57 DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES

57 DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES D. Acosta Delgado SÍNTESIS CONCEPTUAL Descripción de la disgenesia gonadal, síndrome de Turner y sus variantes clínicas. Diagnóstico de la disgenesia gonadal, evaluación clínica y hormonal, así como su seguimiento. Importancia del manejo en cada uno de los periodos de la vida, desde el manejo prenatal, pasando por la infancia, la adolescencia, la vida adulta y las medidas de fertilización. Tratamiento hormonal con hormona del crecimiento, tratamiento con oxandrolona y estrógenos. Análisis de variantes clínicas de disgenesia gonadal. CONTENIDO Síndrome de Turner Monosomía cromosómica sexual parcial y variantes clínicas del síndrome de disgenesia gonadal Disgenesia gonadal pura Síndrome de Noonan SÍNDROME DE TURNER Introducción El fenotipo sexual queda establecido en tres etapas: 1) la constitución del sexo cromosómico; 2) la diferenciación de las gónadas y 3) la respuesta de los genitales externos e internos a las hormonas que producen las gónadas ya diferenciadas. Cuando se produce una alteración en cualquiera de los tres estadios puede dar lugar a trastornos en la diferenciación gonadal. Así, se observó que la ausencia de un segundo cromosoma sexual (monosomía del cromosoma X) se asociaba con los siguientes datos cardinales: fenotipo femenino, baja talla, infantilismo sexual con gónadas rudimentarias, distintas alteraciones somáticas asociadas y letalidad embriónica. Estos datos clínicos pueden estar presentes en mayor o menor intensidad en función del grado de deficiencia del cromosoma X, por lo que es necesario considerar al síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes como un continuo que va desde el fenotipo típico 45,X hasta la presencia de una mujer u hombre de aspecto prácticamente normal. Por otro lado, la monosomía cromosómica sexual parcial puede ser debida también a un segundo cromosoma sexual estructuralmente anormal (X o Y), a un mosaicismo en los cromosomas sexuales que condicione una línea 45,X o a ambas cosas. Si bien algunas formas clínicas modificadas o atípicas tienen como sustrato una monosomía cromosómica sexual parcial, lo contrario no siempre es cierto: existen monosomías cromosómicas parciales que pueden causar el cuadro clínico típico completo. En la actualidad, el síndrome de Turner es una causa importante de baja talla en niñas y de amenorrea primaria en chicas jóvenes, condicionadas ambas cosas por la pérdida de todo o parte del cromosoma X. Incidencia El síndrome de Turner, inicialmente descrito en el año 1938, constituye la anomalía cromosómica sexual más frecuente de los embriones hembra concebidos y supone aproximadamente

574 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL el 3% de los embriones hembra concebidos. Sin embargo, sólo 1 de los 1.000 embriones concebidos con cariotipo 45,X sobrevive a término, lo que constituye aproximadamente el 15% de los casos de abortos espontáneos. La incidencia de afectación de todo o parte del cromosoma X se da entre 1:2.000 y 1:5.000 de los nacidos vivos fenotípicamente mujeres. Se estima que en Estados Unidos hay unas 50.000-75.000 niñas y mujeres con síndrome de Turner, si bien la prevalencia exacta es difícil conocer, ya que muchos casos pueden no estar diagnosticados, asumiendo que afecta a una entre 2.500 mujeres. Patogénesis del síndrome de Turner Estudios moleculares demuestran que el X materno está presente en 2/3 de los casos de síndrome de Turner, mientras que el X paterno está en el tercio restante. Más de la mitad de los pacientes con síndrome de Turner tiene un mosaico cromosómico complementario (por ejemplo 45,X/46,XX). La presencia de estos mosaicismos, con líneas celulares normales, pueden justificar en muchas ocasiones la supervivencia fetal. La identificación de estos mosaicismos depende en parte de las técnicas citogenéticas empleadas para el diagnóstico. Algunos pacientes con síndrome de Turner sólo presentan la falta de una parte estructural del cromosoma X, mientras que en otros casos aparecen anomalías estructurales, tales como anillos, isocromosomas o deleciones terminales. Un raro, pero demostrativo, caso de síndrome de Turner está constituido por aquellos pacientes que tienen una deleción en el cromosoma Y, en aquellos genes que promueven el desarrollo testicular: el SRY (sex-determining region of the Y-chromosome); y estos individuos se desarrollan como mujeres. Basándose en estos hallazgos y en que para el desarrollo como mujer sólo se requiere un cromosoma X, se ha hipotetizado que copias de genes de síndrome de Turner también están presentes en el cromosoma Y. La localización específica de los genes candidatos del síndrome de Turner permaneció desconocida hasta que se conoció la deleción pseudoautosómica del gen SHOX (short stature homeobox-containing gene on the X-chromosome), que se asocia con estatura baja en los casos de baja talla idiomática, discondrosteosis Lery-Weill y síndrome de Turner. Las puntas de los brazos cortos de los cromosomas X e Y son los sitios lógicos para los genes del síndrome de Turner, lugar donde los cromosomas sexuales pueden tener una recombinación meiótica con regiones pseudo-autosómicas de todos los genes. La caracterización de mujeres XXp permite hipotetizar un locus adicional que justifique la estatura: muchos de estos pacientes con baja talla tienen una translocación disbalanceada X,Y; estando presentes dos copias intactas de regiones autosómicas. Por este motivo no resulta sorprendente que estos pacientes tengan una estatura normal, a pesar de que tengan datos consistentes de síndrome de Turner. Por tanto, el gen SHOX ha sido identificado como la causa genética del fenotipo de baja talla en el síndrome de Turner. Los estudios planteados para correlacionar alteraciones genotípicas con los hallazgos fenotípicos no siempre han sido coincidentes en los resultados. La baja talla es el único dato consistente que siempre se ha asociado al cariotipo 45,X, y es también el único hallazgo fenotípico que se encuentra prácticamente en el 100% de los pacientes. Determinadas anormalidades cariotípicas también pueden correlacionarse con hipotiroidismo. Por otro lado, hemos de decir que se han visto deleciones del brazo largo del cromosoma X en mujeres con talla normal con amenorrea secundaria. Origen de la constitución 45,X y del fenotipo Una dotación cromosómica 45,X puede ser la consecuencia de la no disyunción o una pérdida de un cromosoma durante la gametogénesis en cualquiera de los progenitores, lo que da lugar a un espermatozoide o un óvulo en los que falta un cromosoma sexual. Aunque errores en la mitosis de un cigoto normal puede condicionar la presencia de mosaicismos, también puede condicionarse cariotipos 45,X puros si en la primera división de la anafase se produce la pérdida de un cromosoma sexual o, menos probablemente, de una no disyunción mitótica con fallo de la línea celular 47,XXX o 47,XYY para sobrevivir. La pérdida de un cromosoma X o Y entre le fertilización y la primera división puede ser una causa frecuente, pero no la única causa de un embrión 45,X. Manifestaciones clínicas Hallazgos físicos La mayoría de los pacientes con síndrome de Turner tiene baja talla y un tórax ancho o en escudo. En la tabla 57-1 se recogen las alteraciones más frecuentes. Los neonatos pueden presentar linfedema en las manos y en los pies y dos o más de las siguientes alteraciones: pterigium colli, displasia ungueal, acortamiento de cuarto metacarpiano. La velocidad de crecimiento de los pacientes con síndrome de Turner debe ser valorada con curvas específicas para pacientes con este síndrome. Conforme avanza la edad, en estas mujeres puede ir apareciendo pérdida de audición, hipotiroidismo y alteraciones en la función hepática. Las enzimas hepáticas pueden estar elevadas en el 30-35% de las mujeres con este síndrome y pueden normalizarse cuando se inicia tratamiento estrogénico sustitutivo. La inteligencia es normal, si bien algunas pacientes pueden presentar déficits neurocognitivos específicos y problemas con la organización visuoespacial. Algunas otras manifestaciones son las enfermedades autoinmunes (muy frecuente la enfermedad tiroidea autoinmune), defectos morfológicos específicos en el desarrollo facial, cardiovascular, urológico y de estructura ósea. Disgenesia gonadal Aunque la mayoría de las mujeres afectadas no tienen desarrollo puberal y presentan amenorrea primaria, algunas de ellas pueden presentar un desarrollo normal y tener amenorrea secundaria, e incluso otras no tienen alteraciones morfológicas y alcanzan una estatura normal. En algunos estudios retrospectivos se observa que un 12% puede presentar una menarquia espontánea normal, con reglas normales durante un periodo de tiempo, y un pequeño número de ellas ha llegado a tener embarazos normales. No obstante, la manifestación más habitual es la presencia de datos de hipogonadismo primario que aparece antes o después de la pubertad (disgenesia gonadal) y el síndrome de Turner es la causa más común de fallo ovárico prematuro. Las estructuras gonadales están formadas por unas cintillas fibrosas, paralelas a las trompas de Falopio, con ausencia total de folículos primordiales o la presencia de algunos folículos atrésicos, y se debe tener en cuenta que el grado de función ovárica y la extensión de la alteración es tremendamente variable. Estudios histológicos minuciosos de abortos con cariotipo 45,X han puesto en evidencia que los ovarios tienen células primordiales germinales normales hasta la sexta semana de la gestación, pero después estas células germinales van desapareciendo y son sustituidas por tejido conectivo, lo cual indica que la disgenesia gonadal está causada por una apoptosis acelerada de células germinales más que por una formación germinal anormal.

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 575 Tabla 57-1. Incidencia aproximada de alteraciones en el síndrome de Turner Malformaciones físicas Porcentaje de incidencia Trastornos en el crecimiento esquelético Baja talla 100 Cuello corto 40 Ratio anormal segmento corporal superior/inferior 97 Cúbito valgo 47 Metacarpianos cortos 37 Deformidad de Madelund 7,5 Escoliosis 12,5 Genu valgo 35 Micrognatia con cara en esfinge 60 Alteraciones físicas Retraso del crecimiento 90 Disgenesia gonadal 90 Separación-inversión de pezones mamarios 74 Pterigium coli 74 Displasia de uñas 74 Desarrollo dental defectuoso 74 Disgenesia renal 53 Malformación cardíaca 53 Disgenesia esquelética 53 Otitis media 53 Edema de pies y manos 41 Obstrucción linfática Cuello en esfinge 25 Línea inferior posterior de inserción de pelo baja 42 Orejas rotadas Muy común Edema de pies/manos 22 Displasia severa de uñas 13 Dermatoglifos característicos 35 Anormalidades físicas por factores desconocidos Estrabismo 17,5 Ptosis 11 Nevus pigmentados múltiples 26 Anormalidades fisiológicas Retraso en el crecimiento 100 Otitis media 73 Defectos cromosómicos en células germinales Fallo gonadal 90 Infertilidad 95 Gonadoblastoma 5 Factores embriogénicos desconocidos Anomalías cardiovasculares 55 Hipertensión 7 Anomalías renales y renovasculares 39 Factores metabólicos desconocidos Tiroiditis de Hashimoto 34 Hipotiroidismo 10 Alopecia 2 Vitíligo 2 Alteraciones gastrointestinales 2,5 Intolerancia hidrocarbonada 40 Otros estudios realizados en niñas con deleción completa o parcial del cromosoma X entre 0,2 y 17,4 años de edad demuestran la presencia de ovarios ecográficamente normales, con desarrollo puberal normal, lo cual justifica que alguna de este tipo de mujeres con deleción completa o parcial del cromosoma X haya podido quedarse embarazada antes del desarrollo de una amenorrea secundaria. Es por ello por lo que la deleción del cromosoma X puede tener unas consecuencias muy variables, que van desde la muerte intrauterina con aborto espontáneo precoz hasta el desarrollo sexual normal, función ovárica normal y capacidad reproductiva adecuada en un amplio periodo de la vida, sin que hasta el momento conozcamos la prevalencia de cariotipo 45,X o mosaicismos 45,X/46,XX en mujeres con fertilidad conservada. Sólo un cromosoma X es activo en las células somáticas después de la tercera semana de gestación. Como resultado, una deleción de cualquier parte del cromosoma X podrá afectar la fertilidad sólo si la copia del gen o genes afectados imprime caracteres a las células somáticas antes de la tercera semana de gestación, se escapan de la inactivación, dado que se necesitan dos copias normales, y las dos copias normales son críticas para el desarrollo de los ovocitos, dado que los ovocitos tienen dos cromosomas X activos. Baja talla La baja talla, junto con el tórax ancho, en escudo, constituyen los datos clínicos más comunes del síndrome de Turner. La talla adulta de los pacientes no tratados se correlaciona bastante con la talla media parental. Como hablamos en otro apartado, el tratamiento con hormona del crecimiento (GH) recombinante puede emplearse para mejorar el pronóstico de talla final. Malformaciones renales Las malformaciones renales son frecuentes en pacientes con síndrome de Turner y llegan a detectarse en un 30-50% de los pacientes; las más frecuente se desarrollan en el riñón en herradura, seguido de una vascularización renal anormal. Todos los pacientes con síndrome de Turner han de ser estudiados mediante ecografía urológica y si se detectan alteraciones morfológicas han de ser sometidos a seguimiento periódico de control de infecciones del tracto urinario. Cuando existen malformaciones que afectan a la unión ureteropélvica pueden originarse situaciones de pielonefritis o hidronefrosis. Por otro lado, la hipertensión esencial es frecuente en los pacientes con síndrome de Turner, incluso en ausencia de malformaciones cardíacas y/o renales, por lo que es necesaria la monitorización frecuente de la presión arterial en estos pacientes, así como el control intensivo de la hipertensión cuando se detecte. Enfermedad cardiovascular El riesgo de morbilidad cardiovascular es mayor en mujeres con síndrome de Turner, debido a la presencia de malformaciones cardiovasculares, alteraciones renales y la presencia de hipertensión. Las alteraciones son la coartación aórtica, la enfermedad valvular aórtica, la disección aórtica, la hipertensión y otras malformaciones cardiovasculares. También la mortalidad por enfermedad cardiovascular es mayor en casos de síndrome de Turner. Coartación y enfermedad valvular aórtica La prevalencia de anomalías cardiovasculares en el síndrome de Turner es variable. Aproximadamente el 20-30% tiene enfermedad valvular aórtica y el 3-10% tiene coartación de aorta. En algunas series se ha observado que las malformaciones cardiovasculares son más

576 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL frecuentes entre los cariotipos puros 45,X que entre los mosaicos 45,X/46,XX (38% frente al 11%). En algunas series se ha observado que la dilatación del callado aórtico, la coartación y el cuello en esfinge se asociaba con la presencia de válvula aórtica bicúspide, si bien la variabilidad de datos encontrados puede estar justificada por el diferente tipo de población estudiada, el grado de mosaicismo en esa población o las propias dificultades técnicas para detectar ecocardiográficamente un defecto valvular. Es por ello por lo que en determinados casos es necesario el seguimiento con resonancia magnética nuclear a lo largo de los 2-6 años siguientes para descartar estas anomalías. Disección aórtica La disección de aorta es una causa reconocida de incremento de muerte en mujeres con síndrome de Turner, con aproximadamente una incidencia de 618 casos cada 100.000 mujeres/año, lo que supone ser cien veces más alta si comparamos estas mujeres con un grupo de mujeres de su misma edad sin síndrome de Turner. Uno de los problemas que se plantea el clínico es el incremento de mortalidad debido a disección aórtica o ruptura de la misma que se produce durante el embarazo de una mujer con síndrome de Turner que queda gestante a través de fecundación in vitro (FIV) con donación de ovocitos. Es por ello por lo que una mujer con síndrome de Turner, antes de quedar gestante ha de ser evaluada desde el punto de vista cardiovascular y renal, tal como lo recomienda la American Society of Reproductive Medicine. Para minimizar el riesgo de disección es necesaria una monitorización estrecha de aquellas pacientes con una raíz aórtica dilatada. Hipertensión La hipertensión también es más frecuente en mujeres con síndrome de Turner si se compara con controles; alcanza cifras entre un 30 y un 50% si se mide con técnicas de valoración de la presión arterial durante las 24 horas. Esta hipertensión no está justificada en determinadas ocasiones por malformaciones cardíacas, renales o por el tratamiento con GH sintética o estrógenos. Otras malformaciones cardiovasculares Se ha descrito la presencia de arco aórtico transverso elongado, arteria subclavia derecha aberrante, vena cava superior izquierda persistente y retorno venoso pulmonar anómalo. El cuello en esfinge y el incremento del diámetro torácico postero-anterior son fuertes predictores de la presencia de malformaciones cardiovasculares. También se ha comunicado la presencia de un QT largo en niños pequeños con síndrome de Turner. Se ha observado que el grosor de la íntima media de la carótida es similar en mujeres con síndrome de Turner que en aquellas con otras causas de hipogonadismo, lo cual habla de la influencia de la falta de estrógenos en este dato. Sin embargo, las pacientes con síndrome de Turner tienen unos diámetros más grandes en la carótida común, la raíz aórtica y la arteria braquial, lo cual sugiere la influencia de un factor genético añadido en la vasculopatía de las pacientes con síndrome de Turner. Osteoporosis y otras malformaciones óseas Tanto la osteoporosis como las fracturas óseas son frecuentes en el síndrome de Turner, debido tanto a fallo ovárico como a haploinsuficiencia de genes del cromosoma X relacionados con el desarrollo óseo. No obstante, el tratamiento sustitutivo con estrógenos, instaurado en su momento y mantenido de manera prolongada, consigue que no haya más riesgo de desarrollo de osteoporosis ni de fracturas. Es posible que casos de osteopenia en el síndrome de Turner en mujeres adecuadamente tratadas con estrógenos se haya podido sobrestimar cuando existe baja talla, y una vez ajustado el tamaño corporal, muchos casos presenten una densidad mineral ósea similar a mujeres control. Sin embargo, el control ideal para la valoración ósea de mujeres con síndrome de Turner lo constituyen mujeres hipogonádicas sin síndrome de Turner, ya que se observa que la densidad mineral ósea en el síndrome de Turner es menor, ajustada para la edad, el tiempo de tratamiento estrogénico y el grado de suplementación de vitamina D, lo cual indica que en el síndrome de Turner existe una reducción de la densidad mineral ósea que en parte es independiente del fallo ovárico. En cuanto a malformaciones óseas podemos mencionar las siguientes: Son frecuentes las modificaciones osteocondrosis-like de la columna, la hipoplasia vertebral y la escoliosis. Junto al signo metacarpiano, que consiste en un acortamiento del cuarto metacarpiano, se ha descrito el signo carpiano, caracterizado por una configuración más angular de la hilera proximal de los huesos carpianos. La deformidad de Madelung o «de bayoneta» de la muñeca está presente en el 10% de los pacientes. El cúbito valgo un incremento en el ángulo del codo ocurre en la mitad de los pacientes y es consecuencia de una alteración del desarrollo de la cabeza troclear. La rodilla también puede presentar deformidades de la tibia medial y de los cóndilos femorales, con la epífisis tibial oblicua y proyección medial de la metáfisis tibial, lo cual da lugar a la presencia de un genu valgo. La pelvis tiende a presentar una configuración masculina. Es frecuente la hipoplasia del mentón. También se observan alteraciones en el crecimiento del hueso temporal, el cartílago condilar y sincondrosis esfeno-occipital. La escoliosis está presente aproximadamente en el 10% de los pacientes, justificada por la presencia de hemivértebras, desigualdad de longitud entre ambas piernas o también de causa idiopática, y requiere vigilancia. Como consecuencia del hipogonadismo primario que estos pacientes presentan, se produce una hiperplasia gonadotropa, lo cual puede condicionar un agrandamiento de la silla turca, especialmente en aquellos adultos no tratados. Riesgo de malignidad Las mujeres con síndrome de Turner cuyo cariotipo incluye un cromosoma Y (por ejemplo, 45,X/46,XY) presentan un riesgo mayor de desarrollo de gonadoblastomas, tumoración que se desarrolla en glándulas disgenéticas. También se ha observado un incremento de incidencia de otros tumores y, si bien el riesgo global de desarrollo de cáncer no está incrementado, sí que se ha observado un incremento de incidencia en órganos específicos, tales como meningiomas, tumores cerebrales infantiles, tumores de útero y vejiga, cuando se compara con población general, si bien el número de casos es pequeño. Por ser pacientes que necesitan tratamiento con estrógenos a largo plazo, se ha observado la evolución del riesgo de desarrollo de cáncer de mama y se ha comprobado que no existe riesgo incrementado en este sentido. Anormalidades oculares Las alteraciones oculares son frecuentes en los casos de síndrome de Turner: ambliopía, estrabismo, ptosis, hipertelorismo, epicantus, hipermetropía, daltonismo, queratocono, glaucoma, lenticono anterior, cataratas, cambios vasculares retinianos y desprendimientos de retina se han observado en series revisadas. Ocasionalmente pueden observarse cambios neovasculares retinianos que han podido relacionarse con el tratamiento posmenopáusico con GH y al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2.

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 577 Alteraciones endocrinas La revisión de amplios grupos de pacientes con síndrome de Turner ha puesto en evidencia un incremento del riesgo para el desarrollo de enfermedades endocrinas, entre las que mencionamos la tiroiditis autoinmune y la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Un porcentaje alto presenta anticuerpos antitiroideos elevados; entre estos pacientes, algunos no presentan hipotiroidismo, pero pueden desarrollarlo a lo largo de la vida. La mayor prevalencia de enfermedades endocrinas en unas series que en otras podría estar relacionada con diferentes cariotipos. Enfermedad celiaca La prevalencia de enfermedad celiaca es más alta en el síndrome de Turner que en la población general, y el grupo de sujetos que presentan anticuerpos antiendomisio y antigliadina es más amplio que aquellos que presentan clínica. Diagnóstico del síndrome de Turner El diagnóstico de síndrome de Turner puede ser fácil al nacimiento cuando se detectan anormalidades específicas, tales como linfedema. En otros pacientes el dato más llamativo puede ser el escaso crecimiento a lo largo de la infancia, el fallo en el inicio y la progresión del desarrollo puberal, la amenorrea primaria o, incluso, la aparición de amenorrea secundaria precoz. Sí que hemos de tener presente que se ha de realizar un cariotipo en aquellas mujeres que tengan las siguientes características fenotípicas: 1) baja talla (> 2,5 desviaciones estándar [DE] por debajo de la talla media de su edad); 2) estigmas somáticos asociados con disgenesia gonadal y 3) pubertad-adolescencia retrasada con incremento de gonadotropinas plasmáticas. Estudios longitudinales tanto de la secreción basal de gonadotropinas como de su respuesta al estímulo con hormona luteinizante recombinante humana (rhlh) ponen en evidencia la ausencia de feedback inhibidor por la gónada disgenética. Los niveles de hormona foliculoestimulante FSH suelen estar elevados entre los 2 días y los 4 años de edad, para luego decrecer hasta valores altos de la normalidad entre los 5 y los 10 años, de tal manera que a partir de los 10 años, los valores de FSH pueden alcanzar valores de castración. Es un patrón bifásico similar a los de los niños normales, pero en un nivel de concentración superior. Los niveles de hormona luteinizante (LH) tienen un comportamiento similar a los de la FSH, aunque su concentración se sitúa entre la tercera y la décima parte de ésta. El estímulo de las gonadotropinas con RH-LH también tiene un patrón bifásico. Se produce un pico en sujetos por debajo de los 5 años de edad, para reducir la respuesta entre los 5 y los 10 años de edad, y se produce otro pico a partir de los 11 años de edad. Por tanto, entre los 5 y los 10 años de edad, ni los valores basales de LH-FSH, ni la respuesta de éstas a la RH-LH son reflejo del estado funcional de la gónada en los pacientes con disgenesia gonadal. En cualquier paciente que se sospeche el diagnóstico, ha de realizarse el análisis del cariotipo. Hemos de saber además que en la actualidad el análisis de la cromatina sexual (cromatina de Barr) en las células de la mucosa bucal se considera bastante impreciso y no se ha de usar como prueba diagnóstica. Un buen cariotipo incluye el estudio de al menos 30 células y un cariotipo positivo confirma el diagnóstico. Puede darse el caso de niñas con alta sospecha clínica que tengan un cariotipo normal en sangre periférica pero un cariotipo 45,X en cultivos de fibroblastos, lo cual puede explicarse porque las líneas celulares anormales hayan muerto en la periferia y sólo permanezcan las células normales. Es por ello por lo que pacientes con datos clínicos característicos de síndrome de Turner y cariotipo realizado en sangre periférica normal han de ser sometidos a un segundo estudio de cariotipo, obteniendo células de otro tejido, tal como la piel. Por otro lado, hemos de saber que la distribución del mosaicismo puede ser diferente según el tejido estudiado. Mosaicismo del cromosoma Y Cualquier paciente con datos de síndrome de Turner que presente algún dato de virilización ha de ser sometido a estudio de mosaicismo del cromosoma Y. La presencia de un cromosoma Y completo o de fragmentos pericentroméricos identificables de este cromosoma supone un incremento del riesgo de desarrollo de gonadoblastomas. Sin embargo, la búsqueda molecular de rutina de DNA proveniente del cromosoma Y, incluido el gen SRY no es rentable, ya que los genes que incrementan el riesgo de gonadoblastomas no están determinados en este momento. En pacientes con mosaicismo del cromosoma Y se recomienda la resección profiláctica de las gónadas, incluso si éstas tuvieran el aspecto de cintillas gonadales. No se indica la realización de histerectomía sistemática, entre otros motivos porque la mujer con síndrome de Turner puede ser fértil a través de FIV con óvulos de donante. Cuando el cariotipo es 45,X, las cintillas gonadales no tienen por qué ser biopsiadas ni extirpadas. Otras pruebas Los pacientes con síndrome de Turner no tienen déficit de GH, motivo por el cual, a pesar de que tengan baja talla, no es necesario realizar la prueba de secreción de la GH. Sin embargo sí hay otras pruebas que han de realizarse: Como consecuencia del incremento de tiroidititis autoinmune y bocio, con o sin hipotiroidismo, es necesario realizar determinación de tirotropina desde el principio y luego con una frecuencia anual. Los recién nacidos y los niños diagnosticados de síndrome de Turner han de ser sometidos a estudio ecocardiográfico y, cuando se pueda, a estudio con resonancia magnética nuclear para descartar malformaciones cardiovasculares, que constituyen la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad de estos pacientes. Es necesaria una determinación de glucosa, creatinina y analítica elemental de orina, dado el incremento de riesgo de estos pacientes para desarrollar problemas renales y diabetes. Manejo del síndrome de Turner Manejo prenatal Determinados casos de síndrome de Turner pueden ser detectados casualmente tras la realización de biopsias coriales o amniocentesis realizadas por otros motivos, tales como edad avanzada de la madre o presencia de anomalías congénitas. En la ecografía obstétrica puede evidenciarse una translucencia nucal incrementada, dato que constituye un buen marcador de la existencia de anomalías congénitas. Ni los datos ecográficos ni estudios séricos maternos (a-fetoproteína, gonadotropina coriónica, inhibina A, estrógenos no conjugados) pueden ser considerados como datos diagnósticos definitivos, por lo que es necesaria la realización del cariotipo, que de ser positivo para síndrome de Turner ha de reevaluarse posnatalmente. No está indicada ninguna intervención en este momento, si bien los padres han de ser informados, de tal manera que ellos puedan elegir la opción de interrumpir la gestación. La observación retrospectiva de casos permite decir que aquellos casos diagnosticados casualmente tienen menos alteraciones

578 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL fenotípicas que aquellos que son diagnosticados tras una sospecha clínica fundada, pero es necesario contar con estudios prospectivos para poder usar esta información como consejo prenatal. Manejo en recién nacidos y niños Alteraciones cardiovasculares en niños En el momento del diagnóstico de síndrome de Turner todos los recién nacidos y niños deben ser estudiados mediante ecocardiografía o resonancia magnética nuclear, para descartar anomalías cardiovasculares, tales como la coartación de aorta o la válvula aórtica bicúspide, pues ambas constituyen las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en este síndrome. El incremento de malformaciones congénitas cardíacas y el cuello en esfinge han hecho pensar que la obstrucción linfática puede estar implicada en estas dos malformaciones. Junto a esto, es necesario realizar una exploración completa, con la toma de presión arterial en todas las extremidades. Es por ello por lo que todos los pacientes con disgenesia gonadal deben ser sometidos a una evaluación cardiológica, que incluya un estudio ecocardiográfico y/o una resonancia magnética nuclear, tanto en la infancia como también en la adolescencia. Aquellos pacientes que presenten factores de riesgo de disección y ruptura los que tienen coartación, hipertensión y dilatación de la raíz aórtica necesitan un seguimiento anual y el tratamiento necesario para reducir el riesgo de disección. Podemos resumir la revisión cardiológica de la siguiente manera: Al diagnóstico: Exploración completa que incluya la toma de presión arterial en las cuatro extremidades. Técnicas de imagen del área cardíaca, la válvula aórtica, el cayado aórtico y el diámetro de la raíz aórtica y las venas pulmonares. Ecocardiografía para recién nacidos y niñas muy jóvenes y resonancia magnética nuclear más ecocardiograma para niñas algo mayores y adultos. Si todo es normal: Repetir la evaluación cada 5 años. Preparar un plan de transición desde Endocrinología Pediátrica a Endocrinología de adulto. Considerar la posibilidad de embarazo. Desarrollo de HTA. Si la revisión cardiológica detecta algunas anormalidades: Remitir al cardiólogo para su manejo específico adecuado. En alguna serie amplia de niñas con síndrome de Turner sometidas a examen clínico y a ecocardiografía, en torno al 26% presenta alguna malformación cardiovascular; en torno al 10% presenta coartación de aorta y el 18% afectación valvular aórtica. Aquellos casos en los que se detecte una coartación aórtica han de ser sometidos a tratamiento quirúrgico. En los que se encuentren otras alteraciones, han de ser seguidos regularmente. En las niñas en las que sólo se haya hecho una ecocardiografía, es necesario plantear realizar una resonancia magnética nuclear tan pronto la toleren con el paso del tiempo, al tener ya una edad más avanzada. Se considera necesario el control rutinario de la presión arterial, repetir las pruebas de imagen cada 5-10 años, cuando vaya a ser transferida de Endocrinología Pediátrica a Endocrinología de adulto, cuando decida quedarse embarazada o en el momento que aparezca hipertensión. Baja talla La estatura baja con un tórax ancho conforma el aspecto característico de los casos con síndrome de Turner y constituye datos clínicos bastante constantes en los individuos 45,X0, y puede evidenciarse incluso en el útero. Es frecuente el retraso de crecimiento intrauterino y tanto el peso medio al nacer como la longitud están por debajo de 1 DE para la media de niños normales de similar edad gestacional; el retraso en el crecimiento ya puede ser evidente en la mitad del segundo trimestre de la gestación y afecta a todos los huesos largos. La talla final de distintas series de pacientes oscila entre 142 y 147 cm, de tal manera que la talla final adulta de los pacientes no tratados se corresponde bastante con la talla media parental y también suele correlacionarse con el peso al nacer y la talla diana. Se recomienda el tratamiento con GH recombinante con la finalidad de maximizar la talla final. La adición de oxandrolona, un esteroide anabólico, al tratamiento con GH puede mejorar los resultados. Se ha observado que dependiendo de donde venga la procedencia del cromosoma X (materno o paterno), la respuesta a la GH exógena puede resultar distinta, de tal manera que a igualdad de otros factores, crecen más los casos de síndrome de Turner con cromosoma X de origen materno. Edema y formación de queloide El edema en el síndrome de Turner se debe habitualmente a obstrucción linfática. Esta alteración puede ser controlada con medias de compresión; raramente es necesaria la cirugía vascular para corregir el linfedema. Por otro lado, las niñas con síndrome de Turner tienen especial propensión para el desarrollo de queloide, motivo por el cual se ha de evitar cualquier tipo de cirugía que no tenga por qué ser necesaria. Otras anormalidades Las niñas con síndrome de Turner tienen un incremento de incidencia de anomalías renales; hipertensión, incluso en ausencia de anomalías cardíacas o renales; hipotiroidismo causado por tiroiditis autoinmune; otitis media debida a una distorsión en el desarrollo de la trompa de Eustaquio; estrabismo, ambliopía, ptosis y escoliosis, alteraciones que pueden llegar a ser más evidentes durante la adolescencia. En las tablas 57-2, 57-3 y 57-4 se recogen los problemas relacionados con estas anormalidades, las cuales han de ser sometidas a tratamiento y seguimiento regular, desde el nacimiento hasta la vida adulta. Tratamiento con hormona del crecimiento recombinante/oxandrolona En la actualidad, el tratamiento con GH biosintética se ha de iniciar tan pronto como la talla de la niña caiga por debajo del percentil 50 para su edad, lo cual suele ocurrir entre los 2 y los 5 años. Se administra entonces una dosis de GH de 0,375 mg/kg por semana. En niñas entre 9 y 12 años con marcada baja talla, a la administración de GH se le puede añadir la administración de oxandrolona, a la dosis de 0,05 mg/kg/día, pero deben evitarse dosis mayores de este anabolizante, pues puede producir virilización y acelerar la maduración esquelética. Este tratamiento se debe mantener hasta que exista una moderada posibilidad de crecimiento, abandonando el tratamiento cuando la edad ósea exceda los 15 años y la velocidad de crecimiento sea menor de 2 cm al año. El motivo de iniciar el tratamiento con GH lo más pronto posible cuando el sujeto esté por debajo del percentil 50 es la consecución de una adecuada talla final, lo cual ha sido demostrado en un grupo

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 579 Tabla 57-2. Manejo del síndrome de Turner: disgenesia gonadal, baja talla, disgenesia esquelética Característica Periodo neonatal o al diagnóstico Niñez Adolescencia Adulto Disgenesia gonadal Buscar mosaicismo Buscar material cromosómico Y si existe marcador cromosómico o virilización Discutir opciones reproductivas cuando sea apropiado Determinar LH y FSH antes de iniciar tratamiento de reemplazo en torno a los 14 años (los estrógenos no deben darse antes de esta edad) Comenzar con estrógenos conjugados a la dosis de 0,3 mg/día) o su equivalente Continuar con terapia hormonal de reemplazo Baja talla Recoger el crecimiento en curva específica para sujetos con síndrome de Turner Seguir de cerca la velocidad de crecimiento Determinar función tiroidea (TSH y T4 libre) Vigilar obesidad Instaurar consejos dietéticos Iniciar tratamiento con GH con o sin esteroides anabólicos cuando decaiga la velocidad de crecimiento Dejar el tratamiento con GH cuando la edad ósea exceda de los 15 años o la velocidad de crecimiento sea menor de 2 cm/año Determinar TSH y T4 libre Determinar anticuerpos antitiroideos cada 3-5 años Continuar con consejos dietéticos Disgenesia esquelética Explorar luxación de caderas Explorar escoliosis Explorar rodilla para descartar problemas tibiales Explorar escoliosis, lordosis y cifosis Asegurar adecuado aporte de calcio (1,2 g/día) Incentivar una adecuada actividad física Determinar densidad mineral ósea cada 3-5 años FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; LH: hormona luteinizante; TSH: tirotropina; T4: tiroxina. amplio de niñas, con inicio precoz de tratamiento con GH, a dosis progresivamente mayores, a partir de una dosis inicial de 0,045 mg/kg/día; supuso un incremento superior de 2-3 cm, con lo que se alcanzó una muy adecuada talla final, con una media de tiempo de duración de tratamiento de unos siete años, si bien no se conoce con certeza la seguridad del tratamiento a dosis progresiva. Sí que es importante el inicio precoz del tratamiento, y también se sabe que el tratamiento con dosis estándar no se asocia a incremento de la presión arterial ni a aumento de tamaño del ventrículo izquierdo. Junto a su efecto sobre el crecimiento longitudinal de los huesos, la GH tiene un amplio efecto en la composición corporal, de tal manera que el tratamiento con GH incrementa la masa magra y disminuye la masa grasa, efecto que es independiente de los estrógenos. El inicio tardío del tratamiento suele acompañarse de peores resultados, de tal manera que hemos de insistir en el tratamiento precoz, y también hemos de pensar en el tratamiento combinado con GH y oxandrolona, que en aquellos casos indicados puede conseguir mejores resultados. Podemos concluir diciendo en este sentido que el tratamiento precoz con GH y la adición de estrógenos para conseguir una pubertad en periodo fisiológico puede mejorar los resultados en cuanto a la consecución de una adecuada talla final, mientras que un tratamiento excesivamente precoz con estrógenos podría limitar los resultados. En estos niños, la administración de GH no tiene efectos deletéreos sobre la función ventricular izquierda o sobre la válvula aórtica y sus efectos secundarios son similares a los que se producen cuando se administra en el resto de los casos. Tratamiento con estrógenos Prácticamente todas las niñas con síndrome de Turner necesitan tratamiento con estrógenos por las siguientes razones: Inducir y mantener un adecuado desarrollo sexual y ciclos menstruales normales, añadiendo un progestágeno. Conseguir una maduración ósea completa durante la adolescencia y optimizar el pico máximo de masa ósea. Optimizar la función cognitiva y motora. La elección del momento de inicio del tratamiento y la dosis de estrógenos serán aquellos que permitan reflejar una pubertad normal. El comienzo con una baja dosis de estradiol en torno a los 12 años de edad permite una adecuada transición y desarrollo de la pubertad sin comprometer la talla final adulta. La dosis de reemplazo inicial

580 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL Tabla 57-3. Manejo del síndrome de Turner: malformaciones craneofaciales, alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos, malformaciones cardiovasculares Característica Periodo neonatal o al diagnóstico Niñez Adolescencia Adulto Malformaciones craneofaciales Son comunes las otitis y el paladar superior arqueado Revisar los resultados de audición en los recién nacidos La otitis es frecuente y ha de ser tratada intensivamente Pueden ser necesarias medidas de ortodoncia Evaluación del habla y/o tratamiento por logopeda si se precisa Continuar monitorizando la audición Continuar monitorizando la audición Audiograma cada 3-5 años Metabolismo anormal de los carbohidratos La prueba de tolerancia oral a la glucosa puede ser anormal Es frecuente la resistencia insulínica La prueba de tolerancia oral a la glucosa puede ser anormal Es frecuente la resistencia insulínica Los niveles de insulina se elevan con el tratamiento con GH Control anual de glucemia basal y perfil lipídico La prueba de tolerancia oral a la glucosa puede ser anormal Es frecuente la resistencia insulínica Los niveles de insulina decaen tras el abandono de tratamiento con GH GH: hormona del crecimiento. se comienza entre un décimo y un octavo de la dosis de reemplazo de la edad adulta, incrementándola progresivamente durante los siguientes 2-4 años. La GH y los estrógenos pueden administrarse conjuntamente hasta que se cierren las epífisis, abandonando en este momento el tratamiento con GH. La oxandrolona se abandonará en el momento en que se inicie el tratamiento con estrógenos. La dosis inicial de estrógenos ha de ser baja, por ejemplo de 0,5 mg de estradiol micronizado, de 0,3 mg de estrógenos esterificados o de 0,3 mg de estrógenos conjugados. Algunos clínicos prefieren iniciar tratamiento con 2 mg para inducción de la pubertad. Esta dosis inicial ha de doblarse después de 3-6 meses de tratamiento y ha de doblarse de nuevo otra vez tras 2-3 meses de tratamiento, de tal manera que se llegue a conseguir una dosis final de 2 mg de estradiol micronizado, 1,25 mg de estradiol esterificado, 8-10 mg de etinil-estradiol o 1,25 mg de estrógenos conjugados. Una vez que se ha iniciado el tratamiento con estrógenos, el crecimiento lineal continúa al menos durante 18-36 meses más. El motivo de este incremento gradual de la dosis de estrógenos es tratar de mimetizar una pubertad normal y un adecuado desarrollo mamario. Aunque no hay muchos datos disponibles, parece que esta pauta creciente consigue un desarrollo mamario más normal que cuando se inicia tratamiento con altas dosis de estrógenos. Sin embargo, algunas niñas consideran que su desarrollo mamario no es adecuado, incluso tras adecuadas dosis de estrógenos, lo cual puede explicarse por el escaso desarrollo de la arquitectura mamaria, la separación de los pezones y la contextura de la pared torácica. Tratamiento con progestágenos Las niñas sometidas a tratamiento con estrógenos deben recibir además tratamiento con progesterona de forma cíclica para prevenir la hiperplasia endometrial. Habitualmente se emplea medroxiprogesterona, a una dosis de 5-10 mg diarios, durante 10-12 días de cada mes. El tratamiento con progesterona se ha de iniciar cuando se produce la primera hemorragia vaginal o en el segundo año de tratamiento con estrógenos. Profilaxis de endocarditis bacteriana Las Guías de la American Heart Association 2007 recomiendan acerca de la prevención de la endocarditis bacteriana que sólo necesitan hacer tratamiento profiláctico aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollo de endocarditis. La mayoría de los pacientes con síndrome de Turner con enfermedad valvular cardíaca, incluidos los que tienen válvula aórtica bicúspide, no están incluidos en este grupo y, por lo tanto, no necesitan tratamiento profiláctico. Aspectos psicológicos y educativos La valoración psicológica he de constituir una de las medidas iniciales en el manejo de estos pacientes. La valoración intelectual, su capacidad de aprendizaje, su capacidad motriz, sus recursos socioculturales han de ser globalmente valorados antes de cualquier programa de atención preescolar. La inteligencia suele ser normal, excepto en aquellos raros pacientes en los que se detecte un cromosoma X frágil, en los que puede observarse retraso mental severo. Si se identifica un déficit cognitivo, pueden ser necesarias medidas de prevención. Por otro lado, los pacientes con síndrome de Turner pueden presentar déficits de atención y de organización visuo-espacial, lo cual puede plantear dificultades para conducir vehículos, relaciones sociales, resolución de problemas y actividades de cálculo, alteraciones psicomotoras y dificultades de adaptación. Estas alteraciones en el desarrollo neuronal y de funciones superiores pueden deberse a la monosomía del cromosoma X y a la deficiencia de estrógenos, consecuencia de la disgenesia gonadal. Algún trabajo ha podido relacionar distinta repercusión sociomental dependiendo de si el cromosoma X aportado es de procedencia materna o paterna; pero pueden existir influencias ambientales que de alguna manera justifiquen las diferencias encontradas y esta diferencia no se deba sólo a la carga genética.

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 581 Tabla 57-4. Manejo del síndrome de Turner: malformaciones genitourinarias, alteraciones dérmicas, malformaciones del sistema nervioso central y otros problemas Característica Periodo neonatal o al diagnóstico Niñez Adolescencia Adulto Malformaciones genitourinarias Realizar ecografía renal para descartar malformaciones estructurales Si se detectan, hacer despistaje anual para infecciones del tracto urinario Continuar monitorizando infecciones del tracto urinario, si es necesario Continuar monitorizando infecciones del tracto urinario, si es necesario Continuar monitorizando infecciones del tracto urinario, si es necesario Realizar analítica urinaria anualmente Problemas dérmicos Extirpar nevus múltiples sólo si están en áreas donde roza la ropa Advertir al paciente que evite la cirugía innecesaria por la formación frecuente de queloide Extirpar nevus múltiples sólo si están en áreas donde roza la ropa Advertir al paciente que evite la cirugía innecesaria por la formación frecuente de queloide Extirpar nevus múltiples sólo si están en áreas donde roza la ropa Advertir al paciente que evite la cirugía innecesaria por la formación frecuente de queloide Malformaciones del sistema nervioso central Derivar a un programa específico de intervención si se ve indicado Valoración de la función y nivel intelectual y de la organización visio-espacial Pueden ser frecuentes los déficits de atención El IQ suele ser normal Valoración de la función y nivel intelectual y de la organización visio-espacial Pueden ser frecuentes los déficits de atención El IQ suele ser normal Valoración de la función y nivel intelectual y de la organización visio-espacial Pueden ser frecuentes los déficits de atención El IQ suele ser normal Anomalías oftalmológicas Realizar evaluación oftalmológica Continuar realizando evaluaciones oftalmológicas Continuar realizando evaluaciones oftalmológicas Continuar realizando evaluaciones oftalmológicas Otros problemas Realizar determinación de sangre oculta en heces para descartar hemorragia gastrointestinal Realizar determinación de sangre oculta en heces para descartar hemorragia gastrointestinal Vigilar el desarrollo de anorexia nerviosa, trastornos de conducta alimentaria y enfermedad inflamatoria intestinal Vigilar el desarrollo de anorexia nerviosa, trastornos de conducta alimentaria y enfermedad inflamatoria intestinal Medir fermentos hepáticos anualmente IQ: coeficiente intelectual. El efecto del tratamiento estrogénico también puede tener influencia en la función cognitiva durante la vida adulta, si bien cuando se tiene en cuenta los cariotipos, estas diferencias pueden no ser tantas. También puede existir un efecto beneficioso del tratamiento con oxandrolona sobre la función cognitiva, pero aún no está clara la relevancia clínica de estos hallazgos, por lo que son necesarios más estudios en este sentido. Y siempre se ha de tener en cuenta la transición desde la niñez hacia la pubertad y la edad adulta, teniendo presente un plan de transición adecuada y un soporte psicológico y socio-familiar en cada periodo de la vida, pues se conoce que el desarrollo puberal ha de ser inducido farmacológicamente en un momento fisiológico adecuado, para así optimizar la autoestima, el adecuado ajuste social y el inicio de la vida sexual de las pacientes, sobre todo en aquellas pacientes que tengan otros problemas asociados tales como pérdida de audición, estatus socioeconómico bajo, afectación cardíaca, etc., grupo en el que el retraso en el tratamiento para inducir la pubertad puede tener especiales consecuencias a largo plazo. Soporte familiar Cuidar a los cuidadores es algo fundamental en la mayoría de las patologías. Es por ello por lo que también, y de manera muy específica, es necesario plantear soporte familiar para las personas que componen la familia en la que exista un paciente con síndrome de Turner. Para ello, las asociaciones de pacientes organizan mecanismos de atención que pueden resultar una interesante ayuda (www.turnersyndrome.org). Manejo del síndrome de Turner en la vida adulta Las mujeres con síndrome de Turner durante la vida adulta han de ser sometidas a una revisión anual, con la finalidad de detectar y/o seguir las siguientes alteraciones: Alteraciones cardiovasculares en adultos Los adultos con síndrome de Turner tienen mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular y deben ser sometidos a revisiones cardiológicas periódicas, con pruebas de imagen, para detectar dilataciones

582 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL de la raíz aórtica u otras alteraciones. No parece que el tratamiento con GH altere el tamaño de la aorta o el corazón. Las mujeres con síndrome de Turner tienen mayor riesgo de sufrir disección aórtica, motivo por el cual es necesario un seguimiento estrecho de aquellas pacientes que tengan una raíz aórtica dilatada (índice de talla aórtica > 2 cm/m). Si bien no existen recomendaciones basadas en la evidencia para el manejo de estos pacientes, las medidas son muy similares a las que se emplean en el síndrome de Marfan, ya que se usan betabloqueantes, se restringe el ejercicio y se plantea un control intensivo de la presión arterial. Es necesario el tratamiento precoz y continuado con estrógenos, pues así también se mejora el perfil lipídico y disminuye la debilidad aórtica. En general, no necesitan medidas de profilaxis específicas para la endocarditis bacteriana, tal como antes hemos expuesto. Pérdida de audición La pérdida de audición neurosensorial, preferentemente a frecuencias comprendidas entre 1.000 y 2.000 Hz, se evidencia en más del 50% de los pacientes con síndrome de Turner. Dicha pérdida de audición neurosensorial está condicionada por alteración en las células ciliadas externas del anillo central inferior de la cóclea, y es más común en las mujeres con cariotipo 45,X o 45,X/46,Xi (Xq). Dicha pérdida de audición se deteriora con la edad y parece que la pérdida de audición es menor cuando el cromosoma X es de procedencia materna. A esta alteración neurosensorial pueden añadirse alteraciones de sordera de conducción, condicionadas por frecuentes episodios de otitis que puedan haber existido durante la infancia, lo cual obliga a un seguimiento periódico de este problema y a un tratamiento adecuado de la pérdida de audición, para evitar así, entre otras cosas, un mayor aislamiento social. Síndrome metabólico El síndrome metabólico, que incluye el desarrollo de hipertensión, dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad, es más frecuente en los adultos con síndrome de Turner. Comparado con la población normal, el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con síndrome de Turner es 4,4 veces mayor, motivo por el cual es necesario un control anual de determinación de glucemia e instaurar normas nutricionales y de actividad física como parte fundamental de un programa de salud dirigido a estos pacientes. Los niveles de colesterol suelen ser elevados a partir de los 11 años de edad y este incremento es independiente de la edad y el índice de masa corporal. Hipotiroidismo La incidencia reportada de hipotiroidismo en adultos con síndrome de Turner es de un 25-30%; más de un 50% tiene anticuerpos antitiroideos, particularmente las mujeres con isocromosoma Xp. Es por ello por lo que se recomienda el control anual de la función tiroidea. Anormalidades en las enzimas hepáticas Una elevación de las enzimas hepáticas, cirrosis hepática y enfermedad inflamatoria intestinal ocurre con mayor frecuencia en mujeres adultas con síndrome de Turner. Por todo ello, estas situaciones exigen un seguimiento clínico y analítico regular. Fertilidad La mayoría de las mujeres con síndrome de Turner es infértil, si bien hay casos pocos frecuentes que, sin mosaicismo, pueden quedarse embarazadas sin asistencia médica. Las mujeres con síndrome de Turner pueden conseguir un embarazo mediante FIV, usando ovocitos de donantes. La respuesta endometrial de estas pacientes al adecuado tratamiento con estrógenos y progesterona es considerada normal en algún estudio, pero no en otros. Sin embargo, los porcentajes de embarazo con esta tecnología son similares a los obtenidos por otras mujeres, si bien puede haber algún mayor riesgo de desarrollo de hipertensión durante el embarazo. Una de las circunstancias que se han de tener en cuenta es un posible incremento de mortalidad debido a ruptura o disección aórtica, lo cual ha sido reportado en mujeres con síndrome de Turner embarazadas mediante FIV con donación de ovocitos. Es por ello por lo que antes del embarazo todas las mujeres con síndrome de Turner que quieran quedarse embarazadas deben ser sometidas a una amplia revisión médica, con especial atención a la función cardiovascular y renal, tal como recomienda la American Society of Reproductive Medicine. Básicamente, podemos distinguir: Mujeres con ovario funcionante: son aquellas mujeres con reglas normales y que deben recibir información sobre los siguientes aspectos: edad para quedarse embarazada, dada la probabilidad de un fallo ovárico precoz, motivo por el cual el embarazo no se ha de posponer sin un buen motivo; la posibilidad de criopreservación de ovocitos o embriones; el riesgo de abortos y anormalidades cromosómicas y la posibilidad de prueba genética prenatal. Mujeres sin ovario funcionante: se puede emplear la donación de ovocitos o embriones, poniendo especial cuidado en la adecuada preparación del útero 3-4 meses antes de la transferencia de ovocitos o embriones. El grosor endometrial ha de ser de unos 7 mm, y si no se consigue con tratamiento habitual de estrógeno diariamente y progesterona durante 12 días de cada ciclo, se deberá incrementar la dosis. Lo ideal es que se transfiera sólo un embrión, para así evitar embarazos múltiples, y lo deseable es que el embarazo termine en parto vaginal, si bien un porcentaje muy alto termina en cesárea, dada la frecuente presencia de pelvis estrecha entre las mujeres con síndrome de Turner. Como hemos mencionado, la criopreservación de tejido ovárico de adolescentes con síndrome de Turner es una posibilidad para conseguir fertilidad de la mujer con sus propios ovocitos, de tal manera que existen una serie de factores que pueden determinar la presencia de folículos funcionantes: el cariotipo, la FSH baja, la hormona antimülleriana elevada, la menarquia espontánea y el comienzo espontáneo de la pubertad. Es por ello por lo que podría plantearse la realización de biopsia ovárica con criopreservación de folículos en aquellas mujeres con síndrome de Turner a la edad de 13-17 años que: 1) tengan mosaicismo (45,X/46,XX/47,XXX); 2) chicas con inicio espontáneo de la pubertad y 45,X/46,X + SAs (mosaicismo en el segundo cromosoma) y 3) chicas con FSH normal y/o hormona antimülleriana normal con o sin inicio de pubertad espontánea, lo que puede constituir otra posibilidad para fertilización en mujeres con síndrome de Turner. Tratamiento con estrógenos Las mujeres con síndrome de Turner requieren tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progesterona hasta la edad esperada de la menopausia, en torno a los 50 años. La dosis de estrógenos ha de ser la suficiente para prevenir las manifestaciones clínicas y las secuelas a largo plazo que conllevan la deficiencia de estrógenos, en especial la pérdida de masa ósea. Duración del tratamiento con estrógenos: en muchas mujeres con fallo ovárico prematuro se puede plantear el problema del riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer de mama, que ha sido reportado en mujeres posmenopáusicas sometidas a tratamiento estrogénico

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 583 durante largo plazo. Sin embargo, los riesgos basales de eventos adversos son mucho más bajos en aquellas mujeres jóvenes cuando se comparan con las de mayor edad, de tal manera que la mayoría de los expertos recomienda mantener el tratamiento hasta aproximadamente los 50 años, media de edad de la menopausia fisiológica. Riesgo del cáncer de mama: no existen publicadas grandes series sobre el tratamiento hormonal sustitutivo y el riesgo de cáncer de mama en mujeres con síndrome de Turner. Sí que se ha podido ver en un grupo amplio de mujeres con este síndrome, que tras 20-40 años de tratamiento con estrógenos sustitutivos no hubo casos de cáncer de mama. Función hepática: otra de las cuestiones planteadas es que podría producirse un empeoramiento de la función hepática en aquellas mujeres con síndrome de Turner y enzimas hepáticas elevadas, sometidas a tratamiento con estrógenos. Sin embargo, se ha visto en un grupo de mujeres, de las cuales el 44% tenía las enzimas elevadas, que el tratamiento hormonal (estrógenos y progesterona) mejoró la función hepática. Mortalidad El porcentaje de mortalidad global en pacientes con síndrome de Turner es aproximadamente tres veces mayor que en la población general y ese incremento de riesgo se observa en todos los grupos de edad, y para las más importantes causas de muerte, lo cual ha sido bien ilustrado en algunos estudios poblacionales, alguno de los cuales recoge un amplio grupo (3.439 pacientes) con síndrome de Turner. El riesgo relativo de muerte estaba incrementado en todos los grupos de edad, pero el absoluto incremento de riesgo de muerte era mucho más alto en los pacientes mayores. La enfermedad cardiovascular no congénita, más comúnmente la enfermedad coronaria, y el accidente vascular cerebral constituían el 41% de las muertes. La deficiencia de estrógenos a lo largo de la vida puede jugar en estos problemas un importante papel. Las anomalías vasculares congénitas también eran causa de un porcentaje de muertes: la presencia de aneurisma aórtico se asociaba con un incremento de mortalidad cardiovascular en mujeres jóvenes. Se observó un incremento entre 3 y 11 veces de mortalidad por neumonía, diabetes, epilepsia, enfermedad hepática y renal. La mortalidad estaba incrementada en todos los grupos de cariotipo, pero era especialmente más alta en los 45,X no mosaicos que en los mosaicos 46,X. Todos estos datos aportados reflejan la importancia del seguimiento y la implementación de medidas de prevención y tratamiento no sólo durante la infancia, sino a lo largo de toda la vida de las personas con síndrome de Turner. Se ha demostrado que en la realidad son pocas mujeres con este problema las que están sometidas a un seguimiento adecuado y que se lleva a cabo un mejor seguimiento de aquellas mujeres que a través de un adecuado programa de transición han pasado de endocrinología pediátrica a un endocrino de adulto. MONOSOMÍA CROMOSÓMICA SEXUAL PARCIAL Y VARIANTES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE DISGENESIA GONADAL Variantes cromatina X-positivos de disgenesia gonadal Mosaicismos 45,X/46,XX; 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/47,XXX El mosaicismo 45,X/46,XX constituye el hallazgo más frecuente en pacientes con disgenesia gonadal cromatina-positivos. Las pacientes con esta forma de mosaicismo habitualmente presentan pocos datos somáticos, de tal manera que no tienen por qué presentar estatura baja, pueden tener reglas e, incluso, pueden ser fértiles. Una gónada puede presentar tipo de cintilla y la gónada contralateral puede ser un ovario hipoplásico o incluso normal; también es posible que ambos ovarios sean normales o ambos hipoplásicos. Entre las pacientes con mosaicismo 45,X/46,XX/47,XXX, algunas tienen fenotipo femenino normal, desarrollan caracteres sexuales femeninos prácticamente normales, algunas llegan a menstruar o, incluso, pueden quedarse embarazadas. Por otro lado, algunas pacientes con mosaicismo 45,X/46,XX pueden presentar cuello en esfinge, coartación de aorta, así como otros estigmas de disgenesia gonadal, a la vez que pueden presentar una estatura normal con reglas normales. 46,XXqi y 45,X/46,XXqi Las pacientes con anomalías estructurales Xqi (isocromosoma para el brazo largo del cromosoma X) tienen un cromosoma X con dos brazos largos (Xq) y falta un brazo corto (Xp); esto se produce como consecuencia de una ruptura en la secuencia en el brazo corto proximal y no por indivisión centromérica. Los cromosomas Xqi pueden ser monocéntricos o dicéntricos, pero los dicéntricos son más inestables, lo cual da lugar a una mayor frecuencia de mosaicismos mediante la pérdida del cromosoma X dicéntrico heteromórfico. El isocromosoma para el brazo largo del cromosoma X es la forma más común de reordenación estructural del cromosoma X, que se da aproximadamente en el 15% de los pacientes con disgenesia gonadal. Las pacientes con isocromosoma X de brazo largo tienen prácticamente baja talla y tienen cintilla gonadal, aunque algunas pueden menstruar espontáneamente. Los estigmas somáticos son menos severos que en las pacientes 45,X, mientras que son menos frecuentes la coartación de aorta y el linfedema severo de manos y pies en las pacientes 46,XXqi. El cuello de esfinge, de estar presente, es muy poco pronunciado. Estos datos indican que la ausencia del brazo corto del segundo cromosoma X es el factor más importante para condicionar la baja talla, el desarrollo de fallo ovárico y de los estigmas somáticos que presenta la disgenesia gonadal. La prevalencia de tiroiditis autoinmune, la tolerancia alterada a la glucosa y la enfermedad inflamatoria intestinal pueden ser más frecuentes en pacientes con anomalías estructurales del cromosoma X, especialmente más en aquellos 46,XXqi que en los individuos 45,X. 46,XXpi Existe cierta controversia sobre la existencia de un isocromosoma para el brazo corto del cromosoma X. De los casos que han sido recogidos, sólo unos pocos han sido revisados para descartar deleciones en el brazo largo, donde se ha detectado la presencia de algunas deleciones. La razón de la controversia está en la dificultad para distinguir Xpi de las deleciones del brazo largo del cromosoma X, ya que el patrón de bandeo de Xp es bastante similar a la región centromérica de Xq hasta Xq24. Serán los bandeos cromosómicos de alta resolución o los análisis genéticos moleculares en pacientes 46,XXpi los que solucionen el grado de controversia existente. 46,XXr o 45,X/46,XXr Un cromosoma X en anillo generalmente forma parte de un mosaico 45,X/46,XXr o de formas cariotípicas aún más complejas. Prácticamente todas las pacientes presentan baja estatura y la mayoría de ellas tiene además mínimos estigmas de disgenesia gonadal: ninguno de ellos tiene cuello de esfinge o coartación de aorta. Aproximadamente la tercera parte tiene reglas y desarrolla caracteres sexuales secundarios espontáneamente. Aunque la mayoría de pacientes con 45,X/46,XXr tiene datos fenotípicos de disgenesia gonadal, se han descrito pacientes con retraso mental severo, sindactilia y facies

584 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL anormal. XIST, un gen que sólo es transcrito por el cromosoma X inactivo, no se expresa en estos pacientes. El análisis genético de la parte proximal del brazo corto y del brazo largo del cromosoma X de estos pacientes ha demostrado que están expresados todos los genes, lo que sugiere que las anomalías fenotípicas de estos pacientes se deben a la disomía de estos genes, lo cual produce una descompensación. La proporción de células cromatina X-positivas es reducida en pacientes con cromosoma X en anillo, el cual presenta una replicación de DNA tardía. El cromosoma X en anillo proviene de la pérdida de ambas terminales (telómeros) del cromosoma y la posterior unión de las porciones proximales; como consecuencia de ello, se pierde una cantidad variable de cromatina. Los cromosomas en anillo son inestables, por lo que el tamaño del anillo varía en diferentes células dentro de un mismo individuo. En relación con la disgenesia gonadal, la pérdida de ambos telómeros no tiene por qué condicionar siempre el desarrollo de cintillas gonadales. A veces es difícil estar seguro del origen citogenético del cromosoma en anillo, una distinción que es crítica, dada la mayor frecuencia de tumores gonadales con gónadas disgenéticas y la línea celular Y. Los análisis de DNA mediante sondas específicas para cromosomas X o Y hacen que la distinción sea más fácil. 46,XXp negativo y 45,X/46,XXp negativo Las deleciones del brazo corto del cromosoma X (Xp ) son raras y frecuentemente se asocian a mosaicismos 45,X. El análisis fenotípico-cariotípico de pacientes sin mosaicismos demuestra una gran variabilidad en los estigmas somáticos y en la función gonadal. Aquellos pacientes con una deleción terminal del brazo corto del cromosoma X (distal al Xp21) pueden tener una función ovárica normal y no presentar ningún estigma somático de disgenesia gonadal salvo la posible existencia de un cierto grado de retraso estatural. Los pacientes con deleciones proximales a Xp21 habitualmente tienen baja talla, diversos estigmas clínicos de disgenesia gonadal y disfunción gonadal. Se ha descrito un grupo familiar de 7 pacientes con síndrome de disgenesia gonadal secundario a la deleción del brazo corto del cromosoma X en los que la alteración ha sido transmitida por portadores de una translocación balanceada entre el cromosoma X y el cromosoma 1. 46.XXq negativo y 45,X/46,XXq negativo Se han descrito pacientes con deleción del brazo largo del cromosoma X (Xq ). En general, los pacientes con una única línea celular 46,XXp tienen una estatura normal o una discreta baja talla y presentan muy escasas manifestaciones clínicas de disgenesia gonadal; sin embargo, presentan amenorrea primaria, infantilismo sexual y cintillas gonadales. Estudios con fluorescencia en hibridación in situ y Southern blott sugieren que los estigmas de disgenesia gonadal están ausentes cuando el punto de ruptura es distal al Xq24 y la deleción distal al Xq25-q26 no reduce la estatura. La mayoría de los pacientes Xq desarrollan antes o después un fallo ovárico precoz o una menopausia prematura, independientemente del lugar de deleción. X isodicéntrico Los cromosomas X isodicéntricos son cromosomas X anchos con dos bandas C. Estos cromosomas replican tardíamente y aparentemente tienen un centrómero funcionalmente suprimido. El estudio de bandeo de los cromosomas X isodicéntricos revelan una imagen en espejo alrededor de un punto situado entre los dos centrómeros (bandas C). Estos cromosomas se asocian habitualmente con mosaicos 45,X y posiblemente provienen de roturas de cromátidas y fusión de su cromátida hermana. Como consecuencia de este fenómeno, se generaría un fragmento acéntrico que podría perderse durante la división celular y daría lugar a una línea celular 45,X. La correlación fenotípica-cariotípica es similar a los pacientes Xp y Xq. Translocaciones X negativas autosómicas Las translocaciones autosómicas del cromosoma X se han revisado y, en general, las mujeres con una ruptura en el cromosoma X entre Xp13 y Xp26 suelen presentar infertilidad, lo que confirma que esta región contiene los genes críticos para la diferenciación y la función gonadal. Los portadores masculinos de una translocación autosómica balanceada del cromosoma X con una ruptura en la «región crítica» Xp13 hasta Xp26 son habitualmente infértiles. Variantes cromatina X-negativos de disgenesia gonadal El patrón de mosaicismo del cromosoma sexual Y y anomalías estructurales del cromosoma Y es similar al del cromosoma X. Como consecuencia de sus efectos sobre la diferenciación gonadal, la presencia de una línea celular Y modifica el fenotipo femenino típico del síndrome, causando un grado variable de diferenciación masculina en el tracto genital. 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY, 45,X/46,XY/47,XYY y alteraciones relacionadas En estas formas de mosaicismos podemos encontrar una gran variedad de fenotipos, que van desde el fenotipo femenino, pasan por individuos con genitales externos ambiguos hasta individuos con fenotipo masculino. Como sucede en el mosaicismo 45,X/46,XX, la baja estatura y las anormalidades somáticas asociadas, aunque están presentes con frecuencia, no son muy pronunciadas y pueden variar, independientemente del grado de diferenciación gonadal. Dos tercios de los pacientes con el mosaicismo 45,X/46,XY se desarrollan como mujeres. Otras series recogen un grupo mayoritario con genitales ambiguos. Las gónadas varían desde la presencia de cintillas bilaterales en el fenotipo femenino hasta la presencia de testículo disgenético bilateral. Otras veces el desarrollo es asimétrico: algún paciente puede tener una cintilla en un mesosalping y un testículo rudimentario en la parte contralateral (la llamada disgenesia gonadal mixta); otras veces podemos encontrar un testículo normal en bolsa y una cintilla herniada, una trompa de Falopio y un útero vestigial en la región inguinal contralateral. En muchos casos, la cintilla gonadal puede contener algunos folículos primordiales. El hallazgo de varones con mosaico 45,X/46,XY, absolutamente normales, con función gonadal y reproductora normales, amplía el espectro fenotípico de esta alteración. La propensión de pacientes con mosaicismo 45,X/46,XY a desarrollar tumores gonadales es alta, por lo que está indicada la extirpación quirúrgica profiláctica de las cintillas gonadales o testículos disgenéticos no descendidos. Todo ello hace imprescindible la práctica de biopsia gonadal en todos los individuos con fenotipo masculino y mosaicismo 45,X/46,XY. Si el testículo es histológicamente normal y está situado en el escroto o puede ser colocado en él, puede conservarse, pero es necesario un seguimiento muy cuidadoso y se recomienda la práctica de una ecografía testicular y una biopsia al inicio de la pubertad. Si la ecografía es normal y la biopsia es negativa para la presencia de carcinoma in situ (CIS), es conveniente hacer una ecografía anual y una nueva biopsia testicular a la edad de los 20 años. La ausencia de CIS a los 20 años de edad sugiere que el riesgo de tumor germinal es mínimo. El término de disgenesia gonadal atípica, mixta o asimétrica se ha utilizado para describir pacientes con una cintilla gonadal en un lado y un testículo en el otro. Aunque esta asociación es frecuente

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 585 en el mosaicismo 45,X/46,XY, no es específica del mismo y también puede ocurrir con un cariotipo 46,XY (por ejemplo, la disgenesia gonadal 46,XY familiar). El mosaicismo 45,X/46,XY probablemente se origina por un retraso en la anafase y se asocia frecuentemente con anomalías estructurales del cromosoma Y. La reorganización intercromosómica con la pérdida del cromosoma Y estructuralmente anormal puede ser un mecanismo que explique la producción de mosaicismos 45,X/46,XY. Diagnóstico y tratamiento El diagnóstico se establece por la demostración de un mosaicismo 45,X/46,XY en sangre, piel o tejido gonadal. En algunas series la disgenesia gonadal mixta representa el 7,6% de los estados intersexo, de tal manera que el 50% tiene cariotipo 46,XY y otro 50% tiene un mosaicismo 45,X/46,XY. En relación con el sexo en el cual se ha de criar, la decisión debe estar basada en la capacidad para una función normal de los genitales externos y, en general, la mayoría de estos pacientes debe ser criada como niñas, ya que se puede obtener en ellas un buen desarrollo morfológico y funcional. Así, en aquellos pacientes en los que se le asigne un género femenino, deben ser extirpadas las gónadas y los genitales externos deben ser reparados, sobre todo mediante sección del clítoris, vaginoplastia y reducción labio-escrotal. El tratamiento con estrógenos debe iniciarse en la edad de pubertad normal, con la finalidad de inducir desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Por otro lado, en aquellos niños a los que se les asigne el género masculino, debe ser extirpado todo el tejido gonadal excepto aquel que sea funcional e histológicamente normal y esté situado en el escroto. Posteriormente a la extirpación, se han de colocar testículos protésicos en bolsas escrotales debidamente reconstruidas. Es importante extirpar cualquier resto mülleriano y reparar quirúrgicamente el hipospadias si existe. Tal como hemos comentado anteriormente, la mayoría de los mosaicismos 45,X/46,XY diagnosticados por amniocentesis nacen con genitales masculinos normales. En estos niños es prudente realizar una resonancia magnética nuclear de la pelvis y los testículos para poder detectar cualquier estructura mülleriana y cualquier falta de homogeneidad en los testículos sugestiva de disgenesia o neoplasia. Debe valorarse la función hipotálamo-hipófiso-gonadal mediante la determinación de gonadotropinas y testosterona. Por otro lado, los niveles plasmáticos de hormona antimülleriana e inhibina son marcadores funcionales de las células de Sertoli. Si se detecta alguna anormalidad hormonal o de imagen que sugiera disgenesia gonadal, está indicado hacer biopsia testicular o gonadectomía (o ambas cosas) durante la infancia. Incluso en la ausencia de disgenesia testicular es necesario realizar un seguimiento muy estrecho de estos sujetos, que incluya una biopsia testicular a los 12 y a los 20 años, con la finalidad de descartar la presencia de malignidad (tal como el CIS). La necesidad de usar andrógenos como tratamiento de reemplazo durante la adolescencia dependerá de la capacidad testicular para secretar testosterona. Anomalías estructurales del cromosoma Y Las anomalías estructurales del cromosoma Y que tienen significación clínica son más raras que la anomalías del cromosoma X. Esto se debe a que el cromosoma Y anormal, más pequeño que los cromosomas X estructuralmente anormales, se pierde con más facilidad durante la mitosis celular. La composición 45,X puede, por lo tanto, ocurrir como consecuencia de una anomalía en el cromosoma Y que condicione su pérdida en estadios precoces. Se han descrito deleciones de los brazos cortos y largos, así como cromosomas Y en anillo, isocromosomas de ambos brazos y cromosomas dicéntricos, y las regiones pseudoautosómicas (PAR) del cromosoma Y han sido bien definidas. Proximalmente a la PAR en el brazo corto del cromosoma Y se encuentra la región determinante del sexo y el gen determinante del sexo SRY. En general, los varones con deleción del brazo corto del cromosoma Y no se diferencian como varones y suelen manifestar algunos estigmas típicos de la disgenesia gonadal, especialmente el linfedema. Estos pacientes no tienen talla baja. Estos hallazgos supusieron la evidencia inicial de que los genes responsables de los estigmas de la disgenesia gonadal se encuentran fundamentalmente en los brazos cortos de los cromosomas X e Y, mientras que los genes para la estatura (POHG/SHOX en la PAR1) y para ciertas anormalidades esqueléticas residen en la parte proximal del brazo largo del cromosoma Y. Por otro lado, la deleción del brazo largo del cromosoma Y y, en menor medida, del brazo largo del cromosoma X no condicionan estigmas somáticos típicos de disgenesia gonadal. Sólo un pequeño número de pacientes con isocromosomas para el brazo corto o largo del cromosoma Y no son mosaicismos. En general, el fenotipo en pacientes con isocromosomas 46,XYqi es el que se espera con la pérdida de Yp y, por lo tanto, de la zona SRY y de los genes que previenen la disgenesia gonadal, mientras que los pacientes con isocromosoma 46,XYpi tienen invariablemente diferenciación masculina. Los pacientes con cromosoma Y en anillo habitualmente tienen también asociada una línea Y normal, por lo tanto son mosaicismos. El fenotipo varía desde un varón fenotípicamente normal dependiendo de la presencia del gen SRY, pasando por individuos con genitales ambiguos y pseudohermafroditismo masculino, hasta mujeres con genitales externos femeninos y la presencia de cintilla gonadal bilateral. La variación en el fenotipo puede ser mejor explicada por el efecto de la línea 45,X, así como por la pérdida de genes del cromosoma Y. Existen translocaciones Y X que afectan a porciones determinantes del sexo del cromosoma Y y a una porción variable del brazo corto del cromosoma X, y que se suelen encontrar en el 90% de los varones XX. Estos varones tienen un cromosoma Y intacto y una deleción variable del brazo corto del cromosoma X. El cuadro fenotípico es variable y se correlaciona con la extensión en la deleción del brazo corto de dicho cromosoma X. La baja estatura, la presencia de un moderado retraso mental, la condrodisplasia punctata, la deficiencia de sulfatasa esteroidea con ictiosis, anosmia e hipogonadismo hipogonadotropo (síndrome de Kallman) son características clínicas de este síndrome de deleción genética variable. Han sido descritas mujeres fenotípicamente normales con cariotipo 46,Xt (X:Y), las cuales sólo presentan baja talla y abortos de repetición. En todos los pacientes con translocaciones Y X es necesario realizar un minucioso estudio citogenético y estudios de DNA molecular para conocer la zona de deleción y la translocación de ambos cromosomas sexuales. Además, es necesaria una valoración de la integridad funcional de las gónadas, así como realizar estudios de imagen con resonancia magnética nuclear pélvica para delimitar el contenido pélvico en cuanto a órganos sexuales y la presencia o no de estructuras gonadales. Se han descrito también translocaciones Y autosomas en varones 45,X, de forma que existen dos localizaciones preferenciales: en el cromosoma 5p y en el 18p, que dan lugar a una monosomía 5p o 18p con múltiples malformaciones congénitas. Se han descrito sujetos fenotípicamente varones con cariotipo XYq, los cuales presentan retraso mental, hipotonía generalizada y microcefalia, los cuales presentan además una disomía parcial del cromosoma X. Se han descrito además otros intercambios aberrantes que afectan a la región distal del brazo largo del cromosoma X y a la región distal eucromática del brazo largo del cromosoma Y, lo que da

586 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL lugar a una disomía funcional para genes ligados al cromosoma X, cuyo fenotipo ha sido designado al síndrome XYxq. DISGENESIA GONADAL PURA Este término define a sujetos fenotípicamente femeninos con un cariotipo 46,XX o 46,XY que tienen cintillas gonadales rudimentarias, de forma que presentan infantilismo sexual, su estatura es normal o alta y no padecen ningún otro estigma clínico de disgenesia gonadal. Durante la pubertad no se desarrollan los caracteres sexuales secundarios. El patrón de cromatina X puede ser negativo o positivo. Algunos pacientes cromatina X-negativos pueden tener clitoromegalia, cosa rara en los sujetos cromatina X-positivos. Este término de disgenesia gonadal pura fue acuñado en 1959 y en la actualidad se conoce que son muchas las causas que pueden dar lugar a este síndrome; el término se restringe en la actualidad a pacientes XX o XY con disgenesia gonadal. Disgenesia gonadal 46,XX familiar y esporádica y sus formas incompletas La disgenesia gonadal 46,XX se caracteriza por la presencia de infantilismo sexual, cintillas gonadales bilaterales (similar a las encontradas en el síndrome de disgenesia gonadal 45,X), genitales internos y externos femeninos normales, amenorrea primaria o secundaria, niveles de gonadotropinas elevados, ausencia de estigmas del síndrome de disgenesia gonadal y un cariotipo 46,XX. El hábito es con frecuencia eunucoide y algunos pacientes pueden tener algunas alteraciones somáticas tales como cúbito valgo, sin que presenten el fenotipo clásico de disgenesia gonadal. Ocasionalmente, las mujeres pueden presentar clitoromegalia, hirsutismo y otros signos de virilización, que se producen como consecuencia de niveles de testosterona elevados, la cual se secreta en nidos celulares situados en las cintillas gonadales. La alta concentración de gonadotropinas estimula estas células, que secretan andrógenos en cantidad moderada, pero al faltar el efecto estrogénico tienen una potente acción biológica. Pueden existir varios miembros afectados en la misma familia y la expresión de la enfermedad puede variar. Las gónadas pueden ir desde una cintilla bilateral hasta la presencia de ovarios hipoplásicos con un grado variable de función ovárica, lo cual puede condicionar a veces una amenorrea secundaria más que una primaria. En estos casos familiares, se trata de una transmisión consistente con un trastorno autosómico recesivo. La disgenesia gonadal familiar 46,XX ha sido asociada con sordera neurosensorial (síndrome de Perrault). En estos casos familiares debe existir una cierta heterogeneidad genética, en la que se presenta una asociación entre casos de sordomudez; en otras familias se asocia a baja talla, microcefalia, aracnodactilia y blefarofimosis. Se ha descrito el síndrome BPES tipo 1, que consiste en la presencia de disgenesia gonadal 46,XX, blefarofimosis ptosis epicantus inverso, cuyo locus genético es 3q22-q23. Muchos casos de disgenesia gonadal 46,XX familiar representan una alteración transmitida como forma autosómica recesiva, lo cual hace que las hermanas de los casos afectados tengan un 25% de posibilidades de desarrollar el síndrome. Los casos esporádicos de disgenesia gonadal 46,XX son muy heterogéneos; se ha asociado la hipoplasia ovárica a aneuploidismo, especialmente a la trisomía 13 y la trisomía 18. Estos pacientes deben distinguirse de otros casos de fallo ovárico primario ya sea por infecciones virales o de causa autoinmune, de aquellos casos producidos por anticuerpos contra el receptor de gonadotropinas, por FSH inactiva o alteraciones enzimáticas en la síntesis estrogénica (déficit de 17-hidroxilasa y/o 17,20-liasa). El término agenesia gonadal 46,XX o agonadismo se ha aplicado a aquellos pacientes con ausencia completa de gónadas, incluso de cintillas gonadales, y la presencia de algunas anomalías en las estructuras de origen mülleriano. También se han detectado múltiples lesiones disráficas asociadas a la agenesia gonadal completa, tales como espina bífida, encefalocele y onfalocele. En la disgenesia gonadal 46,XX los tumores gonadales son raros, en contra de lo que sucede en la disgenesia gonadal 46,XY, si bien se han descrito algunos casos de gonadoblastomas y disgerminomas en este síndrome sin ningún componente del cromosoma Y identificable. El diagnóstico de la disgenesia gonadal 46,XX se basa en la presencia de un cariotipo normal con un fenotipo femenino normal, con infantilismo sexual y la presencia de un hipogonadismo hipergonadotropo. En los casos esporádicos es importante detectar la presencia de cintillas o gónadas hipoplásicas a través de ecografía pélvica, resonancia magnética nuclear o laparoscopia. El tratamiento de reemplazo con estrógenos es similar al indicado en la disgenesia gonadal 45,X. Disgenesia gonadal 46,XY familiar y esporádica y sus formas incompletas La disgenesia gonadal 46,XY fue descrita por primera vez en 1955. Este síndrome en su forma completa se caracteriza por la presencia de un fenotipo femenino, estatura normal o alta, gónadas disgenéticas bilaterales, infantilismo sexual con amenorrea primaria, hábito eunucoide y cariotipo 46,XY. Habitualmente no hay datos somáticos de disgenesia gonadal. Los genitales internos son femeninos con trompas de Falopio bilateral, un útero y una vagina. No es raro que exista un agrandamiento del clítoris y la aparición de tumores gonadales, especialmente el gonadoblastoma y el germinoma (seminoma, disgerminoma), ocurre entre el 10 y el 30% de los casos. En los individuos con la forma incompleta, tanto los genitales externos como internos pueden ser ambiguos. Cuando el desarrollo mamario ocurre en un periodo posterior a la pubertad sugiere que puede haberse desarrollado un tumor gonadal productor de estrógenos, especialmente un gonadoblastoma. Las gonadotropinas de estos pacientes están muy elevadas, así como la concentración de testosterona, proveniente de nichos celulares situados en las cintillas gonadales. Se excluyen de este síndrome variantes del síndrome de disgenesia gonadal, tales como el mosaicismo 45,X/46,XY, y aquellos síndromes que tienen anomalías estructurales microscópicamente visibles del cromosoma Y. La disgenesia gonadal XY es una alteración heterogénea que puede resultar de una deleción del brazo corto del cromosoma Y, una mutación del SRY, una mutación en genes autosómicos o duplicación del locus DSS (dosage-sensitive sex-reversal) en el cromosoma X. Tal como hemos dicho antes, pacientes con deleciones extensas del brazo corto del cromosoma Y pueden desarrollar estigmas de disgenesia gonadal, así como también un síndrome de disgenesia gonadal XY. Las mutaciones puntuales del SRY han sido encontradas en el 10-20% de los pacientes con síndrome de disgenesia gonadal XY completo y posiblemente aquellos que no tengan mutación en el SRY la presenten en el eslabón de genes inmediatamente anterior o posterior que intervienen en la formación y diferenciación de los testículos. Se han descrito casos familiares de disgenesia gonadal 46,XY. Por otro lado, se ha detectado la misma mutación del SRY en hijas de padres que tienen la misma mutación, de forma que se explica dicho fenómeno a través de: 1) otra mutación en los padres que condicione la diferenciación testicular; 2) la segregación de otro locus polimórfico que interactúa con el SRY; 3) posibles variaciones en el tiempo y en el nivel de expresión del SRY y 4) la presencia de mosaicismos. El análisis del DNA de los padres indica que son mosaicos de mutaciones

CAPÍTULO 57. DISGENESIAS GONADALES: SÍNDROME DE TURNER Y SUS VARIANTES 587 de SRY y probablemente también sean mosaicos de mutaciones del SRY en sus testículos. La disgenesia gonadal 46,XY familiar sin mutación aparente en el gen SRY puede transmitirse como una condición ligada al cromosoma X o también como una condición autosómica dominante limitada al sexo o incluso posiblemente como una condición autosómica recesiva. En una misma familia, los individuos pueden tener un aspecto variable en los genitales externos y en el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Habitualmente los genitales externos y los ductos genitales internos son femeninos y el paciente presenta infantilismo sexual (forma completa). Sin embargo, otros miembros afectados pueden presentar genitales externos ambiguos, genitales internos ambiguos y un seno urogenital (forma variante o incompleta). Este espectro sugiere la existencia de una heterogeneidad en la transmisión o una expresión variable del gen mutante en la misma cohorte familiar. Así, en una misma familia se pueden hallar miembros con la presencia de cintillas gonadales, mientras que otros pueden presentar la forma incompleta, con ambigüedad genital, testes disgenéticos bilaterales y estructuras müllerianas. La disgenesia gonadal 46,XY también puede ser causada por una duplicación del locus DSS en el brazo corto del cromosoma X. Este locus se solapa con el gen DAX-1 que codifica la hipoplasia adrenal congénita, localizado en el Xp21 del cromosoma X. Esta duplicación en el locus puede condicionar una reversión en el sexo. Es posible que el DSS codifique una secuencia que tenga una función represora del SRY. La disgenesia gonadal 46,XY puede asociarse con una displasia camptomélica, la cual está causada por una mutación en el gen SOX9, en el 17q21. La mutación en un simple alelo de este gen en varones da lugar a disgenesia gonadal y displasia camptomélica, mientras que las mujeres 46,XX con esta mutación tienen un desarrollo ovárico normal. Las mutaciones homozigotas del gen SOX9 son probablemente letales, dada la importancia de este gen en la condrogénesis. Las deleciones 9p y 10q también pueden causar disgenesia gonadal 46,XY. Existe una cascada de determinantes testiculares localizados en esta región. Mutaciones del WT1 pueden dar lugar a los síndromes de Denys-Drash y WAGR (alteraciones en el desarrollo renal, gonadal y en la aparición de tumor de Wilms). La disgenesia gonadal 46,XY también puede asociarse a múltiples anomalías congénitas (síndrome génito-palato-cardíaco), con el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, que asocia niveles bajos de colesterol, una marcada elevación de 7-dehidrocolesterol, debido a una deficiencia de la enzima 7-dehidrocolesterol C-7 reductasa, así como también se ha descrito la asociación con un síndrome de pterigium múltiple, donde se ha detectado la presencia de retraso mental, microcefalia, retraso del crecimiento y múltiples pterigium, alteraciones que hablan de la heterogeneidad de la disgenesia gonadal XY. Al igual que pasa en los individuos 45,X, algunos pacientes con disgenesia gonadal 46,XY pueden tener folículos ováricos en las gónadas disgenéticas. En la disgenesia gonadal 46,XY existe una alta prevalencia de tumores gonadales, especialmente gonadoblastomas y germinomas, que pueden ser bilaterales ya incluso durante la infancia. Como hemos mencionado anteriormente, la gonadectomía bilateral profiláctica está indicada en todos los pacientes con disgenesia gonadal 46,XY. También se ha de pensar en una disgenesia gonadal en cualquier mujer adolescente con insuficiencia renal que presente a su vez retraso puberal o amenorrea primaria (síndrome de Frasier), causado por una mutación puntual del gen WT1. El sexo en el cual se ha de criar el paciente en las formas incompletas de disgenesia gonadal va a venir determinado por el grado de ambigüedad genital que presente y el momento del diagnóstico, de modo que la morfología de los genitales externos es la que puede condicionar de forma más decisiva el sexo asignado, si bien la biopsia gonadal debe tenerse muy en cuenta a la hora de esta decisión. Aquellos sujetos que se desarrollen como mujer deben ser sometidos a terapia estrogénica a la edad de 12-13 años. Aquellos pacientes que se críen como varones deben recibir tratamiento con testosterona a partir de la pubertad. Síndrome de Turner masculino Se han descrito sujetos fenotípicamente masculinos que presentan baja talla, cuello en esfinge y otras alteraciones somáticas asociadas al síndrome de disgenesia gonadal, en los que los testículos son hipoplásicos y frecuentemente no descendidos. El aspecto tan parecido de estos sujetos al síndrome de disgenesia gonadal 45,X ha sugerido un paralelismo patogenético o un cuadro de disgenesia gonadal en el varón. Sin embargo, salvo raras excepciones, la relación entre ambas situaciones no es clara. Algunos individuos con estos datos fenotípicos de síndrome de disgenesia gonadal tienen un mosaicismo 45,X/46,XY y representan una variante del síndrome de disgenesia gonadal. Otros tienen un patrón cromosómico 46,XY, pero pueden formar un grupo muy heterogéneo, y en algunos de ellos puede detectarse una monosomía cromosómica sexual parcial. Muchos de estos casos son ejemplo de síndrome de cuello en esfinge, ptosis, hipogonadismo y baja talla, asociado a malformaciones cardíacas congénitas, conocido como síndrome de Noonan. SÍNDROME DE NOONAN Entre aquellos sujetos fenotípicamente masculinos clasificados como pacientes con disgenesia gonadal masculina, se ha identificado una nueva entidad clínica, a la cual se le han asignado varios nombres, si bien hoy se conoce fundamentalmente como síndrome de Noonan. Estos pacientes tienen una facies característica que incluye la presencia de hipertelorismo, hendidura palpebral invertida, epicantus, ptosis, implantación baja de los pabellones auriculares, con rotación anterior de los mismos y, muy frecuentemente, cuello en esfinge y baja talla. Son frecuentes las malformaciones cardíacas congénitas, entre las que la más común es la estenosis de la válvula pulmonar (50-60%). La miocardiopatía hipertrófica afecta al 20% de los pacientes y se manifiesta ya en el periodo neonatal. Un 10% de pacientes presenta defectos auriculares septales. La coartación de la aorta y la estenosis aórtica, muy frecuentes en el síndrome de disgenesia gonadal, aquí sólo la padecen el 10% de los pacientes. Pectum carinatum superior, pectum excavatum inferior y cúbito valgo son alteraciones frecuentes. Un 15% de los pacientes presenta retraso mental. Son bastante frecuentes los trastornos de refracción y el estrabismo. Un 65% de los pacientes presenta hematomas con facilidad y hemorragias postoperatorias cuantiosas, como consecuencias de trastornos en la coagulación sanguínea. La dotación cromosómica es normal y la diferenciación gonadal es la apropiada para el sexo cromosómico y fenotípico. En los varones es frecuente la criptorquidia y los testículos pueden ser hipoplásicos y presentar una aplasia de la línea germinal. La pubertad es retrasada y no es rara la deficiencia de andrógenos. Sin embargo, el 50% de los varones afectados tienen una función testicular y una fertilidad normales. Las mujeres afectadas tienen ovarios funcionantes y, aunque la pubertad puede retrasarse, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios llega a ser normal. La mayoría de los casos son esporádicos, si bien puede encontrarse cierta agregación familiar, lo cual puede sugerir una herencia autosómica dominante. El gen para el síndrome de Noonan está localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q22-qter). La alteración de la función gonadal y la alta incidencia de alteraciones cardíacas en

588 SECCIÓN VIII. DIFERENCIACIÓN SEXUAL varones puede explicarse por una aparentemente más alta transmisión materna de un gen mutante. El diagnóstico se basa en la constelación de estigmas, entre los que destaca la baja talla, el cuello en esfinge, pectum excavatum, ptosis y malformaciones congénitas de cavidades cardíacas derechas en un paciente con una dotación cromosómica sexual normal. El diagnóstico diferencial debe realizarse con las anomalías del cromosoma Y (especialmente las que afectan al brazo corto), los mosaicismos 45,X/46,XY, los síndromes dismórficos debidos a hidantoínas, primidona o toma de alcohol durante la gestación. Durante la pubertad, los varones afectados pueden necesitar con frecuencia tratamiento sustitutivo con testosterona. CONCLUSIONES Tanto el síndrome de Turner como otros cuadros clínicos que cursan con disgenesia gonadal requieren especial atención médica, incluso en determinados casos antes del nacimiento; un diagnóstico adecuado, que incluye siempre una confirmación con estudio genético; una adecuada evaluación hormonal, intentando adecuar el tratamiento a la consecución de un desarrollo puberal fisiológico normal y un crecimiento adecuado, así como detectar la posible existencia de malformaciones cardíacas, renales y otras asociadas al síndrome, planteando un programa de detección y seguimiento. Los datos de estudio genético nos pueden inducir a medidas terapéuticas específicas en un determinado momento. El seguimiento durante la vida adulta de estos pacientes implica poner especial atención en las revisiones periódicas, el tratamiento sustitutivo estroprogestágeno, la evolución y el tratamiento de las posibles malformaciones cardíacas, urológicas, etc., la vigilancia de la función ovárica y tiroidea, así como la detección y el tratamiento de los factores de riesgo, especialmente la hipertensión y el síndrome metabólico. En relación con la fertilidad, las mujeres con síndrome de Turner pueden quedar gestantes, de tal manera que en casos de la existencia de ovarios funcionantes se ha de programar el embarazo o incluso la criopreservación de sus propios ovocitos para fertilizar a la mujer en el momento adecuado, y en aquellas mujeres sin ovario funcionante se plantearán generalmente técnicas de FIV con óvulo de donante; en todos los casos deberá darse a conocer el discreto mayor riesgo que estas mujeres pueden tener para desarrollar complicaciones durante el embarazo. 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