Identificadores del Estudio Código de Registro REec-2015-1433 Fecha de Registro 11/03/2015 Estado de reclutamiento No iniciado EUDRACT Nr. 2014-000382-41 Descripción del estudio Título no científico Título científico Acrónimo del estudio ESTUDIO RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE RITUXIMAB EN COMPARACION CON MMF EN PACIENTES CON PÉNFIGO VULGAR ESTUDIO MULTICÉNTRICO, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO, CON DOBLE SIMULACIÓN Y COMPARADOR ACTIVO PARA EVALUAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE RITUXIMAB EN COMPARACIÓN CON MMF EN PACIENTES CON PÉNFIGO VULGAR PEMPHIX 1 / 8
Descripción del estudio Justificación Fecha de dictamen favorable por el CEIC Fecha de autorización o clasificación por la AEMPS Enfermedad tratada Enfermedad Rara Objetivo principal Debido a su capacidad para agotar los linfocitos B patógenos, se le ha dado al rituximab un uso diferente al indicado para varias afecciones autoinmunitarias, y hay cada vez más indicios que justifican el uso satisfactorio de rituximab en el PV grave y resistente al tratamiento. Una revisión de la bibliografía demuestra que se ha tratado a más de 400 pacientes con PV con rituximab; que el 44 % de ellos ha recibido 2 dosis 1000 mg de rituximab i.v. (los días 1 y 15), con la administración repetida en algunos casos. Varios estudios clínicos pequeños, no controlados iniciados por investigadores, en los que se investigó el uso de rituximab en el PV con definiciones de las variables de respuesta han demostrado tasas de remisión general completa de aproximadamente el 30 % al 90 %, según lo determinado por los investigadores (Feldman y Ahmed 2011). La alta variabilidad en las tasas de remisión completa puede deberse a las diferencias en el tratamiento concomitante, la duración de la enfermedad, el número de ciclos de rituximab administrados, los períodos de seguimiento y la definición de la remisión completa (por ejemplo, la remisión completa con o sin tratamiento con corticoesteroides a los 3-6 meses después del tratamiento con rituximab). Todos los pacientes tenían enfermedad activa, a pesar del tratamiento inmunodepresor, y presentaron duraciones variables de inicio de la enfermedad. Los resultados de varios estudios no controlados e informes de casos seleccionados de rituximab en el PV (véase el Apéndice 10) proporcionan datos de apoyo que indican que el rituximab ha proporcionado un beneficio significativo para los pacientes con PV cuando los tratamientos convencionales no han logrado controlar adecuadamente la enfermedad. 18/02/2015 09/03/2015 Pénfigo vulgar (PV) Yes Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con micofenolato mofetilo (MMF) en el logro de la remisión completa sostenida, evaluada por el Índice de superficie de la enfermedad pénfigo (Pemphigus Disease Area Index, PDAI, véase la Sección 3.4.1.1), y evaluada en la semana 52 en pacientes con pénfigo vulgar (PV) moderado a gravemente activo. 2 / 8
Descripción del estudio Variables Evaluación primaria Momentos temporales evaluación primaria Objetivo secundario Variables Evaluación secundaria Momentos temporales evaluación secundaria Incluye subestudios Proporción de pacientes que logran una remisión completa sostenida sin experimentar un acontecimiento que constituya el fracaso del tratamiento, según se evalúe en la semana 52. La remisión completa sostenida se define como el logro de la curación de las lesiones sin nuevas lesiones activas (es decir, puntuación de actividad de 0 según el PDAI) mientras el paciente recibe 0 mg/día de prednisona o equivalente, y el mantenimiento de esta respuesta durante un total de al menos 16 semanas consecutivas, durante el período de tratamiento de 52 semanas. Semana 52 -Evaluar la eficacia de rituximab en comparación con MMF, según el tiempo transcurrido hasta la exacerbación de la enfermedad después de lograr el control de la misma, la duración de la remisión completa sostenida, el número total de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento y el tiempo hasta la remisión completa sostenida inicial. -Evaluar la exposición a los corticoesteroides durante 52 semanas. -Evaluar rituximab en comparación con MMF en la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada según el Índice de calidad de vida dermatológica. -Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según la impresión del paciente de los síntomas de PV, determinado mediante el cuestionario Impresión global del cambio realizada por el paciente. -Evaluar el efecto del rituximab en comparación con MMF según la impresión del médico de los síntomas de PV del paciente, determinado mediante el cuestionario de Impresión global de cambio realizada por el médico. -Tiempo hasta la exacerbación de la enfermedad. -Duración de la remisión completa sostenida. -Número total de exacerbaciones de la enfermedad durante el período de tratamiento. -Dosis acumulativa de corticoesteroides orales (prednisona o equivalente) durante el período de tratamiento. -Tiempo hasta la remisión completa sostenida inicial. -Cambios en la HRQoL, según la puntuación del DLQI, desde los valores iniciales hasta la semana 52. -Cambio en la impresión de los pacientes de los síntomas de PV, según la puntuación del PGIC desde el inicio hasta la semana 52. -Cambio en la impresión del médico de los síntomas de PV del paciente, según la puntuación del CGIC desde el inicio hasta la semana 52. Semana 52 SI 3 / 8
Promotor principal Nombre Dirección Financiador principal F. Hoffmann-La Roche Ltd Grenzacherstrasse 124 4070 - Basel Suiza F. Hoffmann-La Roche Ltd Punto de Contacto Información Adicional Nombre Organizacion Nombre Funcional Contacto Dirección F. Hoffmann-La Roche Ltd Trial Information Support Line-TISL Grenzacherstrasse 124 4070 - Basel Suiza Telefono +34-91-3257300 E-mail global.rochegenentechtrials@roche.com Clasificación del Estudio Ambito del estudio Eficacia Farmacocinética Farmacodinámica Farmacogenética Seguridad Otros: Tipo de Estudio Intervencional Medicamentos Reclutamiento de casos del estudio Estado de reclutamiento Fecha inclusión primer caso en España No iniciado 01/02/2015 Fecha real - Fecha prevista de conclusión del estudio - Paises Argentine Republic Canada Commonwealth of Australia Federal Republic of Germany French Republic Italian Republic 4 / 8
Reclutamiento de casos del estudio Kingdom of Spain Republic of Turkey State of Israel Ukraine United States of America Criterios de inclusión -Tener entre 18 y 75 años de edad. -Formulario de consentimiento informado firmado. -Diagnóstico confirmado de PV en los 24 meses anteriores, teniendo en cuenta todo lo que sigue: características histológicas de acantólisis obtenidas por medio de una biopsia de piel o de la mucosa y anticuerpos IgG adheridos al tejido mediante inmunofluorescencia directa en la superficie del epitelio afectado. -La presencia de enfermedad moderada a gravemente activa, definida como al menos 6 lesiones que duran más de 1 semana o comprometen? 3 % de la superficie corporal, que incluyen lesiones cutáneas y/o de las mucosas. -Puntuación de la actividad cutánea o de las mucosas según el PDAI? 3 y puntuación general según el PDAI de 15-45 (enfermedad moderada a gravemente activa). -Estar recibiendo corticoesteroides que forman parte del estándar de atención, que consisten en 60-120 mg/día de prednisona por v.o. ó equivalente (1,0-1,5 mg/kg/día) y, según criterio del investigador, se espera que reciba algún beneficio de la adición de un tratamiento inmunodepresor. -Para las mujeres que no son postmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por tratamiento) o quirúrgicamente estériles (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para mantener la abstinencia sexual o utilizar dos métodos anticonceptivos adecuados, que incluyan al menos un método con un tasa de fracaso < 1 % por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables. Los métodos de barrera siempre deben ser complementados con el uso de un espermicida. Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso < 1 % por año incluyen la ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales establecidos, el uso adecuado de anticonceptivos hormonales orales o inyectables combinados y ciertos dispositivos intrauterinos. -Para los hombres: comprometerse a mantener la abstinencia sexual o a usar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y comprometerse a no donar esperma durante este mismo período. La abstinencia sexual es aceptable solo si es coherente con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia sexual periódica (por ejemplo, métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables. 5 / 8
Reclutamiento de casos del estudio -Comprometerse a evitar la exposición excesiva a la luz solar durante la participación en el estudio. -Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador. Criterios de exclusión -Diagnóstico de pénfigo foliáceo o evidencia de pénfigo paraneoplásico u otra enfermedad autoinmunitaria distinta del PV con formación de ampollas. -Pacientes con antecedentes de reacción alérgica grave o anafiláctica a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos, o hipersensibilidad conocida a cualquier componente del rituximab. -Hipersensibilidad conocida o contraindicación a MMF, ácido micofenólico, polisorbato o corticoesteroides orales. -Ausencia de acceso venoso periférico. -Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el estudio. Las mujeres que no son posmenopáusicas (? 12 meses de amenorrea no inducida por un tratamiento) o quirúrgicamente estériles deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero o una prueba de embarazo en orina con una sensibilidad de?50 mu/ml en la semana antes de la asignación aleatoria. -Participación anterior en otro ensayo clínico intervencionista en los 28 días anteriores a la asignación aleatoria. -El uso de cualquier medicamento en fase de investigación en los 28 días o 5 semividas de eliminación antes de la asignación aleatoria (lo que sea más largo). -Enfermedad cardiovascular o pulmonar significativa (que incluye enfermedad pulmonar obstructiva). -Evidencia de cualquier enfermedad concomitante nueva o no controlada que, según criterio del investigador, impediría la participación del paciente, incluidas, entre otras, trastornos del sistema nervioso, renal, hepático, endocrino, neoplasias o gastrointestinales. -Cualquier afección concomitante que requiere tratamiento con corticoides orales o sistémicos en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria. -Tratamiento con inmunoglobulina (Ig) i.v., plasmaféresis u otro procedimiento similar en las 8 semanas anteriores a la asignación aleatoria. -Tratamiento con medicamentos inmunodepresores (por ejemplo, azatioprina, MMF) en la semana anterior a la asignación aleatoria. -Tratamiento con ciclofosfamida en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria. -Presencia o antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria activa, incluido el antecedente conocido de infección por VIH y otros trastornos hemáticos graves que causan inmunodeficiencia. -Infección activa conocida de cualquier clase (sin incluir las infecciones micóticas del lecho ungueal) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos i.v. en las 4 semanas previas a la selección, o haber terminado antibióticos orales en las 2 semanas previas a la asignación aleatoria. Puede volver a considerarse la entrada en este estudio una vez que la infección haya desaparecido por completo. -Presencia o antecedentes de cáncer, que incluye tumores sólidos, neoplasias hematológicas y carcinoma in situ (excepto la escisión completa de carcinoma 6 / 8
Reclutamiento de casos del estudio basocelular o epidermoide que ha sido tratado o extirpado y curado). -Consumo actual de drogas o alcohol, o antecedentes de drogadicción o alcoholismo en las 24 semanas previas a la selección. -Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la asignación aleatoria; excluye cirugía de diagnóstico. -Tratamiento con rituximab o tratamiento dirigido a los linfocitos B (por ejemplo, anti- CD20, anticd22 o anti-blys) en los 12 meses previos a la asignación aleatoria. -Tratamiento con una vacuna de virus vivos o atenuados en los 28 días previos a la asignación aleatoria. Se recomienda analizar cuidadosamente el registro de vacunación de un paciente y la necesidad de inmunización antes de la entrada en el estudio. -Evidencia de valores anormales de laboratorio de las enzimas hepaticas o de los valores hematologicos. -Resultados positivos en la serología del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBcAb) o el virus de la hepatitis C (VHC) realizada en la selección. Grupo de edad Ancianos (Mayores de 64 años) Adultos (18-64 años) Sexo Reclutamiento de voluntarios sanos en el estudio Ambos NO Centros de Investigacion Nombre del Centro Provincia Estado Nombre del Centro Provincia Estado Nombre del Centro Provincia Estado Nombre del Centro Provincia HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA MALAGA ACTIVO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA BARCELONA ACTIVO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA NAVARRA ACTIVO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN MADRID 7 / 8
Centros de Investigacion Estado INACTIVO Listado de Medicamentos Nombre Comercial Nombre Medicamento Código Medicamento Categoría MABTHERA Rituximab RO0452294/V02 Experimental Principios Activos RITUXIMAB (SUB12570MIG) Vias de Administración Vía intravenosa Nombre Comercial Nombre Medicamento Código Medicamento Categoría CELLCEPT Mycophenolate mofetil RO1061443/F02 Comparador Principios Activos Mycophenolate mofetil (SUB03360MIG) Vias de Administración Vía oral Vías de Admninistración de placebos Vía intravenosa Vía oral 8 / 8