capítulo 31 Poliposis nasosinusal R. Pelta Fernández, J.M. Beitia Mazuecos, A. Moreno Fernández ANTECEDENTES HISTÓRICOS. CONCEPTO Los pólipos nasales se describieron por primera vez hace más de 3.000 años. Muchas de las grandes figuras de la Historia de la Medicina centraron su atención en el problema de la poliposis nasal (Figura 1), que constituye el grupo más importante de lesiones tumorales de la nariz. Por ejemplo, Aurelio Cornelio Celso, que vivió durante el reinado de Tiberio César, comparó la apariencia de los pólipos nasales con el pezón de la mama de la mujer, mientras que al gran Avicena (980-1037) los pólipos le recordaban las hemorroides. Esta perspectiva en concreto tuvo repercusiones útiles, ya que Avicena aconsejó el empleo de ligaduras para extirparlos. En un interesante repaso de la historia, Vancil llega a insinuar que podría nombrarse a Hipócrates Padre de la Rinología por sus distintas aportaciones, entre ellas una técnica para extirpar los pólipos nasales que figuró en los libros de texto hasta 1888 (1). Ya en 1606, el anatomista italiano Gabriele Fallopio, discípulo de Andreas Vesalio y descubridor de las trompas uterinas que llevan su nombre, describe en su Opera omnia un espéculo apropiado para extraer los pólipos nasales. Pero, según Killian, debemos remontarnos a 1540 para conocer los rudimentos del rinoscopio, pues en dicha fecha H. von Gersdorf publicó en Estrasburgo un trabajo titulado Feldbuch der Wundarzney, donde describe un dilatador consistente en un doble sistema de palancas con dos valvas, que bien pudo aplicarse como separador de heridas pero también para la inspección de las fosas nasales. Dos años más tarde, en 1542, J. Arcolano publicó en Venecia un texto titulado Práctica Médica, explicando con detalle las características de su speculum ad apariendas nares. Sin embargo, la versión definitiva del rinoscopio como instrumento bivalvo data de 1868, gracias al francés S. Duplay, que lo describe en un artículo publicado en la Gazette des Hôpitaux de París, afirmando que: las ventajas de este especulum nasi son, de una parte, asegurar el diagnóstico de bastantes afecciones de las fosas nasales y, por otra, hacer más fácil y eficaz su terapéutica; especialmente, las ventajas son más considerables en lo que atañe al tratamiento de los pólipos (2). La poliposis nasal o nasosinusal es una enfermedad inflamatoria crónica de la mucosa nasosinusal que afecta fundamentalmente al adulto, consistiendo en la presencia de neoformaciones benignas bilaterales, multifocales, que se originan casi siempre en el meato medio y en el área etmoidal, ocupando, en FIGURA 1. Miniatura procedente de un manuscrito de la Escuela Médica de Salerno, Codex Latinum Sloane, siglo XII. En la parte superior se muestra una cauterización de hemorroides, mientras que en la inferior se puede ver una extracción de pólipos nasales.
546 Poliposis nasosinusal mayor o menor medida, la fosa nasal (3), generando una clínica de obstrucción nasal y anosmia. Con frecuencia, los pólipos se asocian a asma e intolerancia al ácido acetilsalicílico y a los AINE, constituyendo el síndrome de Widal o tríada de la Aspirina. La poliposis unilateral obliga a realizar un diagnóstico diferencial con un tumor subyacente o un cuerpo extraño. Su presentación con pequeñas epistaxis constituye un signo de alarma que obliga a una exploración cuidadosa y a la toma de biopsia de cualquier zona sospechosa. Los pólipos tienen su origen en el etmoides fundamentalmente y, con menos frecuencia, en el resto de los senos paranasales o en el cornete medio. El tratamiento, es fundamentalmente, médico mediante corticoides intranasales y, en algunas ocasiones, quirúrgico. EPIDEMIOLOGÍA La prevalencia exacta de la poliposis en la población general es difícil de conocer por la escasez de estudios realizados hasta la fecha. Se calcula que puede rondar el 1-2% (4). La incidencia es más elevada a partir de los 35-40 años (5), siendo raro que aparezca en la infancia. Cuando esto ocurre obliga a descartar la existencia de una posible fibrosis quística asociada (6). Con frecuencia, los pólipos nasales aparecen en personas con antecedentes de rinitis crónica o pansinusitis. Además, en el 2,9-7,2% de los casos se han descrito asma y poliposis nasal coexistentes (7). Pese a esta variabilidad se considera que la población afectada presenta una incidencia más alta de asma bronquial. Hace mucho tiempo se reconoció la asociación entre asma, pólipos nasales e intolerancia al ácido acetilsalicílico, que con frecuencia se denomina tríada de la Aspirina (8). Además del asma, se han descrito pólipos nasales asociados a la fibrosis quística y al síndrome de Kartagener. La incidencia de pólipos nasales en la fibrosis quística oscila entre un 20 y 30% en la mayoría de los estudios (9). Rugina y cols. realizaron un estudio prospectivo desde 1991 a 1996 en seis ciudades francesas y observaron una incidencia ligeramente superior en el hombre (63%); sin embargo, la clínica es más grave o intensa en la mujer que en el varón y con más tendencia a desarrollar asma y el síndrome de Widal. Asimismo, también se encontró una historia familiar en más del 50% de los pacientes (10). Esta misma tendencia también se apreció en el estudio de Larsen (11) del año 1996. Es conocida la relación entre la poliposis nasal y algunos alelos HLA (12) y el síndrome de Widal (13). ETIOPATOGENIA La etiología y la patogénesis de la poliposis nasosinusal no han sido desveladas actualmente. A lo largo de los años han sido diversas las hipótesis que han especulado sobre el origen de los pólipos. Se han apuntado causas alérgicas, infecciosas, alteraciones del sistema neurovegetativo, intolerancia a los AINE, factores hereditarios o alteraciones endocrinas. Clásicamente, la etiología alérgica y la infecciosa han sido las más mencionadas en la literatura. No obstante, ninguna de estas teorías explican por sí mismas la formación de todos los pólipos. Vamos a intentar desgranar algunas de dichas teorías. Teoría alérgica o inmunológica A favor de la misma está la presencia en la poliposis de un infiltrado inflamatorio de linfocitos y de gran cantidad de eosinófilos (90-95%), así como mastocitos y células plasmáticas. También se ha observado IgE específica sólo en el tejido nasal de los pacientes con poliposis, pero no en sangre, en determinados casos. Las principales manifestaciones clínicas que sugieren una causa alérgica son la hidrorrinorrea, los estornudos y el prurito nasal. Diversos estudios han demostrado que no existe una mayor prevalencia de alergia en estos pacientes con poliposis nasal con respecto a la población general (14). Por el contrario, otros autores han encontrado pruebas cutáneas positivas y piensan que la alergia juega un papel importante en la formación de los pólipos (15). Inclusive, hay autores que afirman que los pacientes con pólipos nasales y monosensibilizados a Candida albicans no presentan síntomas agudos del tipo de estornudos o prurito nasal, predominando la congestión nasal y la rinorrea crónica (16,17). Sin embargo, recientes estudios con citocinas sugieren lo opuesto, observando que el papel inmunológico implicado en la etiología de la poliposis nasal es diferente al relacionado con la alergia (mediado por IgE) (18). Teoría infecciosa Respecto a esta teoría, no hay datos definitivos que impliquen a agentes microbianos como factores etiológicos exclusivos, si bien la sobreinfección es muy frecuente en estos pacientes, lo que agravaría la poliposis ya existente. En estos casos no se detectan eosinófilos en el moco (< 5/campo), destacando la presencia de neutrófilos infiltrados en los pólipos y de neutrofilia en sangre. Hoy día se cree que las infecciones bacterianas son consecuencia de la obstrucción de los ostium de drenaje por la poliposis y no su causa. Otras aproximaciones etiopatogénicas Los pólipos nasales contienen diversas células inflamatorias activadas, como neutrófilos, linfocitos, mastocitos y eosinófilos, que, a su vez, liberan un elevado número de mediadores proinflamatorios que, además de inmunoglobulinas, incluyen la histamina, una importante variedad de citocinas (Tabla I), las prostaglandinas y los leucotrienos. Se ha observado un aumento de la concentración de histamina y noradrenalina en relación a la mucosa sana, excepto en los pacientes con el síndrome de la tríada de la Aspirina donde el nivel de histamina es normal. Los eosinófilos son el tipo de célula inflamatoria más abundante y están presentes en la mayo-
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 547 TABLA I. Citocinas en pólipos nasales y en controles normales Citocina Pólipos nasales Mucosa nasal Valor de p IL-1b + ++ < 0,05 IL-1Ra ++ +++ < 0,05 TNF + + NS IL-4 - - NS IL-5 ++ - < 0,01 IL-6 + + NS IL-8 + + NS IL-10 + ++ NS RANTES ++ ++ NS Bachert G, Wagenman M et al. IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Inmunol 1997; 99: 837-42. ría de los pólipos nasales. A diferencia de los linfocitos o los macrófagos, la densidad de los eosinófilos en los tejidos de los pólipos nasales no asociados a fibrosis quística es mucho mayor que en los tejidos del cornete inferior de referencia. Además, mediante inmunohistoquímica se aprecia positividad en aproximadamente tres cuartas partes de los eosinófilos del tejido para anticuerpos monoclonales EG2, lo que indica que la mayoría de las referidas células están activadas. Los eosinófilos de los pólipos nasales, además de producir y liberar citocinas proinflamatorias, responden ante ellas (siendo la más importante la IL-5). Con esta respuesta se aumenta la actividad y el tiempo de supervivencia de los eosinófilos en los pólipos, potenciándose sus efectos inflamatorios en los tejidos afectados (19). Las prostaglandinas son producidas en la mucosa nasal y en los pólipos nasales por muchas células, entre ellas los eosinófilos, mastocitos y células epiteliales. Se han registrado niveles elevados de leucotrienos y una liberación reducida de PGE 2. Dicha sustancia es capaz de atenuar algunas respuestas inflamatorias agudas, en particular aquellas que se inician por la degranulación de las células cebadas (20). Algunos autores postulan que los pólipos nasales son la consecuencia de un proceso inflamatorio perpetuado como consecuencia de una producción deficiente de metabolitos del ácido araquidónico (prostanoides), que afectan a la regulación de las respuestas inflamatorias crónicas. Podría ocurrir que dicha deficiencia obedeciese, en realidad, a una regulación anómala de las isoenzimas Cox-1 y Cox-2, ya que son señales activadoras para que ocurra la liberación de los referidos prostanoides. A su vez, la expresión de los genes que codifican la Cox-2 puede verse regulada por varias citocinas, factores de crecimiento y mediadores de la inflamación debido a una transcripción aumentada de mrna. En concreto, en el caso de las citocinas proinflamatorias, determinadas sustancias, como las cinasas MAP y ciertos factores de transcripción, tales como el factor nuclear kb, están involucrados en la regulación de la expresión de la Cox-2. Debido a que los pacientes con poliposis nasal y asma con intolerancia al ácido acetilsalicílico expresan menos Cox-2 y producen menos PGE 2 que aquellos con pólipos y que muestran tolerancia a dicho fármaco, es posible que los primeros carezcan del efecto protector de la PGE 2. Es sabido que esta prostaglandina, según expusimos con anterioridad, ejerce una acción inhibitoria sobre determinadas estirpes celulares, como los mastocitos y los eosinófilos (21). Grzegorczyk y cols., empleando anticuerpos monoclonales dirigidos frente a la Cox total, que detectarían tanto la Cox-1 como la Cox-2, y frente a la Cox-2, en secciones congeladas de pólipos nasales procedentes de sujetos alérgicos y no alérgicos, han observado una expresión de igual intensidad para la Cox total y la Cox-2. Tampoco hallaron correlación alguna entre la densidad de células que expresaban Cox-2 y el número de mastocitos y eosinófilos (22). Es conocido que los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), al ser activados por sus respectivos ligandos, inducen la expresión del gen de la mucina y de la proteína MUC5AC, así como la hiperplasia de las células caliciformes. Los eosinófilos, tan presentes en los pólipos nasales, liberan TNFα, una citocina proinflamatoria que, a su vez, induce la expresión del EGFR en las células epiteliales basales de los pólipos de la mucosa nasosinusal. Por ello, la presencia de eosinófilos en los pólipos resulta clave para que se produzca una remodelación tisular, como sucede en las vías respiratorias inferiores de los asmáticos (23). Asimismo, los eosinófilos pueden expresar el gen del GM-CSF, una citocina que interviene en la regulación de la supervivencia, proliferación y activación de los granulocitos, siendo capaz de prolongar la supervivencia de los eosinófilos, además de influir en la migración de dichas células al foco lesional. Así, la expresión de esa citocina por parte de los eosinófilos en el tejido de los pólipos nasales constituiría un tipo de regulación autocrina capaz de mantener las funciones de dicha estirpe celular. Por su parte, los neutrófilos producen una activación del EGFR mediante complejos procesos de fosforilación. En definitiva, la activación del EGFR origina la síntesis de mucina y favorece su acúmulo. Pero, además, los neutrófilos activados que son atraídos al epitelio inflamado de los pólipos liberan elastasa, una enzima capaz de producir degranulación de las células caliciformes; también se ha visto que los neutrófilos activados liberan radicales libres, los cuales son capaces de promover la activación del EGFR mediante un proceso independiente de sus ligandos. Se ha constatado que el EGFR se expresa con mayor intensidad en el epitelio de los pólipos, que es rico en mucina, en relación a lo que sucede en el epitelio nasal normal (24). También se ha visto en la poliposis un aumento en la absorción de Na + por las células y, por tanto, un incremento del edema. Asimismo, se ha podido evidenciar que existe un aumento de la permeabilidad capilar y una liberación de factores quimiotácticos de los eosinófilos y de citocinas que, a su vez, aumentan el edema. Sin embargo, el orden que se sucede en la mucosa nasal para acabar desarrollando una poliposis todavía no se conoce. Una de las teorías más establecidas postula que, a partir de un estímulo dado, se produce una ulceración por rotura del epi-
548 Poliposis nasosinusal telio, un prolapso de la lámina propia y de la submucosa, que resulta de la presión tisular aumentada, en parte, por la infiltración de la mucosa nasal por células inflamatorias y, en parte, por el edema que se forma, ocurriendo, en definitiva, la formación de nuevas glándulas que inician el pólipo (25). Las células del pólipo estimulan los granulocitos y monocitos y liberan citocinas, aumentando la inflamación. Estos fenómenos inflamatorios locales alteran los canales del Cl - y, sobre todo, del Na +, acumulándose agua en las células y en el espacio intersticial y este edema aumenta de tamaño los pólipos (26). En la mucosa de los senos paranasales hay una producción destacada de óxido nítrico, que tiene propiedades bactericidas. A su vez, la forma inducible de la sintasa del óxido nítrico, responsable de la síntesis de dicha sustancia, se halla presente en el epitelio nasal y se ve aumentada en el epitelio constitutivo de la poliposis nasosinusal, sobre todo cuando se asocia una intolerancia al ácido acetilsalicílico. Sin embargo, los niveles de óxido nítrico son bajos en sujetos con poliposis nasal, posiblemente en relación con un bloqueo del complejo ostiomeatal, que impide la salida del referido gas desde la cavidad sinusal hacia la fosa nasal. Como, además, el óxido nítrico juega un destacado papel en la estimulación de la motilidad ciliar, su bajo nivel en el caso de la poliposis puede contribuir a la repetición de cuadros de sinusitis infecciosa en estos pacientes (27). Los neuropéptidos, que están presentes en los nervios sensoriales y parasimpáticos de la mucosa nasal, pueden jugar su papel en el desarrollo de la poliposis. Dichas sustancias comprenden las neurocininas A y K y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Se ha podido comprobar que la aplicación intranasal de capsaicina produce una reducción acentuada de la concentración de CGRP cuando se usa de forma reiterada tras la cirugía endoscópica de los pólipos, disminuyendo las tasas de recurrencia y el grado de obstrucción nasal (28). HISTOPATOLOGÍA El aspecto histológico de los pólipos nasales es bastante variable y va desde pólipos principalmente edematosos en un extremo del espectro, hasta pólipos principalmente fibrosos en el otro. Existen cuatro patrones histológicos diferentes. El más frecuente es el pólipo nasal edematoso eosinofílico, caracterizado por edema, hiperplasia de las células caliciformes, engrosamiento de la mucosa basal e infiltrado de leucocitos eosinófilos. El segundo tipo es el fibroinflamatorio, caracterizado por inflamación crónica y cambios metaplásicos del epitelio. La tercera variante se presenta como una marcada hiperplasia de las glándulas seromucosas. El cuarto tipo es un pólipo con estroma atípico; es poco frecuente y precisa un examen histológico con el fin de descartar su evolución a neoplasia. No está claro si esta variabilidad representa tipos realmente distintos de pólipos o diferentes estadios evolutivos de la formación de pólipos. De cualquier modo, el aspecto histológico general de los pólipos nasales es el de una inflamación con mayor o menor grado de anomalías en la estructura tisular, esto es, en los compartimentos epitelial y estromal del pólipo. Los pólipos presentan un epitelio cilíndrico pseudoestratificado, una membrana basal engrosada y un estroma edematoso con fibroblastos, vascularización variable y escasas glándulas mucosas. Si los pólipos son de larga evolución, el estroma se hace fibroso e incluso se calcifica. Es frecuente observar también metaplasia escamosa e hiperplasia secretoria en el epitelio que reviste los pólipos nasales, destacando a su vez un incremento en los contenidos de la lámina propia, que incluye los fibroblastos y la matriz extracelular. Se sabe que la proliferación de los fibroblastos es un destacado factor en la formación y en el crecimiento de los pólipos nasales. Además, la fibronectina, que es uno de los principales integrantes de la matriz extracelular, influye notablemente en la formación y en el crecimiento de los pólipos nasales. Puesto que existe una buena correlación entre la proliferación de fibroblastos y células epiteliales y entre la proliferación de aquéllos y la acumulación de fibronectina, la interacción de dicha proteína con los fibroblastos juega un destacado papel en la génesis y mantenimiento de los pólipos (29). El infiltrado inflamatorio está formado por linfocitos, abundantes eosinófilos (sobre todo en el síndrome ASA y escasos en la fibrosis quística) y algunos mastocitos y células plasmáticas. Los neutrófilos son escasos y aparecen cuando hay sobreinfección. Algunos autores diferencian entre pólipos neutrófilos y eosinófilos, según el tipo de células que predominen, pero esta terminología se considera hoy día incorrecta (30). Los fluidos de los pólipos nasales presentan IgA, IgE, IgG e IgM, sin saberse todavía su papel en la etiopatogenia y, asimismo multitud de substancias quimiotácticas, como ya antes se ha referido. MANIFESTACIONES CLÍNICAS El paciente con pólipos presenta una obstrucción nasal bilateral persistente, así como rinorrea, disminución del olfato (hiposmia) o ausencia del mismo (anosmia), que puede producir una rinolalia cerrada; de manera más infrecuente puede aparecer cefalea, malestar general, sensación de tensión en la cara, sequedad de boca... Siempre es imprescindible efectuar una endoscopia nasal, para visualizar con nitidez las zonas donde suelen localizarse los pólipos (meato medio e infundíbulo). Un tercio de los pacientes presentan historia de asma bronquial. Poliposis nasal y asma Desde hace varias décadas, muchos autores han encontrado una estrecha relación entre la rinitis y el asma y, por ello, es frecuente hallar conjuntamente alteraciones funcionales nasales y bronquiales. Los avances científicos más recientes revelan cambios inflamatorios similares de la mucosa nasosinusal y bronquial, que sólo varían en el grado de intensidad clínica y en la respuesta al tratamiento.
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 549 TABLA II. Prevalencia de la poliposis nasosinusal Enfermedad Prevalencia poliposis Asma 7% No atópicos 13% Atópicos 7% Asma infantil/rinosinusitis 0,1% Settipane GA, Chafee FH. Nasal polyps in asthma and rhinitis: a review of 6037 patients. J Allergy Clin Immunol 1977; 59: 17-21. A largo plazo, los pacientes con pólipos tienen mayor riesgo de desarrollar asma bronquial o hiperreactividad bronquial; en estos pacientes se ha demostrado un incremento significativo de los haplotipos HLA-A1 y HLA-B8. La hiperreactividad nasal coexiste a menudo con una hiperreactividad bronquial. La mayoría de las rinitis crónicas, con o sin afectación sinusal, presentan una hiperreactividad nasal, siendo un ejemplo típico las rinitis alérgicas. Es frecuente la asociación de afectación nasal y de las vías respiratorias inferiores en una alergia respiratoria. Según Gregg, del 54 al 67% de los asmáticos alérgicos tienen manifestaciones nasales (31). Los antecedentes de rinitis alérgica parecen ser un factor de riesgo importante en la aparición de la enfermedad asmática. Este riesgo es mayor en la rinitis perenne que en la estacional. Se ha demostrado que un estímulo alérgico continuado sobre la mucosa nasal produce un tipo de infiltrado celular inflamatorio a base de linfocitos Th-2, basófilos y, fundamentalmente, eosinófilos activados, como una respuesta rinítica tardía mantenida (caracterizada por obstrucción nasal e hiperreactividad de la mucosa), similar al infiltrado celular inflamatorio de la respuesta asmática tardía. El dato más significativo es la eosinofilia de toda la vía respiratoria, pudiendo etiquetarse el asma y la rinitis como una bronquitis y una rinosinusitis eosinofílicas crónicas, respectivamente. Sin embargo, la asociación de rinitis y asma no es específica de la alergia, ya que la rinitis crónica con eosinófilos o la poliposis nasosinusal se acompañan frecuentemente de síntomas asmáticos. En los pacientes asmáticos, esta poliposis es, generalmente, grave y más refractaria al tratamiento que en los no asmáticos. Se desconocen los mecanismos por los que se origina la asociación rinosinusitis-asma intrínseca, aunque se inicia muchas veces por una infección vírica previa. En estos pacientes, el asma es una bronquitis eosinofílica crónica descamativa, presentando con mucha frecuencia sinusitis y poliposis nasal, a diferencia de los pacientes con asma perenne y un componente atópico, que raramente presentan poliposis nasal (32). Alrededor de un 7 a un 15% de los pacientes asmáticos desarrollan poliposis nasosinusal, siendo máxima la frecuencia en la sexta década de la vida. Se calcula que más del 70% de los pacientes remitidos a una Unidad de Alergia Respiratoria por poliposis nasosinusal presentan síntomas claros de asma e intolerancia a los AINE. No podemos olvidar el estudio de Settipane y Chafee (33) realizado en 6.037 pacientes con asma o rinitis alérgica y en el que encontraron que los pólipos eran más frecuentes en los pacientes no alérgicos, con asma y mayores de 40 años (Tabla II). En un 69% de las series se desarrolló el asma antes que los pólipos. La poliposis nasal se diagnosticó en un 10% de los asmáticos sin intolerancia al ácido acetilsalicílico. Un 30% de los pacientes con poliposis nasal tenían historia previa de asma. Los pólipos nasales son estadísticamente más frecuentes (p < 0,01) en pacientes con asma intrínseca frente a los que tienen asma extrínseca (5-13%). Al contrario que la atopia, la intolerancia a la aspirina y a los AINE supone un riesgo para desarrollar pólipos. Aún así, no todos los pacientes con poliposis terminan presentando asma ni muestran hiperreactividad bronquial a la histamina o metacolina inhaladas. Es más frecuente que las mujeres con poliposis acaben con asma que los hombres, por razones aún desconocidas. Hoy por hoy, son desconocidos los mecanismos por los que la enfermedad sinusal empeora el asma, pero el tratamiento eficaz puede mejorar o ayudar a estabilizar la enfermedad de las vías respiratorias inferiores. Una vez analizada la importante relación de los pólipos nasales con el asma bronquial, vamos a repasar algunas entidades que asocian poliposis nasal. Síndrome de la tríada de la Aspirina Widal y cols., en 1922, fueron los primeros en describir la asociación entre sensibilidad al ácido acetilsalicílico, asma intrínseca y poliposis nasal En 1968, Samter y Beers introdujeron el término tríada de la Aspirina para definir esta entidad clínica. En realidad, se trataría más bien de una tétrada puesto que suele asociar rinosinusitis. El síntoma clave de la enfermedad son los ataques asmáticos agudos desencadenados por AINE que aparecen en el transcurso de un asma crónica grave. Suele existir una reactividad cruzada entre los AINE, independientemente de su estructura química. Este asma asociada a la intolerancia a los AINE tiene una prevalencia en la población general del 0,2%, suponiendo el 10-30% del asma del adulto. Predomina en las mujeres y es rara en los niños. La patogenia no es totalmente desconocida. La enfermedad se caracteriza por una inflamación crónica sobre la que se producen ataques agudos. La hipótesis actual sostiene, que tras la ingestión de un AINE que bloquea potencialmente la COX-1, disminuye la producción de PGE2, con lo que desaparece la acción inhibitoria sobre la 5-lipooxigenasa. Todo el ácido araquidónico es desviado por esta ruta, fundamentalmente en los eosinófilos. Esto provoca el broncoespasmo, la inflamación de la mucosa, el aumento de la producción de moco y el incremento de la hiperreactividad bronquial. La concentración urinaria de LTE-4 está elevada en los pacientes con la tríada de la Aspirina después de la provocación oral
550 Poliposis nasosinusal con AAS. Todo ello apunta a un mecanismo común en el origen de la inflamación eosinofílica nasosinusal y bronquial en los pacientes con el referido síndrome. La enfermedad se ha descrito habitualmente en la tercera década de la vida, tras una infección respiratoria viral. Después de la misma se desarrolla una rinitis con congestión nasal crónica, hiposmia y poliposis nasal. Meses después se desarrolla el asma, de características intrínsecas y de intensidad variable. Por último, aparece la intolerancia a los AINE, produciéndose unos 20 minutos a 4 horas después de su administración, un ataque agudo de asma con rinorrea profusa, hiperemia conjuntival y, en ocasiones, un eritema cutáneo en cara y cuello. El asma y la poliposis siguen su curso aunque se supriman los AINE, y suele persistir, toda la vida. La poliposis en los pacientes con el síndrome de la tríada de la Aspirina es especialmente grave y difusa, hasta llamarse por algunos autores rinosinupatía polipoidea difusa. Los eosinófilos se encuentran degranulados y en un estado de máxima activación. Al igual que en el asma, la gravedad de la rinosinusitis y de la poliposis nasosinusal son directamente proporcionales al grado de activación eosinofílica. La confirmación del diagnóstico de intolerancia a los AINE sólo se puede hacer mediante una prueba de provocación. Hay cuatro modalidades de pruebas de provocación dependiendo de la ruta que se usa para administrar el AAS: oral, inhalada, nasal e intravenosa. No existen pruebas in vitro que permitan confirmar una sospecha clínica. Se considera que la prueba oral es la más sensible y específica y, por ello, se emplea como prueba patrón. En la prueba por vía inhalada se usa el acetilsalicilato de lisina, ya que su buena solubilidad permite administrarlo mediante nebulización (34). Esta prueba es más rápida y mejor tolerada que la oral y los síntomas que ocasiona están habitualmente localizados exclusivamente en las vías respiratorias. Las pruebas oral y por inhalación con ácido acetilsalicílico sólo se pueden realizar en pacientes clínicamente estables o con una leve obstrucción bronquial (FEV 1 70% del teórico). La prueba oral es ligeramente más sensible que la bronquial, aunque los dos métodos tienen una especificidad similar. La prueba de provocación nasal con acetilsalicilato de lisina es fácil de realizar, tiene una alta especificidad (95%), una moderada sensibilidad y muy buena tolerancia. La respuesta nasal se puede valorar usando la rinometría acústica, la rinomanometría o el pico máximo de flujo nasal. No se dispone de estudios comparativos entre los tres métodos. Además, la prueba de provocación nasal es el único método que se puede aplicar sin riesgo en los pacientes con asma y obstrucción moderada o acentuada de las vías respiratorias. Las pruebas por vía inhalada y orales deben ser realizadas únicamente por personas expertas en su uso y en condiciones de máxima seguridad para los pacientes. Están indicadas en caso de historias clínicas confusas o en pacientes con características clínicas de ese síndrome, pero sin antecedentes de reacciones con los AINE. La provocación intravenosa, que se ha utilizado en Japón, no se emplea en nuestro medio. El tratamiento del síndrome de la tríada de la Aspirina, para algunos autores, debe ser global, médico y quirúrgico, mientras que Jankowski y Serrano consideran que la asociación con el asma bronquial contraindica la corticoterapia general y preconizan una etmoidectomía con corticoterapia local permanente (35). Aun así, hoy por hoy, no puede demostrarse que el tratamiento con corticoides intranasales en las rinitis pueda alterar la historia natural del asma. Se ha considerado que el llamado síndrome de rinitis eosinofílica crónica no alérgica (NARES) o rinitis intrínseca eosinofílica, de etiología desconocida, pudiera ser un estadio inicial del síndrome de la tríada de la Aspirina, ya que existe un grupo de pacientes con pólipos e intolerancia a la aspirina, pero sin asma, que presentan una eosinofilia nasal y una evolución clínica parecida. En la mayoría de los casos de NARES existen signos radiológicos de sinusitis que, en su evolución natural, se complica con poliposis nasosinusal, caracterizada también por una intensa infiltración eosinofílica junto con altas concentraciones de IL-5 en el tejido inflamatorio polipoideo. En estos pacientes, generalmente no atópicos, se ha encontrado descamación epitelial y engrosamiento de la mucosa sinusal igual que en el asma. Sin embargo, en la mucosa nasosinusal y en el tejido polipoideo de los pacientes con rinosinusitis intrínseca eosinofílica se encuentran linfocitos T, al igual que en el asma intrínseca, desconociéndose también los mecanismos desencadenantes de la inflamación. Sinusitis fúngica alérgica En la última década, la sinusitis fúngica alérgica (SFA) ha sido reconocida como causa importante de poliposis nasal y es la forma más frecuente de sinusitis fúngica en EE.UU. Las sinusitis fúngicas se pueden clasificar en agudas (sinusitis agudas fulminantes) o crónicas (crónica indolente, ovillos fúngicos y sinusitis fúngica alérgica). Las dos primeras serían invasoras y las dos últimas, no invasoras. Los pacientes con SFA suelen ser adolescentes o adultos jóvenes con antecedentes de poliposis nasosinusal, sinusitis recurrente y múltiples cirugías previas. Generalmente, la inflamación afecta a todos los senos, pero asimétricamente engloba sólo a un lado. La resonancia magnética nuclear (RMN) presenta una imagen característica: los elementos fúngicos liberan elementos ferromagnéticos (magnesio y calcio), creando un área serpenteante de alta atenuación. Con frecuencia se aprecia erosión ósea y desplazamiento de las estructuras adyacentes. Este aspecto en la RMN de un paciente alérgico con síntomas de obstrucción crónica de los senos es muy sugestivo de SFA. Los pólipos suelen ser masivos y llamativamente unilaterales. Existen autores que proponen como criterios diagnósticos de SFA los siguientes: hipersensibilidad de tipo I frente a los hongos, pólipos nasales, RMN característica, moco con eosinofilia sin invasión del tejido sinusal y tinción positiva para hongos junto a cristales de Charcot-Leyden en el moco. El tratamiento quirúrgico produce una mejoría inicial espectacular y los esteroides orales ayudan a mantener el éxito post-
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 551 operatorio. Sin embargo, a veces predomina la enfermedad recurrente. Los esteroides tópicos y los antifúngicos sistémicos (amfotericina B) no han resultado de gran ayuda. Pólipo antrocoanal o de Killian Se trata de un pólipo único que se origina en el seno maxilar, fundamentalmente en su pared medial y que, saliendo a través del ostium principal o del accesorio, ocupa toda la fosa nasal, pudiendo llegar hasta el cavum. Suele afectar a sujetos menores de 30 años y su tratamiento es quirúrgico, ya que no responde a los corticoides, y generalmente no recidiva. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mera polipectomía, sin una intervención concomitante de la mucosa sinusal, favorece las recurrencias. Dicha entidad plantea diagnóstico diferencial con el angiofibroma, el neuroblastoma y el meningoencefalocele. Enfermedad de Churg-Strauss (angeítis granulomatosa alérgica) Se trata de una afectación multisistémica descrita inicialmente por Churg y Strauss en 1951. El cuadro es una vasculitis sistémica caracterizada por rinitis, asma y marcada eosinofilia periférica. En un primer periodo clínico, los pacientes presentan asma, infiltrados pulmonares y marcada eosinofilia sin que se observen datos de vasculitis, que se van a manifestar meses o años después. El asma es la característica cardinal del cuadro y se observa en todos los enfermos. Habitualmente es grave y crónica y requiere tratamiento con corticoides orales largo tiempo. Otra manifestación frecuente es la afectación de la vías respiratorias superiores, con sinusitis, rinitis y pólipos nasales. El diagnóstico viene sugerido por la clínica y se confirma por la biopsia de pulmón o de otros tejidos afectados. El tratamiento con corticoides altera drásticamente la evolución de la enfermedad. Antes del uso de los corticoides, el 50% de los pacientes morían en 3 meses desde el inicio de la enfermedad. Con el tratamiento se han comunicado supervivencias medias de 9 años. El tratamiento se inicia con dosis de 0,5-1 mg/kg de prednisona al día durante 6 a 12 semanas si la evolución es favorable y se resuelven los signos de vasculitis. Enfermedad de Woakes Aparece en niños o jóvenes en fase de crecimiento y se caracteriza por una poliposis masiva que produce dehiscencia de las suturas óseas faciales, ensanchando la raíz nasal y creando un hipertelorismo. Poliposis en el niño Las poliposis nasales son raras antes de la pubertad y, si aparecen, se debe buscar: Como primera causa, un trastorno mucociliar del tipo de la mucoviscidosis o fibrosis quística, que se asocia a poliposis en el 20% de los casos y, a veces, a sobreinfección por Pseudomonas, lo que complica el cuadro clínico. Responden mal al tratamiento quirúrgico y recidivan con frecuencia. FIGURA 2. Endoscopio rígido y sistema de captura de imágenes. Reproducido de Tratado interactivo de rinología por cortesía de los Doctores Joaquim Mullol y Joan Ramón Montserrat (Ed. Sicom XXI 2001). Enfermedades con discinesia ciliar, que se asocian en un 5% a poliposis, como el síndrome de Mounier-Kuhn (poliposis nasal y bronquiectasias), el síndrome de Kartagener (poliposis nasal, situs inverso y bronquiectasias) y el síndrome de Young (poliposis nasal y azoospermia). DIAGNÓSTICO Anamnesis Además de la obstrucción nasal persistente, el dato clave es la existencia de alteraciones del olfato (anosmia, hiposmia), que pueden ir acompañadas en algunos pacientes de alteraciones del gusto (ageusia). Exploración endonasal Es el diagnóstico definitivo. Se realiza mediante rinoscopia anterior y endoscopio rígido (Figura 2). Este último permite visualizar de forma directa el meato medio, el infundíbulo u ostium y el cornete medio, que suelen ser las áreas donde se inicia la poliposis. En caso de no disponer de éste, se puede emplear un espéculo de Killian o, incluso, un otoscopio. Es importante inspeccionar primero la parte inferior para detectar desviaciones septales, cornetes hipertróficos y secreciones mucosas, y después la parte superior para detectar la posible presencia de pólipos. Los pólipos son formaciones redondeadas (Figura 3), generalmente translúcidas y recorridas por finos vasos en la superficie. Se localizan fundamentalmente en el meato medio, que es donde se encuentra la mucosa que corresponde al etmoides anterior y, a veces, están cubiertos de rinorrea más o menos purulenta por sobreinfección. Generalmente su localización es bilateral y, si es unilateral, se debe descartar un pólipo de Killian u otro tipo de entidad.
552 Poliposis nasosinusal FIGURA 3. Imagen endoscópica de pólipo en meato medio. Reproducido de Tratado interactivo de rinología por cortesía de los Doctores Joaquim Mullol y Joan Ramón Montserrat (Ed. Sicom XXI 2001). Según el tamaño se pueden clasificar en tres categorías o estadios (36) : el primero corresponde a los pólipos que no sobrepasan la cabeza del cornete medio; el segundo a los que salen del meato medio o superior y llegan al dorso del cornete inferior y el tercero a los que ocupan toda la fosa nasal. Como proponen Rasp y Bujía (37), es posible diferenciar, a su vez, 4 grados o estadios, en la determinación del grado de la poliposis nasal, del siguiente modo: Estadio I: mucosa inflamada a nivel del meato medio. Estadio II: presencia de pólipos en el meato superior o medio. Estadio III: pólipos que afectan de manera completa el cornete medio. Estadio IV: existencia de pólipos en toda la extensión de la fosa nasal. Si el médico que practica la exploración no está bien entrenado, podría confundir el pólipo con la hipertrofia del cornete inferior, sobre todo si en lugar de un endoscopio utiliza un rinoscopio; tras aplicar un vasoconstrictor tópico nasal, el cornete va a retraerse, mientras que el tamaño del pólipo permanecerá invariable. Pruebas alérgicas Sólo se realizarán si existe sospecha en la anamnesis, aunque en la mayoría de los casos son negativas. Exámenes radiológicos La radiología convencional ya no se utiliza para el diagnóstico de la poliposis por la escasa información que aporta (Figura 4). La tomografía axial computarizada (TAC) en proyección axial y coronal es el método de elección en la actualidad (Figura 5) para estudiar la extensión y estadio de la poliposis (etmoides anterior, posterior o esfenoides), valorar si existe indicación quirúrgica y como paso previo a la cirugía para ver las relaciones de FIGURA 4. Pólipo en el seno maxilar izquierdo. Atlas de Alergología. Buendía E, Canto G. Serie Monografías. SEAIC. FIGURA 5. Corte coronal de poliposis masiva con ocupación de senos anteriores y fosas nasales. Atlas de Alergología. Buendía E, Canto G. Serie Monografías. SEAIC. los senos paranasales con las arterias carótidas, el nervio óptico y la órbita (Tabla III). Es un estudio sencillo para el paciente, relativamente breve, y que permite evaluar con exactitud la morfología de las fosas nasales, las alteraciones anatómicas como ningún otro método y evaluar lo que ocurre por debajo de la mucosa nasal. Su limitación más importante es que se trata de una fotografía estática de la cavidad nasal lo cual imposibilita saber cómo pasa el aire a través de la fosa nasal.
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 553 TABLA III. Sistema de puntuación según la TAC (de 0 a 24 puntos) (Lund and Mackay 1993) Estructura afectada Izquierda Derecha Seno maxilar (0-1-2) 0-1-2 0-1-2 Laberinto etmoidal anterior (0-1-2) 0-1-2 0-1-2 Laberinto etmoidal posterior (0-1-2) 0-1-2 0-1-2 Esfenoides (0-1-2) 0-1-2 0-1-2 Complejo ostiomeatal (0-2) 0-2 0-2 0-12 0-12 Johanson L, Akerlund A el al. Evaluation of methods for endoscopic staging of nasal polyposis. Acta Otolaryngol 2000; 120: 72-6. Permite también hacer el diagnóstico diferencial de las entidades malignas, especialmente si la poliposis es unilateral, con encefaloceles, mucoceles, infecciones micóticas... Los pólipos se verán como una opacificación de las celdas etmoidales, fundamentalmente anteriores, que se puede extender al resto de los senos paranasales (frontales, maxilares y esfenoidales). En 1991 Drutman J, Babbel RW y Hansberger HR describieron el patrón inflamatorio polipoideo, compuesto por una serie de signos radiológicos principales y secundarios que, cuando se observan en su conjunto, son altamente característicos de PNS. Entre los signos radiológicos principales se deben considerar: Presencia de masas de aspecto polipoide. Se identifican en el 90% de los casos con evidencia clínica de PNS. Se suelen localizar a nivel del complejo ósteo-meatal, así como a nivel de los recesos nasales superiores o septum nasal. Suelen ser bilaterales. Ensanchamiento infundibular. Se identifica en el 89% de los casos con evidencia clínica de PNS. Incluso en los casos de PNS incipiente se observa cierto grado de ensanchamiento infundibular. En los casos severos de PNS, el infundíbulo es enormemente ancho. Este ensanchamiento infundibular se observa especialmente en los cortes coronales. Pero no se le debe considerar como un signo específico de PNS, pues también está presente en los casos de otras enfermedades nasosinusales, como el pólipo antrocoanal, los tumores y en los pacientes intervenidos de CEN. Entre los signos radiológicos secundarios se debe considerar: Desosificación o atenuación radiológica de las trabéculas etmoidales. Se identifica en el 63% de los casos con evidencia clínica de PNS. Estos signos se hacen especialmente visibles en los cortes axiales. Abombamiento bilateral de las láminas papiráceas. Se identifica en el 51% de los casos con evidencia clínica de PNS. Se aprecia un aumento de la convexidad de las paredes laterales del etmoides, que suele ir acompañado de una ocupación difusa del mismo. En el caso de una ocupación de larga evolución, se observará, además, hiperdensidad del contenido. Asimismo, también puede existir cierto grado de desosificación de las láminas papiráceas. Presencia de niveles hidroaéreos. Se identifica en el 43% de los casos con evidencia clínica de PNS. Se suelen observar en los senos maxilares, especialmente en los cortes coronales, cuando hay obstrucción del infundíbulo. Desosificación o atenuación radiológica del septum nasal. Se identifica en el 3% de los casos con evidencia clínica de PNS. Este signo es especialmente visible en los casos de poliposis de larga evolución que afecta a los recesos nasales superiores. Hiperplasia polipoidea intrasinusal. Este signo es de difícil valoración ya que, como consecuencia de la obstrucción infundibular, algunos senos están llenos de secreciones que dificultan la visualización de los pólipos subyacentes. Los senos maxilares y los etmoidales son los más afectados. Se pueden encontrar, además, otros signos radiológicos de menor relevancia: Ensanchamiento de los recesos nasales superiores. Inversión de la apófisis unciforme. Ensanchamiento del vestíbulo nasal. Osteolisis de la porción bulbosa del cornete medio. La resonancia magnética nuclear sirve para diferenciar los pólipos y los tumores nasosinusales de los mucoceles y otras alteraciones del moco que pueden ser capaces de provocar bloqueos ostiomeatales. En el caso de la sinusitis fúngica alérgica, la práctica de la RMN permitirá detectar imágenes hipodensas por disminución de la intensidad de la señal, por el contenido de elementos ferromagnéticos (magnesio, calcio) liberados por los hongos. La resonancia magnética nuclear sólo sirve para valorar partes blandas, en el caso de un proceso tumoral o una infección fúngica. Pruebas funcionales respiratorias Para la mayoría de los autores sólo están indicadas si en la anamnesis existe sospecha de asma o hiperreactividad bronquial. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se debe hacer, sobre todo, en el caso de poliposis unilateral. Se realiza mediante biopsia para descartar ciertas entidades, como las siguientes: Papiloma invertido: es un tumor epitelial de las fosas nasales, friable y muy vascularizado, que generalmente adopta un aspecto papilar, pudiendo ser indistinguible clínicamente de un pólipo. Otras neoformaciones: carcinoma epidermoide, adenocarcinoma, sarcoma, neuroblastoma olfatorio, plasmocitoma, hemangioma capilar, hemangiopericitoma, carcinoma renal metastásico, sarcoide... Si el paciente es un niño o un adolescente se debe descartar, además de un proceso maligno (sobre todo el rabdomiosarcoma), el angiofibroma (nacen en la fosa pterigopalatina, siendo de color azulado y duros al tacto, friables y de fácil sangrado; ocurren en adolescentes y se manifiestan por epistaxis de repetición) y el meningoencefalocele (puede ser pulsátil y aumentar de tamaño con las maniobras de Valsalva).
554 Poliposis nasosinusal Siempre se debe realizar antes de la biopsia una TAC para evitar lesionar, con motivo de la práctica de aquélla, un angiofibroma o un meningoencefalocele (38). TRATAMIENTO MÉDICO En el tratamiento farmacológico de la poliposis nasosinusal se manejan fundamentalmente antibióticos, corticoides tópicos y sistémicos. Antibióticos. En general se usan los de amplio espectro. Habitualmente se emplean los pertenecientes a la familia de betalactámicos, si bien también pueden usarse los macrólidos. Corticoides sistémicos. Es un tratamiento muy efectivo, ya que disminuye el tamaño de los pólipos y, por tanto, alivia los síntomas. Mejora la sensación de hiposmia o anosmia del paciente al permitir que las terminaciones nerviosas olfatorias estén en contacto con el aire y mejora, asimismo, el drenaje de los senos paranasales. Se deben elegir corticoides de vida media corta, que inhiben menos el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal que los de acción más prolongada. Por este mismo motivo deben evitarse los preparados depot o retardados, ya que mantienen niveles uniformes en sangre durante varios días. Los corticoides más empleados son la 6-metilprednisolona y el deflazacort. Se suele comenzar con una dosis de ataque, que se va reduciendo progresivamente hasta completar un total de 15-20 días de tratamiento. En algunos casos, si fuera necesario, se puede mantener una dosis alterna durante algunos días más (39). TABLA IV. Fases del proceso inflamatorio que interfieren los corticoides intranasales Disminuyen la permeabilidad capilar Disminuyen la respuesta glandular a la estimulación adrenérgica Interfieren con el ácido araquidónico y disminuyen la producción de mediadores (disminuyen la fosfolipasa A2 y la Cox-2) Disminuyen la liberación de mediadores Disminuyen la producción de citocinas por los linfocitos TH2, células epiteliales y eosinófilos Inhiben la migración de eosinófilos y basófilos al epitelio nasal y su viabilidad Corticoides tópicos nasales Los corticoides inhalados producen una gran mejoría con mínimos efectos secundarios, siendo a veces incluso más efectivos que los orales. Se usan como tratamiento o para evitar o retrasar las recidivas postquirúrgicas. En el caso de la obstrucción nasal se ha demostrado un efecto precoz, que puede ser notable a partir del tercer día de aplicación, probablemente en relación con el control de la rinitis más que debido a la reducción del tamaño de los pólipos (40). De hecho, el grado de obstrucción nasal en la poliposis muestra una escasa correlación con la masa de los pólipos, especialmente si dichas neoformaciones son pequeñas (41). Actúan en el núcleo celular y, de esta manera, condicionan la expresividad génica, que se traducirá tanto en la respuesta humoral como celular de la inflamación (Tabla IV). De esta forma, actúan sobre una amplia variedad de procesos en distintos tipos celulares. Su efecto está mediado por un único receptor (RGC) (42) que es expresado en un número variable en la mayoría de las células del organismo. Existe una correlación entre el número de receptores y la respuesta a los corticoides. El gen que codifica estos receptores se encuentra situado en la región 5q31-32 del cromosoma 5, la cual incluye también los genes de otros receptores que desempeñan una acción importante en la inflamación, como son los de la IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, el GM- CSF y el receptor beta-adrenérgico. Se han descrito dos isoformas: 1ª) RGCa, que representa al receptor clásico. 2ª) RGCb, que presenta una alteración en el dominio donde se une el glucocorticoide, lo que condiciona una resistencia al mismo. El RGC forma parte de una gran familia de receptores nucleares entre los que se incluyen los de los mineralocorticoides, los andrógenos, los estrógenos, la progesterona, la vitamina D, las hormonas tiroideas y el ácido retinoico. Contiene tres dominios funcionales: un dominio central de unión con el ADN, que reconoce secuencias específicas, otro dominio carboxi-terminal de unión con la hormona y un tercer dominio amino-terminal que origina la activación de funciones de la transcripción hormono-independiente. Los corticoides son sustancias lipofílicas que atraviesan la membrana celular por difusión pasiva, entrando en el citoplasma, donde se unen a las moléculas del RGC (Figura 6). El RGC permanece inactivo en el citoplasma formando un complejo con otras dos proteínas, las heat shock protein (proteínas de choque térmico) y la inmunofilina, que evitan la translocación del receptor al núcleo y mantienen la configuración apropiada para que se le pueda unir el glucocorticoide. Una vez que el fármaco se une al receptor se separan estas proteínas y el complejo RGC-glucocorticoide entra en el núcleo celular y se comporta como un factor de transcripción, uniéndose a secuencias específicas del ADN en la región promotora de los genes respondedores a los corticoides, que son reconocidas por el receptor activado, denominándose elemento de respuesta a los glucocorticoides (glucocorticoid-response element). Dicho mecanismo aporta especificidad a la inducción de la transcripción de ciertos genes por este tipo de fármacos. La interacción con el ADN provoca una activación o supresión del gen diana, originando un aumento o un descenso en la producción del ARNm. Por tanto, el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides está mediado por receptores que modulan la expresión génica, ya sea activando o inhibiendo la transcripción de proteínas, entre las que se encuentran mediadores de la inflamación
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 555 GR Núcleo hsp90 GCS Citocinas Sintetasa de óxido nítrico inducible (SONY) Ciclooxigenasa-inducible (COX-2) Fosfolipasa A2 Receptores NK2 Endotelina-1 Lipocortina-1 β-adrenoceptores Endonucleares Endopeptidasa neutral ARNm ERGn +ERG Gen diana respondedor a esteroides FIGURA 6. Mecanismo de acción molecular de los glucocorticoides (GCS). Los GCS atraviesan la membrana celular para llegar al citoplasma, donde se combinan con el receptor de GCS (GR). Las moléculas de la heat shock protein (hsp90), que han alcanzado el receptor en su estado inactivo, se disocian del complejo receptor de GCS y del complejo receptor del fármaco, formando un dímero que atraviesa la membrana nuclear para actuar como un factor de transcripción, fijándose a la región promotora de los genes sensibles. La fijación lleva a una baja regulación de la producción de ARN mensajero específico (ARNm) y, con ello, a una baja regulación de la producción y liberación de citocinas proinflamatorias y otra serie de proteínas. Los GCS también controlan la producción de un número de mediadores antiinflamatorios, incrementando la formación de ARNm específico para estos mediadores. (ERGn: elemento respondedor glucocorticoide negativo; +ERG: elemento respondedor glucocorticoide positivo). Modificado de Pedersen S, O Byrne P. Comparación de la eficacia y seguridad de los corticoides inhalados en el asma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-36. como las citocinas, moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1 y otras), así como distintas enzimas tales como la Cox-2 (43,44). Aunque la mayoría de los estudios sugieren que el efecto antiinflamatorio de estos fármacos se produce a nivel transcripcional, hay también pruebas de que la regulación puede ocurrir a nivel postranscripcional. Pero los corticoides, no sólo ejercen su actividad inmunosupresora y antiinflamatoria a través de la regulación de genes que codifican enzimas y moléculas biológicamente activas, sino también actuando directamente sobre las células que intervienen en la inflamación y la respuesta inmunitaria. Por lo que respecta a los leucocitos, originan una disminución de los basófilos por secuestro en el lecho vascular y disminución de su supervivencia, de los eosinófilos por reducción de su producción y liberación en médula ósea y aumento de su apoptosis, de los linfocitos (sobre todo los linfocitos T CD4, sin afectar a los T CD8 ni a los linfocitos B) y de los monocitos, y aumentando los neutrófilos (disminuyendo su marginación vascular y migración a los tejidos y estimulando su producción en la médula ósea). También reducen el número de mastocitos al inhibir la producción de factores de crecimiento y quimiotácticos por las células epiteliales, provocan una redistribución de los mismos en los tejidos e inhiben su liberación de quimiocinas y citocinas. Además, bloquean la liberación específica inducida por IgE de leucotrienos e histamina por los basófilos. En los macrófagos, reducen la producción de metabolitos del ácido araquidónico, de la IL-1, del TNF-α, de la elastasa y de las colagenasas. Respecto a los linfocitos B, ejercen un mínimo efecto sobre la concentración de inmunoglobulinas, pero no actúan sobre ellos una vez estimulados y diferenciados a células plasmáticas. Poseen un importante efecto sobre los linfocitos T, inhibiendo su activación ante estímulos antigénicos y la producción de interleucinas, especialmente IL-2, lo que impide la proliferación de los linfocitos T. Intervienen sobre la microcirculación, reduciendo el aumento de la permeabilidad vascular y provocando vasoconstricción local, por la inhibición de la producción de prostanoides y óxido nítrico. Por último, los glucocorticoides inhiben la producción, por parte de las células epiteliales, de endotelina 1, metabolitos de la ciclooxigenasa, óxido nítrico, citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión leucocitarias. Asimismo, incrementan la expresión de enzimas que hidrolizan transmisores que intervienen en la inflamación neurogénica. Así, estos fármacos afectan tanto a la respuesta antigénica precoz como a la tardía. En la fase inicial de la respuesta inflamatoria, inhiben la secreción de citocinas, incluyendo las interleucinas, el TNF-α y el interferón gamma, seguido de la activación de los macrófagos. Durante la fase tardía de la respuesta inflamatoria, inhiben la formación de interleucinas y otras citocinas por parte de los linfocitos T, por medio del bloqueo de la afluencia de los eosinófilos y de otras células inflamatorias. Además de reducir el número de eosinófilos, los glucocorticoides inhiben la síntesis de leucotrienos. Se ha evidenciado que las células epiteliales cultivadas de los pólipos nasales fueron capaces de aumentar la supervivencia de los eosinófilos de un modo más notable que si se tratase de células epiteliales procedentes de una mucosa nasal sana. Ello sugiere que el tejido polipoideo puede mostrarse más resistente a la acción de los corticosteroides. En el caso de algunos pacientes con poliposis nasosinusal, al igual que sucede en ciertos casos de rinitis y asma bronquial, no hay una buena respuesta al tratamiento esteroideo. Ello se explica en parte por la presencia de un fenotipo de insensibilidad esteroidea al existir una sobreexpresión de un tipo de receptor glucocorticoideo (GRβ) en los linfocitos T y en el epitelio bronquial, con lo que se dificulta la fijación a aquél de los corticosteroides. Según algunos estudios, también actúan en la prevención de la hiperreactividad bronquial en la estación polínica. Si se manejan a las dosis habituales no alteran el eje hipotalámicohipofisario-suprarrenal. También se utilizan en el tratamiento de la rinitis no alérgica con eosinofilia (síndrome NARES) y en algunos casos de rinitis vasomotoras, así como para el control de los síntomas de la rinitis medicamentosa (debida al abuso de los
556 Poliposis nasosinusal vasoconstrictores tópicos, al empleo de anticonceptivos orales, ácido acetilsalicílico, etc.). En los niños, los esteroides tópicos nasales pueden reducir el crecimiento de las vegetaciones adenoideas. Por otro lado, el tratamiento con corticoides tópicos nasales de la rinitis alérgica disminuye la hiperreactividad bronquial de los pacientes diagnosticados de asma alérgica extrínseca. Otras indicaciones en las que los corticosteroides de uso intranasal pueden resultar beneficiosos son la sinusitis crónica y la otitis medía. La sinusitis crónica coexiste con la rinitis alérgica perenne y con la rinitis no alérgica. Los síntomas de esas enfermedades se solapan, por lo que puede resultar difícil diagnosticarlas por separado. Es probable que la actividad antiinflamatoria de los corticosteroides de uso intranasal pueda evitar el desarrollo de sinusitis y, por consiguiente, es necesario investigar más su eficacia. En la etiología de la otitis media con derrame (también denominada otitis media serosa ), intervienen mecanismos alérgicos y se calcula que, en alrededor de las dos terceras partes de los pacientes, están asociados con la enfermedad. En algunos pacientes aquejados de otitis medía con derrame, los niveles de IgE y de histamina son mayores en el líquido del oído medio que en el suero. Por tanto, la actividad inflamatoria de los corticosteroides por vía intranasal y su administración local adecuada sugieren que esos agentes pueden ofrecer alivio sintomático en una proporción de pacientes aquejados de otitis media con derrame. Los corticoides tópicos disponibles actualmente son los detallados a continuación: Dipropionato de beclometasona. Fue el primer glucocorticoide empleado por vía nasal para el tratamiento de la rinitis. Está disponible en solución acuosa y la dosis recomendada es de 200 µg al día para los adultos y 100 para los niños. Distintos estudios han demostrado que dosis de hasta 330 µg/día no afectan al eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Es tan efectivo como la flunisolida. Budesonida. Se puede emplearlo en forma de spray acuoso o en polvo seco. La dosis recomendada es de 64-128 µg/día en los niños y 54-256 µg/día en los adultos. Algunos estudios muestran este glucocorticoide más efectivo que la beclometasona en el tratamiento de la rinitis perenne no alérgica, siendo igual de efectivo que la fluticasona y la mometasona. Flunisolida. No disponible en España. Se recomienda una dosis de 200 µg/día en los pacientes adultos. También puede emplearse en niños mayores de cuatro años. Acetónido de triamcinolona. Es un corticoide fluorado, derivado potente de la triamcinolona, La dosis diaria recomendada en los adultos es de 220 µg. En los niños puede llegar a controlar los síntomas rinosinusales desde el primer día de tratamiento, sin afectar al eje hipotalámico-hipofisariosuprarrenal tampoco a estas edades. Es tan efectivo como la beclometasona, fluticasona y flunisolida. Propionato de fluticasona. Disponible en spray nasal y gotas nasales. Se administra a dosis de 200 µg/día y 100 µg/día en adultos y niños, respectivamente. Su eficacia es similar a la del resto de corticoides. Es efectivo en el control de la poliposis sinusal y, a las dosis recomendadas, no se han observado variaciones en las concentraciones plasmáticas ni urinarias de glucocorticoides. Furoato de mometasona. Se administra en forma de spray acuoso nasal a dosis de 200 µg/día en adultos y 100 µg/día en niños. Puede emplearse en niños mayores de tres años de edad. Los graves efectos secundarios derivados del empleo de los corticoides orales estimularon la investigación de preparados inhalados con un potente efecto local conseguido, mediante una alta afinidad y especificidad por el receptor esteroideo, un mínimo riesgo de efectos sistémicos. Así, aunque los corticoides intranasales se consideran fármacos muy seguros, tanto en los adultos como en los niños, es recomendable que, una vez que los síntomas se hayan controlado, se disminuya la dosis a la mínima eficaz. En los últimos años se ha especulado mucho sobre los posibles efectos adversos de estos fármacos en cuanto a su posibilidad de retrasar el crecimiento en la infancia, inducir el desarrollo de osteoporosis, poder inhibir el eje hipotalámico-hipofisariosuprarrenal o favorecer el desarrollo de glaucoma o cataratas. Aunque los datos no son estadísticamente significativos, la inmensa mayoría demuestra la necesidad de hacer un balance del riesgo/beneficio de forma individual en cada paciente. Los efectos secundarios locales, tales como la sequedad de la mucosa nasal o las epistaxis de repetición, aunque relativamente frecuentes son, en general, de fácil control y no suelen originar la supresión del tratamiento. Mención aparte merece la influencia que algunos excipientes ejercen sobre la mucosa nasal. Dentro de este apartado, cabe destacar sustancias como el cloruro de benzalconio, que se ha puesto en clara relación con alergia de contacto en pacientes que empleaban este compuesto asociado a corticoides por vía intranasal. Además, también se ha asociado dicha molécula con una disminución y alteración de la actividad mucociliar. Antihistamínicos Al igual que sucede con los corticoides tópicos, son diversos los antihistamínicos (cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina...) que originan una disminución de la expresión de las moléculas de adhesión ICAM-1 en la superficie de las células del epitelio nasal (45) y que, por tanto, estarían indicados en poliposis nasales de pacientes alérgicos TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Se viene practicando desde hace más de 3.000 años, pues ya en el Antiguo Egipto hay constancia de ello, aunque con nulo o escaso éxito y, habida cuenta de su recidiva sistemática, los egipcios llegaron a considerar las fosas nasales como la cloaca del cerebro. En excavaciones de las épocas griega y romana se han hallado numerosos instrumentos quirúrgicos utilizados para la extirpa-
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 557 ción de los pólipos, que permanecieron casi invariables durante toda la alta y baja Edad Media. A finales del siglo XIX se practicaban polipectomías nasales con diversos lazos y sondas, que fueron perfeccionados tras el advenimiento de la anestesia. Fue Caldwell Luc quien estableció unos criterios quirúrgicos de la polipectomía nasosinusal maxilar que han llegado hasta nuestros días. Ermiro de Lima mejoró y amplió los límites de esta cirugía entrando en las celdas etmoidales. En España, Montserrat Viladiu fue un pionero en estas técnicas y maestro de maestros en su mejora y transmisión. En los años 1970-1980 Stammberger revoluciona la cirugía nasosinusal y, por ende, la de la PNS con los instrumentos endoscópicos desarrollados por STORZ, constituyendo la actual cirugía endoscópica nasosinusal (CENS). El mayor problema del abordaje terapéutico de estos pacientes es el desconocimiento de la causa de los pólipos, limitándose aquél a una mejoría sintomática, bien mediante tratamiento médico o por exéresis quirúrgica. También se desconoce la evolución natural de la enfermedad, ya que existen periodos con una mejor o peor situación clínica sin que se pueda demostrar causa alguna que lo provoque. Otra cuestión es la falta de correlación en algunos casos entre la clínica subjetiva del paciente y el tamaño de los pólipos a la exploración endoscópica. Sin embargo, cuando existe un componente obstructivo importante, que no cede con el tratamiento corticoideo tópico o sistémico, está indicado el tratamiento quirúrgico. Antes de proceder a la cirugía, se precisa de una exploración endoscópica, así como de un estudio de imagen con TAC, en proyecciones axial y coronal, para delimitar la extensión de la poliposis. El fundamento de esta cirugía es la exéresis de los pólipos y conseguir una buena ventilación de las cavidades sinusales para facilitar el acceso a los medicamentos tópicos. Las indicaciones fundamentales de la cirugía en la poliposis nasal son: 1. Poliposis masiva con o sin asma asociada, no controlada con el tratamiento médico. 2. Pólipo antrocoanal. 3. Toma de biopsia para efectuar el diagnóstico diferencial. Se pueden distinguir dos vías de abordaje: Las técnicas abiertas de tipo Caldwell-Luc, Ermiro de Lima y otras, que abordan la pared sinusal a partir de incisiones sublabiales, creando grandes cavidades abiertas hacia la fosa nasal. En la actualidad sólo se utilizan en los casos de difícil abordaje por vía intranasal. Las técnicas endoscópicas (CENS) comenzaron en 1985 (46). En la actualidad, se utilizan endoscopios rígidos dotados de fuentes de luz fría que han revolucionado la cirugía nasosinusal. Su uso ha supuesto un gran avance en la cirugía endoscópica, al igual que sucede con el empleo de los desbridadores de tejido, que eliminan los pólipos sin dañar la mucosa. Actualmente, en las poliposis, la cirugía endoscópica nasosinusal ha dejado a un lado las polipectomías endonasales simples o las cirugías abiertas. La técnica de la CENS comienza por la exploración quirúrgica de ambas fosas nasales y del cavum a través de los meatos inferior y medio, salvo que desviaciones del septum o hipertrofia de los cornetes nasales nos lo impidan, empleando ópticas de diferente gradación (0º, 30º y 70º). Se procede primero sobre el meato medio, ya que es la localización más frecuente de los pólipos, realizando la exéresis de los que se encuentren, y después se efectuará una ampliación del ostium de drenaje del seno maxilar, con la limpieza subsiguiente del antro. Seguidamente, se practica unas etmoidectomías anterior, posterior y una esfenoidectomía, así como la limpieza del receso frontal si se encontrasen pólipos en estas localizaciones (47). El cirujano también puede proceder al revés, comenzando por el esfenoides y, tras localizar la base del cráneo y la pared lateral, seguirla hacia delante. El resultado es una cavidad amplia para una buena ventilación nasal y que permita actuar a los corticoides inhalados. Los síntomas que mejoran tras la cirugía son: la obstrucción nasal, la rinorrea y, en menor medida, la hiposmia. En cambio, apenas mejoran los síntomas otológicos o faríngeos derivados de la obstrucción nasal. Una cirugía amplia y agresiva mejora los síntomas por un periodo más largo de tiempo pero no erradica la enfermedad ya que, independientemente de la técnica empleada, los pólipos suelen recidivar. Para disminuir el porcentaje de recidivas, se utilizan los corticoides tópicos y orales en el preoperatorio mientras que, en el postoperatorio, se emplean corticoides tópicos que se mantendrán en el intervalo asintomático y sólo se utilizarán los corticoides orales en tandas cortas cuando se agraven los síntomas. Un ejemplo claro son las diferencias entre la respuesta a la cirugía de los pacientes con poliposis simples y los que presentan el síndrome de la tríada de la Aspirina. Los pacientes con dicha entidad tienen más recidivas polipoideas y en menor espacio de tiempo tras la cirugía; además, los síntomas de anosmia e hiposmia suelen prevalecer y presentan un menor grado de mejoría clínica. La recurrencia tras la polipectomía es muy alta, ocurriendo más del 50% de los casos en poliposis simples. Según algunos autores, tras la cirugía tienen peor pronóstico los pacientes con poliposis y síndrome de la tríada de la Aspirina comparados con los que presentan poliposis simples. En las recurrencias también pueden influir factores como la edad de comienzo de la enfermedad, la anosmia o la historia de atopia, la cirugía previa, las enfermedades intercurrentes o la historia de reflujo gastroesofágico, aunque ello no ha sido demostrado. Además de las recidivas y recurrencias, en este tipo de cirugía se producen otras complicaciones, que dependen de la localización, la erosión ósea y la presencia de infección concomi-
558 Poliposis nasosinusal tante, así como complicaciones propias de la cirugía endoscópica. Una de las mayores controversias sobre la cirugía nasosinusal es su papel en el asma. En la mayoría de las series publicadas atribuyen a la cirugía de los pólipos un efecto beneficioso en la evolución del asma, aunque algunos pacientes, no sólo no mejoran, sino que inclusive empeoran de su proceso asmático y, por tanto, deben ser advertidos previamente a la cirugía. En los últimos años, la CENS ha sido utilizada también en el tratamiento de niños asmáticos con sinusitis crónicas. Es importante reseñar el control perioperatorio que deben llevar estos pacientes asmáticos, con un tratamiento a base de broncodilatadores y corticoides para evitar el broncoespasmo y, en menor medida, problemas cardiacos, fundamentalmente taquicardias y arritmias. En más de un 50% de los casos, el asmático con poliposis masiva no mejora significativamente tras la CENS de su clínica de asma, pero sí se consigue una reducción de las dosis empleadas de prednisolona y de esteroides inhalados, así como una mejoría en su respiración nasal y calidad de vida. Por todo ello, la CENS puede ayudar más a los asmáticos que la simple medicación. La polipectomía es usada más en los pacientes asmáticos que en los no asmáticos. Hoy por hoy, no se ha podido demostrar si la inflamación rinosinusal puede influir en los síntomas y en la función de la vía respiratoria inferior, pese a que en la actualidad existen suficientes pruebas científicas como para estudiar unitariamente la rinitis y el asma. Se pueden considerar ambas como un mismo proceso inflamatorio de una vía respiratoria común, sin solución de continuidad, que se inicia en el vestíbulo nasal y termina en el alvéolo pulmonar (48). BIBLIOGRAFÍA 1. Wright J. History of laryngology and rhinology. St Louis: Lea and Febiger; 1893. p. 57-9. 2. Pelta R. La rinitis alérgica a través de la Historia. En: Negro Álvarez JM. Rinitis alérgica. Mecanismos y tratamiento. Barcelona: Edika Med; 1996. p. 1-11. 3. Coste A. Le traitement de la polypose naso-sinusienne: état de l art. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1997; 114: 203-19. 4. Hosemann W, Göde U, Wagner W. Epidemiology, pathophysiology of nasal polyposis and spectrum of endonasal surgery. Am J Otolaryngol 1994; 15: 85-98. 5. Braun JJ et al. La polypose nasosinusienne, epidemiologie et clinique sur 350 cas. Ann Otolaring (Paris) 1992; 109: 188-9. 6. Jiménez M, Delgado F. Patología ORL en la fibrosis quística. Acta Otorrinolaringológica Española 1993; 44: 439-41. 7. Molones J, Collins J. Nasal polyps and bronchial asthma. Br J Dis Chest 1977; 71: 1. 8. Zeitz HJ. Bronchial asthma, nasal polyps and aspirin sensitivity: Samter s syndrome. Clin Chest Med 1988; 9: 567-6. 9. Shwachman H et al. Nasal polyposis in patients with cystic fibrosis. Pediatrics 1962; 30: 398-401. 10. Rugina M, Serrano E, Klossek JM et al. Epidemiological and clinical aspects of nasal polyposis in France; the ORLI group experience. Rhinology 2002; 40: 75-9. 11. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc 1996; 17: 243-9. 12. Luxenberger W, Posch U, Berghold A et al. HLA patterns in patients with nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2000; 257: 137-9. 13. Molnar-Gabor E, Endreffy E, Rozsasi. HLA-DRB1, DQA1; and DQB1 genotypes in patients with nasal polyposis. Laryngoscope 2000; 110: 422-5. 14. Drake-Lee AB, Morgan DW. Nasal polyps and sinusitis in children with cystic fibrosis. J Laryngol Otol 1989; 103: 753-5. 15. Granström G, Jacobsson E, Jeppsson PH. Influence of allergy, asthma and hypertension on nasal polyposis. Acta Otolaryngol 1992; 492: 22-7. 16. Asero R, Bottazzi G. Nasal polyposis: a study of its association with airborne allergen hypersensitivity. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 283-5. 17. Asero R, Bottazzi G. Hypersensitivity to molds in patients with nasal polyposis: A clinical study. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 186-8. 18. Voegels RL, Santoro P, Butugan O, Formigoni L. Nasal polyposis and allergy: Is there a correlation? Am J Rhinol 2001; 15: 9-14. 19. Simon HU, Yousefi S, Schranz C et al. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia. J Immunol 1997; 158: 3902-8. 20. Raud J, Dahlen SE, Sydbom A, Lindbom L, Hedqvist P. Enhancement of acute allergic inflammation by indomethacin is reversed by prostaglandin E2: apparent correlation with in vivo modulation of mediator release. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 85: 2315-9. 21. Mullol J, Fernández-Morata JC, Roca-Ferrer J, Pujols L, Xaubet A, Benitez P, Picado C. Cyclooxygenase 1 and cyclooxygenase 2 expression is abnormally regulated in human nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 824-30. 22. Grzegorczyk J, Kowalski ML, Kornatowski T, Pawliczak R. Expression of cyclooxygenase in nasal polyps from atopic and nonatopic subjects. Invest Allergol Clin Immunol 1999; 9: 380-5. 23. Gelli SJ. Expression of transforming growth factors-alpha and beta 1 messenger RNA and product by eosinophils in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 1994; 93: 864-9. 24. Jankowski R. Eosinophils in the Pathophysiology of Nasal Polyposis. Acta Otolaryngol (Stockh) 1996; 116: 160-3. 25. Burgel P-R, Escudier E, Coste A, Dao-Pick T, Ueki IF, Takeyama K, Shim JJ, Murr AH, Nadel JA. Relation of epidermal growth factor receptor expression to globet cell hyperplasia in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 705-12. 26. Tos M, Mogensen CHR. Pathogenesis of nasal polyps. Rhinology 1977; 15: 87-95. 27. Llorente Pendás JL. Poliposis nasal. Tratado de ORL y Cirugía de cabeza y cuello. Ed. Proyectos Médicos S.L.; 1999. p. 527-37. 28. Colantonio D, Brouillette L, Parikh A, Scadding GK. Paradoxical low nasal nitric oxide in nasal polyposis. Clin Exp Allergy 2002; 32: 698-701. 29. Zheng C, Wang Z, Lacroix JS. Effect of intranasal treatment with capsaicin on the recurrence of polyps after polypectomy and ethmoidectomy. Acta Otolaryngol 2000; 120: 62-6. 30. Nakagawa T, Yamane H, Nakai Y, Shigeta T, Takashima T, Takeda Z. Comparative assessment of cell proliferation and accumulation of extracellular matrix in nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh) 1998; (Suppl 538): 205-8. 31. Ortiz JL, Amorós LM, Sola J. Poliposis nasosinusal. En: Negro Álvarez JM. Rinitis alérgica. Mecanismos y tratamiento. Barcelona: Edika Med; 1996. p. 230-41. 32. Percodani J, Didier A, Serrano E. Síndrome de hiperreactividad nasal. Editions Techniques. Encycl Mèd Chir (París-France), Oto-rhinolaryngologie. Tomo 3, 20-350-A10, 1994.
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias superiores 559 33. Settipane GA, Chafee FH. Nasal polyps in asthma and rhinitis: a review of 6037 patients. J Allergy Clin Immunol 1977; 59: 17-21. 34. Casadevall J, Mullol J, Picado C. Intranasal challenge with aspirin in the diagnosis of aspirin sensitive asthma. Evaluation of nasal response by acoustic rhinometry. Thorax 2000; 55: 921-4. 35. Peyègre R, Coste A. Polypose nasosinusienne. Editions Techniques. Encycl Mèd Chir (Paris-France), Oto-rhinolaryngologie, 20-395-A-10, 1994. 36. Klossek JM, Fontanel JP. Polypose rhino-sinusienne. Rev Prat 2000; 50: 1543-7. 37. Rasp G, Bujía J. Tratamiento de la poliposis nasal mediante aplicación sistémica y local de corticosteroides. Acta Otorrinolaring Esp 1997; 48: 37-40. 38. Martínez Novoa MD, Mas Mercant S, Mas Bonet A. Rinopoliposis. JANO 1997; LII, Nº 1207: 66-69 (1390-1393). 39. Moina HH. Tratamiento farmacológico de la poliposis nasal. En: Bernal, Massegur et al. Cirugía endoscópica nasosinusal básica y avanzada. Girona: Grafiques Alzamora; 2001. p. 113-20. 40. Jankowski R, Schrewelius C, Bonfils P et al. Efficacy and tolerability of budesonide aqueus nasal spray in patients with nasal polyps. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127: 447-52. 41. Johansson L, Akerlund A, Holmberg K, Melén I, Stierna P, Bende M. Evaluation of methods for endoscopic staging of nasal polyposis. Acta Otolaryngol 2000; 120: 72-6. 42. Hamilos DL, Leung DYM, Muro S, Kahn AM, Hamilos SS, Thawley SE, Hamid QA. GRb expression in nasal polyp inflammatory cells and its relationship to the anti-inflammatory effects of intranasal fluticasone. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 59-68. 43. Tingsgaard PK, Bock T, Larsen PL, Tos M. Topical budesonide treatment reduce endothelial expression of intercellular adhesion molecules (vascular cell adhesion molecule-1 and P-selectin) and eosinophil infiltration in nasal polyps. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999; 119: 362-8. 44. Tingsgaard PK, Larsen PL, Bock T, Lange Vejlsgaard G, Tos M. Expression of intercellular adhesion molecule-1 on the vascular endothelium in nasal polyps before, during and after topical glucocorticoid treatment. Acta Otolaryngol (Stockh) 1998; 118: 404-8. 45. Ciprandi G, Passalacqua G, Canonica GW. Effects of H1 antihistamines on adhesion molecules: a possible rationale for long-term treatment. Clin Exp Allergy 1999; 29 (S3): 49-53. 46. Amar YG, Frenkiel S, Sobol SE. Outcome Analysis of Endoscopic Sinus Surgery for Chronic Sinusitis in Patients Having Samter s Triad. J Otolaryngol 2000; 29: 7-12. 47. Ademá JM. Poliposis nasosinusal. En: Bernal, Massegur et al. Cirugía endoscópica nasosinusal básica y avanzada. Girona: Grafiques Alzamora; 2001. p. 190-6. 48. Bousquet J, Van Canwenberge PB, Khalthaer N et al. Allergic Rhinitis and its impact on asthma. Worshop Report. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 147-334.