica en adultos. Se ha demostrado que Kytril administrado por vía intravenosa es eficaz en niños de 2 años de edad o mayores en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. No hay suficiente información para recomendar la administración oral de Kytril en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia en pacientes adultos. Náuseas y vómitos inducidos por la radioterapia (NVIR) Kytril i.v. u oral ha demostrado ser eficaz en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos asociados a la irradiación corporal total o irradiación fraccionada en el abdomen en adultos. La eficacia en los niños no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados. Náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO) Kytril i.v. ha demostrado ser eficaz para prevenir y tratar las náuseas y los vómitos postoperatorios en adultos. La eficacia en los niños no se ha estudiado en ensayos clínicos controlados. En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado con doble enmascaramiento (doble ciego) y grupos paralelos se evaluó una dosis única de granisetrón (20 g/kg o 40 g/kg) en 157 niños de 2-16 años sometidos a cirugía programada. En la mayoría de los pacientes se observó el control total de las náuseas y los vómitos postoperatorios en las 2 horas posteriores a la intervención quirúrgica. 3.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción La absorción de Kytril es rápida y total, pero la biodisponibilidad tras su administración oral desciende al 60%, aproximadamente, como consecuencia del metabolismo de primer paso por el hígado. En general, los alimentos no influyen en la biodisponibilidad de Kytril por vía oral. 8

9 3.2.2 Distribución Kytril se distribuye ampliamente, con un volumen medio de distribución de unos 3 l/kg; su fijación a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 65% Metabolismo Su biotransformación incluye una N-desmetilación y una oxidación del anillo aromático, seguido de una conjugación. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos han puesto de manifiesto que el ketoconazol inhibe la vía principal de metabolización del granisetrón, lo cual indicaría un metabolismo mediado por la subfamilia 3A del citocromo P Eliminación El metabolismo hepático es la forma preferente de aclaramiento del granisetrón. La excreción urinaria de Kytril inmodificado es en promedio del 12% de la dosis, mientras que la de los metabolitos se sitúa en torno al 47% de la dosis. El resto se excreta metabolizado con las heces. La semivida plasmática media es de aproximadamente 9 horas tras la administración oral e i.v., pero la variabilidad interindividual es grande. La farmacocinética de Kytril oral o i.v. revela que no se producen desviaciones pronunciadas de una farmacocinética lineal con dosis orales hasta 2,5 veces y dosis intravenosas hasta 4 veces superiores a la dosis clínica recomendada. Los resultados de un estudio en voluntarios sanos de sexo masculino han demostrado que la absorción sistémica de 3 mg de granisetrón es menor en inyección intramuscular que en perfusión i.v. de 5 minutos (valores más bajos de C máx y T máx ). Salvo estos aspectos, la farmacocinética del granisetrón es prácticamente indistinguible tras su administración por una u otra vía Farmacocinética en poblaciones especiales Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave, los parámetros farmacocinéticos tras una dosis i.v. única suelen ser similares a los registrados en personas sanas. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática debida a afectación hepática neoplásica, el aclaramiento plasmático total de una dosis i.v. era aproximadamente la mitad que en pacientes sin lesiones hepáticas. A pesar de estas variaciones, no es necesario ajustar la dosis. Ancianos: Los parámetros farmacocinéticos en ancianos tras dosis i.v. únicas se hallaban dentro del intervalo de valores medidos en personas más jóvenes. Niños: En los niños, la farmacocinética de dosis i.v. únicas era similar a la observada en los adultos una vez normalizados los parámetros pertinentes (volumen de distribución, aclaramiento plasmático total) por el peso corporal. 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos, basados en estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, toxicidad en la reproducción y genotoxicidad, no revelaron riesgos especiales para el ser humano. Los estudios de carcinogenicidad no revelaron que 9

10 existieran riesgos especiales para el ser humano cuando se utiliza a la dosis recomendada en el ser humano. Sin embargo, cuando se administra a dosis mayores y durante un periodo prolongado, no puede descartarse el riesgo de carcinogenicidad Carcinogenicidad En los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones tratados por vía oral durante toda la vida (2 años), no se observaron efectos adversos con dosis 25 veces superiores a la dosis clínica. Con dosis mayores, Kytril indujo la proliferación celular en el hígado de rata y tumores hepatocelulares en la rata y el ratón Mutagenicidad Kytril no fue mutágeno en sistemas de ensayo en mamíferos y no mamíferos in vivo o in vitro y no se hallaron pruebas de síntesis de ADN no programada, lo cual indica que Kytril no es genotóxico Trastornos de la fertilidad En las ratas, Kytril no tenía ningún efecto adverso sobre la reproducción, la fertilidad ni el desarrollo prenatal y posnatal Teratogenicidad Efectos teratógenos no se observaron en las ratas ni en los conejos. 4. DATOS FARMACÉUTICOS Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase externo. 4.1 Conservación Ampollas: Protéjase de la luz. Kytril permanece estable como mínimo durante 24 horas cuando se mantiene a temperatura ambiente en alguna de las soluciones siguientes: solución de cloruro de sodio 0,9%, solución de cloruro de sodio al 0,18% y dextrosa al 4%, solución de dextrosa al 5%, solución de Hartmann, solución de lactato sódico o solución de manitol. 4.2 Instrucciones para la apertura de la ampolla de vidrio (Ampollas: 1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml). Tomar la ampolla y golpear suavemente su parte superior con un dedo, así todo el contenido pasará a la parte inferior. Luego colocar el pulgar por encima del punto coloreado y romper la ampolla presionando hacia atrás, como se indica en la figura a continuación. 10

11 4.3 Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación Preparación de una perfusión (Ampollas 1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml) Para adultos: La dosis adecuada se diluye con líquido de perfusión hasta un volumen total de ml en una de las soluciones siguientes: solución de cloruro de sodio (0,9%) BP, solución de cloruro de sodio al 0,18% y dextrosa al 4% BP, solución de dextrosa al 5%, solución de Hartmann, solución de lactato sódico o solución de manitol. Niños: La dosis adecuada se diluye con líquido de perfusión (como para los adultos) hasta un volumen total de ml. Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido debe usarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los periodos y las condiciones de conservación antes usarlo son responsabilidad del usuario; normalmente no debería conservarse durante más de 24 horas a 2-8 C, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. 4.4 Presentación Ampollas: 1 mg/1 ml, 3 mg/3 ml 5, 5 Comprimidos: 1 mg 2, 10 Información de diciembre de 2013 Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños 11