HIPERTENSIÓN PULMONAR EN PEDIATRÍA. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO.

HIPERTENSIÓN PULMONAR EN PEDIATRÍA. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO. Begoña Feal Cortizas Servicio de Farmacia C.H.U.A.C. Grupo Español de Farmacia Pediátrica

HIPERTENSIÓN PULMONAR: generalidades ENFERMEDAD RARA. Aparece a cualquier edad. d Afecta a hombre y mujeres, algo más a mujeres. Problema de salud complejo: incremento anómalo en la presión de las arterias que conducen la sangre del corazón al pulmón. Afecta a pequeñas arterias pulmonares: estrechamiento, debido al elevado tono, remodelación estructural de la pared de los vasos, obstrucción intraluminal y descenso en la superficie vascular Síntomas: vasoconstricción, hipertrofia del músculo liso en arterias p pulmonares, hipertrofia ventricular derecha y dilatación, incremento en la presión arterial pulmonar.

HPA: LA LOCALIZACIÓN DEL PROBLEMA ES EL MISMO EN EL the Problem is the Same in Both Children and NIÑO QUE EN EL ADULTO Adults Pre-capillary Pulmonary Artery Left Atrium Right Atrium Right Ventricle Left Ventricle

HP: definiciones Presión arterial pulmonar PCWPm, LAPm or LVEDP Presión capilar a pulmonar normal PVRI Incremento en la resistencia vascular periférica Vl Valores en HP Vl Valores normales >25 mm Hg en reposo 12-15 mmhg 15 mm Hg 15 mm Hg; >240 dynes s m2 cm-5 <160 dynes s m2 cm-5 Definición igual en adultos que en niños Determinado por cateterismo cardíaco derecho

CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008) 1.- Hipertensión Arterial Pulmonar 1.1 Idiopática 12 1.2- Hereditaria i 1.3 Inducida por fármacos y toxinas 1.4 Asociada HAPA (enf tejido conectivo, VIH, Hipertensión portal, cardiopatía congénita,esquistosomiasis, i t i i anemia hemolítica crónica) 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido 1.- Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 2.- HP causada por cardiopatía izquierda: disfunción sistólica, diastólica, enfermedad valvular 3.- HP por enfermedades d pulmonares y/o hipoxemia: i EPOC, enf pulmonar intesticial, otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos restrictivos y obstructivos, trastorno respiratorio del sueño, trastornos de hipoventilación ió alveolar, l exposición ió crónica a altitud, anomalías del desarrollo

CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008) 4.- HP Tromboembólica crónica 5.- HP con mecanismos poco claros o multifactoriales: desordenes hematológicos (mieloproliferativos, esplenectomía), desordenes sistémicos (sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfanguileiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis), desórdenes metabólicos (enf almacenamienot de glucógeno, Gaucher, trasntornos tiroideos), Otros (obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal crónica con diálisis) Condiciones únicas en niños: Hernia diafragmática congénita y displasia broncopulmonar

Clasificación de HP Clase I No limitación it ió para la actividad id d física. La actividad id d física habitual no produce disnea no fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope Clase II Ligera limitación a la actividad física. Bien en reposo. La actividad física habitual produce disnea o fatiga, dolor torácico o presíncope Clase III Clase IV Limitación marcada de la actividad física. Bien en reposo. Actividad menor a la habitual: disnea o fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física. Signos de insuficiencia cardíaca derecha. Disnea y/o fatiga en reposo. Clase funcional de la OMS. Herramienta clásica para evaluar la mejoría o deterioro de los pacientes Inconveniente: marcado componente subjetivo, gran variabilidad interobservadores.

PREVALENCIA/INCIDENCIA ADULTOS NIÑOS IDIOPÁTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPÁTICA 40% ENF INFLAMATORIA 15% ENF CARDÍACA CONGÉNITA 50% ENF CARDÍACA CONGÉNITA 11% HIPERTENSIÓN PORTAL 10% ANOREXÍGENOS 9% VIH 6% La verdadera incidencia es desconocida Relación mujer/hombre = 1,9 (adultos y niños) Registro francés: 15 casos/millón adultos/año Niños: entre 3,7-5 casos por millón de niños UK: IPAH 0,48 casos/millón niños /año INFRADIAGNOSTICADA????

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP Antagonistas receptores endotelina Fosfodiesterasa Tipo-5 - + + NO exógeno Derivados prostaciclina - Inhibidores de Fosfodiesterasa -5

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA TERAPIA INICIAL Recomendac/Evidencia CF II OMS CF III OMS CF IV OMS I-A Ambrisentan Bosentan Sildenafilo Ambrisentan Bosentan Sildenafilo Epoprostenol iv, Iloprost ih Epoprostenol iv I-B IIa-C IIb-B Tadalafilo Tadalafilo Ambrisentan Treprostinil sc, ih Bosentan Sildenafilo, Tadalafilo, Iloprost ih, iv, Treprostinil sc,iv,ih Tto combinado inicial Iloprost iv Treprostinil iv Beraprost

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA Respuesta Clínica inadecuada Terapia de combinación secuencial (IIa-B) ARE PROSTANOIDES IFD-5 Respuesta Clínica inadecuada Septostomía auricular con balón (I-C), y/o trasplante pulmonar

PRONOSTICO Determinantes del pronóstico PRONOSTICO No Insuficiencia cardíaca Si del VD Lento Velocidad de progresión síntomas Rápido No Síncope Sí I,II Clase Funcional OMS IV Más largo Test marcha 6 min Más corto Consumo pico O 2 > 15mL/min/Kg /K Prueba ejercicio cardiopulmonar Consumo pico O 2 < 12mL/min/Kg /K Normal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en aumento Sin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg e IC 2,5L/min/m 2 IC 2L/min/m 2

PRONOSTICO Determinantes del pronóstico PRONOSTICO No Insuficiencia cardíaca Si del VD Lento Velocidad de progresión síntomas Rápido No Síncope Sí TRATAMIENTO FARMACOLÓGCIO I,II Clase Funcional OMS IV Más largo Test marcha 6 min Más corto Consumo pico O 2 > 15mL/min/Kg /K Prueba ejercicio cardiopulmonar Consumo pico O 2 < 12mL/min/Kg /K Normal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en aumento Sin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg e IC 2,5L/min/m 2 IC 2L/min/m 2

ABORDAJE TERAPÉUTICO O 2 nocturno si episodios de síncope Inmunización frente a gripe, pneumococo, VRS Precaución si infección respiratoria induce hipoxia y agrava HP Tratar deshidratación durante episodios de infección p Anticoagulación: no de rutina individualizar Diuréticos: solo en pacientes con fallo cardíaco derecho Descongestivos tipo pseudoefedrina: contraindicado Evitar embarazos (adolescentes), deportes competición

ABORDAJE TERAPÉUTICO al test de vasoreactividad) (en pacientes respondedores Pacientes adultos: solamente 10% Pacientes pediátricos 40% criterios para evaluar la respuesta aguda?? Nifedipino: dosis de inicio: 0,2-0,3 mg/kg/8h Diltiazem: dosis pediátrica no establecida. Dosis extrapolada de adultos. Los niños toleran mejor dosis elevadas que los adultos

ABORDAJE TERAPEUTICO: TRATAMIENTO ESPECÍFICO Antagonistas receptores endotelina Fosfodiesterasa Tipo-5 - + + NO exógeno Derivados prostaciclina - Inhibidores de Fosfodiesterasa -5

ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA (ARE) PARAMETRO BOSENTAN AMBRISENTAN Selectividad ETA:ETB 30:1 4000:1 Dosis diaria 2 mg/kg/12 h No establecida Escalado de dosis Si Si Biodisponibilidad 50% Elevada Tmax 3-5h 1733h 1,7-3,3 Metabolismo Hepático (CYP) Hepático (glucuronidación) Interacciones significativas Sildenafilo, glibenclamida, warfarina, ciclosporina*, anticonceptivos Ciclosporina (reducir dosis) Autorización pediátrica Si, > 2 años No *contraindicado

ARE: BOSENTAN Experiencia pediátrica. Clase funcional II y III Aprobado en Europa: EC niños mejora la supervivencia i comparada con controles históricos Mejora clase funcional, tolerancia al ejercicio, hemodinámica y enlentece el deterioro clínico Presentación de 32 mg fraccionable NO en España (10/11) EC FUTURE 1: la exposición a bosentan alcanza una meseta a dosis inferiores en niños vs adultos. Dosis> 2 mg/kg, no niveles plasmáticos VENTAJAS: Buena tolerancia. Menor Incidencia de alteraciones hepáticas que adultos: 2,7% vs 7,8%. Vía oral. Autorizado en pediatría

BOSENTAN: seguimiento farmacoterapéutico Efectividad: mejora capacidad ejercicio (PM6M), clase funcional OMS, grado de disnea Seguridad: Función Hepática: evaluación periódica de aminotrasferasas (11% pacientes) Síntomas de daño hepático: náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia y letargia Niveles de Hemoglobina (3-6% pacientes) Interacciones: Cpl ciclosporina i 50%, y Cpl bosentán 30 veces Sildenafilo: Bosentán y sildenafilo Antirretrovirales, warfarina, anticonceptivos, tadalafilo, gliburida y glibenclamida

ARE: AMBRISENTAN Antagonista selectivo de ETA Autorizado en HAP II y III, HAPI, y asociada a enf tejido conectivo Ventajas: bien tolerado, con menor riesgo de alteración en transaminasas, sin interacciones clínicamente relevantes. Una dosis/día: 5-10 mg/día Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 años debido a falta de datos de seguridad y eficacia Dispone de un Plan Investigación Pediátrica: IHPA, FHPA, e HP asociada HP en niños 1-18 años Presentación en Polvo Seco, comp de 2,5 mg? DICIEMBRE 2016

AMBRISENTAN

IFD5: SILDENAFILO EMEA, MARZO 2011: autorizada en HPA en pacientes de 1-17 años. Mostró mejora en capacidad al ejercicio o hemodinámica pulmonar en pacientes con HPAI e HP asociada a enfermedad cardíaca congénita. Plan Investigación Pediátrica: Población:? nacimiento i a < 1 mes (HP persistente en el neonato) De 1 mes a < 18 años DICIEMBRE 2013 Comprimidos para niños 6 años Polvo para suspensión oral en < 6 años Solución para inyección 0,8 mg/ml Presentaciones de sildenafilo a estudio:

SILDENAFILO: Seguimiento farmacoterapeútico Efectividad: Niños 1-17 años mejora en capacidad para el ejercicio o hemodinámica pulmonar en IHPA y asociada a cardiopatía congénita. PM6M, Clase funcional, grado de disnea Seguridad: efectos adversos adultos: rubor facial, eritema, cefalea, insomnio, i alteraciones visuales Interacciones: metabolizado por P450 Ritonavir, saquinavir: C pl Sildenafilo (contraindicado) Nitratos y nitroglicerina (contraindicado) Bosentan: AUC bosentan y AUC sildenafilo Doxazosina, alfuzosina, terazosina: hipotensión Ketoconazol, itraconazol eritromicina, i i claritromicina, i i lopinavir: i niveles sildenafilo

SILDENAFILO DOS IS VENTA AJAS Inicio: 0,25-0,5 mg/kg/8h.máximo: 2mg/kg/8h. 20 Kg: 10 mg /8h > 20 Kg: 20 mg/8 h Tratamiento de 1ª línea. Experiencia en niños con HPA de + 10 años, en postoperados con fracaso en la retirada del NO Buena tolerancia, vía oral, autorizado en niños, coste Ficha Técnica: descripción ió de la preparación de la suspensón oral extemporánea, a partir de Revatio 20 mg + Ora-Sweet + Ora-Plus Plus.

IFD5: TADALAFILO En el EC se incluyeron pacientes de al menos 12 años, pero la edad media fue de 54 ± 15. No se indican datos de niños. Ventaja: 1 dosis al día Inconveniente: No hay datos en pediatría Plan Investigación Pediátrica: Población: nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato) De 6 meses a < 18 años (HPA) Presentaciones de tadalafilo a estudio: Comprimidos, suspensión oral? MARZO 2020

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL 1 er medicamento disponible para HP 1ª línea en HPA severa, CF IV (nivel evidencia A) CIÓN INDICA Tratamiento iv de larga duración de HPP, CF III y IV. Niños: se dispone de información limitada EVIDEN NCIA 1996, Barst: la adm iv es al menos tan efectiva en niños vs adultos en: supervivencia, parámetros hemodinámicos y síntomas. Resultados confirmados por Haworth en HPI, HAPA- Cardiopatía con seguimiento de 3 años. Young y col: supervivencia en niños tratados a los 10 años= 61%.

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL T ½= 3-5 min. Si interrupción administración, efecto=30 min CARACTER RÍSTICAS Adm en perfusión iv continua por vía central (bomba) Reconstitución cada 12 h, ó 24 h si bomba de frío Búsqueda de dosis individualizada. Inicio=2ng/kg/min Ajuste según: persistencia, recurrencia o empeoramiento de síntomas, o efectos adversos. Dosis óptima en niños adulto Adm por bomba portátil de infusión contínua INC CONVENIEN NTES Catéter central: riesgo infecciones, sépsis, trombosis Desarrollo de tolerancia escalada de dosis Interrupción repentina: HP rebote, síncope, muerte. Coste elevado (medicamento + cartuchos bomba)

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL Interacciones: Digoxina: puede incrementar los niveles plasmáticos AINEs y otros antiagregantes plaquetarios: epoprostenol puede incrementar el riesgo de sangrado EFECTOS ADVERSOS Hipotensión 13-27% Dolor torácico 11-67% Dolor abdominal 5-27% Hipercalcemia 48% Diarrea 37-50% Rubor facial 23-58% Sépsis 14% Artritis 52% IAM 4% Pérdida apetito 25-66% Hemorragia 11-19% Dolor mandibular 54-75% ACV 4% Mialgia 44% Trombocitopenia 2%

CARAC CTERÍSTIC CAS INDICAC CIÓN INCONVEN NIENTES PROSTANOIDES: ILOPROST Análogo estable de prostaciclina T½= 20-30 minutos. Vía inhalada e iv (no autorizado Europa, EEUU) Dosis: 2,5-5 mcg/sesión de inhalación. Pauta: 6-9 inhalaciones/día HPP, CF III, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio i físico y los síntomas Niños: se dispone de información limitada Falta de cumplimiento, poca experiencia pediátrica, coste

PROSTANOIDES: ILOPROST NCIA EVIDE 2008, Ivy y col: proporcionan datos de eficacia y seguridad en niños, la PAP media, pero tiene efecto broncoconstrictor. A los 6 meses: 35% pacientes mejoran clase funcional 15% pacientes disminuyeron CF 50% pacientes sin cambios 8 niños (36%) interrumpen el tratamiento por reactividad, deterioro o muerte Efectos adversos: hipotensión 11%, cefalea 30%, vasodilatación 27%, tos 39% Interacciones: Vasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efecto Antiagregantes plaquetarios riesgo hemorragia

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL Análogo estable de la prostaciclina CARACTE ERISTICAS Acción vasodilatadora y antiagregante similar a epoprostenol, pero mayor estabilidad. T ½= 2-4 h Adm vía sc continua, mediante bomba Dosis inicio: 2 ng/kg/min, incrementando de 2 en 2 hasta dosis efectiva Efectos adversos: dolor en lugar de inserción 39-85% (8% de pacientes tienen que suspender el tto), diarrea 25%, náuseas 22%, dolor mandibular 13%, cefalea 27% Interacciones: Interacciones: Ninguna relevante

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL EVIDEN NCIA 2007, Ivy y cols; 2009 Levy y cols: estudio no controlado con pequeño nº pacientes: evidencia preliminar que niños con HPA pueden cambiar a treprostinil sc, desde de epoprostenol IV, o tratamiento vasodilatador oral Ventajas: Administración sc continua mediante bomba de pequeño tamaño Libertad de movimientos Inconvenientes: Medicamento extranjero, autorizado por FDA en HP CF II a IV, en infusión continua iv ó sc Coste elevado Muy poca experiencia en niños Vía iv: incidencia infecciones > epoprostenol

PG ARE IFD5 Efecto sinérgico, al actuar sobre las 3 vías implicadas en la disfunción endotelial del vaso pulmonar TERAPIA COMBINADA CUANDO DETERIORO CLÍNICO, El momento óptimo.. No se ha establecido QUE COMBINACIÓN?? Se ha estudiado: IFD5+ ARE IFD5+Prostaciclina ARE +Prostaciclina IFD5+ARE+Prostaciclina Eficacia y seguridad no establecida? Sildenafilo + Epoprostenol: sinergia Sildenafilo + Bosentan: 50% sildenafilo

LIMITACIONES EN LA HP PEDIATRICA Población heterogénea Pequeño número de pacientes en cada centro Carencia de parámetros fiables en niños para evaluar el curso clínico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento (p.ej no es posible realizar PM6M en < 5-6 años) Tratamientos basados en experiencias con pocos pacientes y extrapolación de datos en adultos Falta de recursos para colaboración coordinada entre centros Carencia de bases de datos centralizadas Falta de infraestructura para realizar EC multicéntricos

NUEVAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO en investigación Medicamentos antiangiogénicos: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, imatinib Inhibidores del receptor de la serotonina Péptido intestinal vasoactivo: EC fase III Inhibición de la Rho-kinasa: fasudil (animales) Inhibición Tromboxano A2: terbogrel (animales) Agonistas de Guanilato Ciclasa: riociguat (EC) Estatinas: fluvastatina, simvastatina (animales) Inhibición factores de crecimiento: imatinib (EC) NO HAY DATOS EN PEDIATRÍA PERO SUPONEN UNA NO HAY DATOS EN PEDIATRÍA PERO SUPONEN UNA ESPERANZA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HP PEDIÁTRICA

RESUMEN MEDICAMENTO VIA ADM DOSIS SILDENAFILO OR 0,5-0,5 mg/kg/8h 2 mg/kg/8h TADALAFILO OR?? Adultos: 20 mg/12 h AUTORIZACIÓN PEDIATRICA COSTE /MES SI 498 NO 520 BOSENTAN OR 2mg/kg/12h SI 2230 AMBRISENTAN OR 5 mg/día NO 1034 EPOPROSTENO IV 2-4 ng/kg/mn NO 7080 50-80 L ILOPROST IH 6 inh/día NO 2814 TREPROSTINIL SC 2,5 mg/mes 200 mg/mes NO 7850-18400

g gracias por vuestra atención!