PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA

PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA C, Solano Vercet Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario. Valencia. Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Introducción Los procesos infecciosos tienen con frecuencia manifestaciones hematológicas que son variadas ya que pueden traducirse como modificación de la cifra de hematíes, leucocitos y plaquetas. En ocasiones, son consecuencia directa de la infección y, en otras, son la expresión de complicaciones asociadas a infección grave. Sin embargo, el objetivo de este capítulo es la revisión únicamente de aquellos procesos infecciosos en los que la manifestación hematológica destaca en cierta medida dentro del proceso infeccioso que lo causa. En particular, se revisan a continuación la anemia secundaria a infección, los síndromes hemofagocíticos asociados a infecciones, y los síndromes hematológicos asociados a la infección por el virus de Epstein-Barr, el Parvovirus B19 y los virus herpes humano tipo HHV-6, HHV-7 y HHV-8. Anemia asociada a infección Medicine 2001; 8(54): 2897-2905 El término de anemia secundaria o asociada a infección (AI) hace referencia a la anemia observada en pacientes con infección crónica, y se considera un subtipo de las anemias secundarias a enfermedades crónicas (AEC). Es la segunda causa más frecuente de anemia después de la anemia ferropénica. La anemia se observa con más frecuencia asociada a procesos infecciosos de una duración superior a un mes. Las infecciones que con más frecuencia se asocian a anemia son la tuberculosis (presente hasta en un 75% de los pacientes con enfermedad pulmonar activa) 1, osteomielitis 2, endocarditis bacteriana subaguda (anemia en el 65%) 3, abscesos pulmonares o empiemas, e infecciones fúngicas crónicas. Sin embargo, para que se desarrolle una AEC no siempre es necesario que el curso de la infección sea relativamente prolongado. En algunos estudios se ha observado anemia hasta en un 17% de pacientes pediátricos con infección aguda 4. Diagnóstico El diagnóstico se basa en la demostración de una anemia hipoproliferativa con un patrón de metabolismo férrico característico de AEC, consistente en sideremia baja a pesar de existir un depósito de hierro normal a nivel del sistema mononuclear fagocítico (SMF), en particular de los macrófagos de la médula ósea. Este patrón de distribución anormal del hierro está inducido, como más tarde se detalla, por la presencia de mediadores inflamatorios/inmunes o citocinas. La mayor parte de los pacientes presentan anemia normocítica normocroma, sin embargo, entre el 20% y el 50%, presentan microcitosis. Este hecho, junto con la baja concentración de hierro sérico, ha llevado, en ocasiones, a su confusión con la anemia ferropénica. Generalmente, la concentración de transferrina o la capacidad total de fijación de hierro (CTFH) séricos están elevadas en la anemia ferropénica (AF) y normal o reducidas en la AEC/AI. Sin embargo, con cierta frecuencia no se eleva la transferrina a pesar de la existencia de ferropenia. La concentración sérica de ferritina es probablemente el mejor indicador bioquímico de estado del hierro de depósito, aunque también tiene cierta falta de sensibilidad en pacientes con procesos inflamatorios simultáneos en los cuales están desproporcionadamente elevados al nivel de hierro de depósito. En esta situación parecen de ayuda la cuantificación del receptor transferrínico en el suero (elevado), la valoración de la ferritina eritrocitaria (disminuida o normal), la prueba de absorción a dosis fisiológicas (hiperabsorción) y la administración de sulfato ferroso oral como prueba diagnóstica en dosis de 0,4-1 mg/kg/día durante sólo dos semanas, con la que puede observarse un ascenso de la hemoglobina. Sin embargo está totalmente contraindicada la ferroterapia prolongada, que no sólo es inoperante, sino que puede empeorar el cuadro. El hierro es un bioelemento indispensable para el transporte y para la función energética del oxígeno, participando ambos en múltiples reacciones metabólicas, en especial reacciones de oxidorreducción. Sin embargo, el hierro en exceso o mal distribuido produce siderosis tisular, donde ejerce su catálisis por radicales libres sobre múltiples moléculas (lípidos, ácidos nucleicos), desestructurándolas. En una primera fase se produce una retención del hierro en el SMF, disminuye la emisión fisiológica de hierro al compartimiento plasmointersticial, y se observa a las pocas horas una hiposideremia reactiva precoz, con una disminución de la saturación de la transferrina sérica. En una segunda fase, más avanzada, si persiste o se intensifica el proceso orgánico (cronificación de la inflamación o de la infección, neoplasia), se produce un incremento de la síntesis ferritínica por las células del SMF y de su liberación al compartimiento plasmointersticial, por lo que se añade a la hiposideremia una hiperferritinemia, generalmente moderada, que configura el trastorno de la distribución de hierro por el disferrismo reactivo simple. En determinados procesos orgánicos (infecciones, colagenosis, procesos inflamatorios crónicos, neoplasias) que se prolongan más de un mes, al persistir la baja saturación de la transferrina y la correspondiente baja oferta férrica a los eritroblastos, el disferrismo evoluciona hasta aparecer una eritropoyesis ferropénica microcítica, al mismo tiempo que se acumula hierro focalmente en el SMF y da lugar a un secuestro férrico inflamatorio que lleva a la AEC/AI. Es especialmente difícil el diagnóstico cuando al patrón inflamatorio crónico se añade un déficit real de hierro. La determinación de la concentración sérica del receptor de transferrina soluble puede ser el método de mayor utilidad para diferenciar la AEC de la AF. Los receptores de transferrina se expresan generalmente en los eritroblastos. Los eritroblastos de la 2897

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (V) AF expresan un aumento de receptores por cada célula, mientras en la AEC/AI, el número de receptores/célula es menor. Además, en la AF existe una hiperplasia eritroblástica que colabora en el incremento del número total de receptores celulares de transferrina. Este estudio tiene mayor utilidad y capacidad de discriminación cuando el nivel de ferritina se encuentra en rango normal, situación en la que una concentración elevada de receptores soluble de transferrina se correlaciona con ausencia de hierro de depósito. Patogenia La retención férrica y la sobresíntesis de ferritina con liberación de ésta a la circulación son efectos reactivos debidos probablemente a la producción de diversas citocinas (interleucina 1 [IL-1], factor de necrosis tumoral [TNF], interferón [IFN], factor de crecimiento tumoral beta [TGFβ]) por células que participan en la respuesta inmune e inflamatoria (linfocitos, macrófagos activados). En la tabla 1 se resumen los mecanismos patogenéticos de la AI mediados por citocinas. El acortamiento de la vida eritrocitaria no es compensado con un aumento de la actividad medular debido a trastornos en la eritropoyesis y el bloqueo del hierro en el SMF. El acortamiento de la vida eritrocitaria se ha asociado al aumento de niveles de IL-1 y TNF en pacientes con artritis reumatoide. Asimismo, se ha observado disminución de la vida eritrocitaria asociado a la reducción de los niveles de eritropoyetina (EPO), especialmente de los reticulocitos (neocitolisis). La presencia de niveles séricos elevados de IL-1, TNF o TABLA 1 Mecanismos patogenéticos de la anemia asociada a infección, mediados por citocinas Reducción de supervivencia eritrocitaria Respuesta medular inadecuada Producción reducida de eritropoyetina (EPO) Inhibición del crecimiento de progenitores eritroides en presencia de EPO Aumento de apoptosis mediada por Fas de los progenitores eritroides Reducción de receptores de factores de crecimiento en progenitores eritroides Utilización/movilización inadecuada de hierro Aumento de la síntesis de ferritina Reducción de la expresión de receptores de transferrina Inhibición de internalización del receptor de transferrina Interferencia en la síntesis de transferrina 2898 TGF-β, se asocia a una producción reducida de EPO 5. Sin embargo, aunque los niveles de EPO no sean tan elevados como en pacientes con AF, son más altos que en individuos no anémicos y esto indica que existen otros factores que contribuyen a la anemia. Se ha demostrado que el TNF o la IL-1 inhibe la formación de unidades formadoras de colonias eritrocitarias (CFU-E) de forma indirecta a través de la producción de un factor soluble por parte de las células del estroma medular 6, probablemente a través de la síntesis de otras citocinas como IFN-β o IFN-γ. El IFNγ actúa induciendo apoptosis mediada por Fas de las CFU-E y puede ser revertido, al menos en parte, mediante el aumento de niveles de EPO. Esto explica la heterogeneidad de la respuesta a la EPO en la AEC/AI. El bloqueo del hierro en el SMF inducido por citocinas (TNF, IL-1, alfa-1 antitripsina) se produce a través de diversos mecanismos como el bloqueo de la unión de la transferrina a sus receptores e inhibición de su internalización, o el incremento en la síntesis de ferritina. La participación de la lactoferrina de origen granulocítico y de su receptor en la retención macrofágica del hierro resulta cuantitativamente de poco valor, aunque es muy importante su papel en el foco inflamatorio. Además de los mecanismos señalados, la anemia en pacientes con infección puede tener otras etiologías no relacionadas con la liberación de citocinas. En la tabla 2 se resumen las distintas causas entre las que se incluyen la hemólisis inmune y microangiopática, la hemofagocitosis, lesión directa de la eritropoyesis o los efectos secundarios de diferentes antimicrobianos. La hemólisis oxidativa asociada a ciertos agentes (primaquina, cloroquina, nitrofurantoina) está limitada a pacientes con deficiencias congénitas de enzimas eritrocitarias tipo glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o con hemoglobinopatías. Tratamiento Dado que el grado de anemia se asocia a la actividad de la enfermedad de base, el tratamiento debe ir dirigido a resolver dicha enfermedad. La participación de citocinas en la patogenia de la AEC ha motivado la utilización de anticuerpos anticitocinas. Así, en un estudio en pacientes con artritis reumatoide la utilización de anti-tnf indujo mejoría de la anemia, aunque el efecto puede ser indirecto a través de la reducción de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, en pacientes con sepsis no ha demostrado actividad 7. La utilización de EPO ha mostrado actividad en algunos estudios en pacientes con artritis reumatoide o cáncer, sin embargo, no existe experiencia en AI excepto en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Dada la patogenia común, es posible que sea activo en infecciones crónicas como osteomielitis. Un estudio reciente en pacientes con artritis reumatoide de tratamiento con EPO en dosis de 300 U/kg en comparación doble ciego con placebo mostró un significativo mayor incremento de la cifra de hemoglobina en el grupo tratado con EPO, aunque la respuesta fue muy diferente entre distintos pacientes. Los indicadores más importantes de mala respuesta fueron la presencia de concentraciones elevadas de proteína C reactiva, y la no administración de hierro simultáneamente, lo cual pone de manifiesto que a pesar de existir depósitos aumentados de hierro no existe disponibilidad para subvenir a las necesidades al estimular la eritropoyesis. Por este motivo, la pauta más frecuentemente utilizada consiste en la administración de 100 U/kg vía subcutánea, tres veces por semana. Si después de ocho semanas no se observa respuesta, se ele- TABLA 2 Mecanismos de anemia relacionada con determinadas infecciones Hemólisis Inmune: Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, varicela, rubéola, influenza, citomegalovirus, virus Coxsackie, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis No inmune: malaria, endocarditis bacteriana, leptospirosis, Clostridium welchii Hemólisis microangiopática: Streptococcus pneumoniae, E. coli serotipo 0157, VIH, brucelosis Hemofagocitosis Pseudomonas spp, Streptococcus pneumoniae brucelosis, histoplasmosis, Leishmania donovani, citomegalovirus, virus herpes simplex. Infección de progenitores eritroides Parvovirus B19, virus de Epstein-Barr, VIH. Ferropenia Parásitos intestinales, Helicobacter pylori Fármacos anti-infecciosos β-lactámicos, tetraciclinas, quinina, isoniazidas, rifampicina, estreptomicina, cloranfenicol, trimetoprim, anfotericina-b, primaquina, cloroquina, nitrofurantoina. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA va la dosis a 150 mg/kg. En ambos casos, se debe asociar, al menos inicialmente, sulfato ferroso (100 mg/día). Síndromes hemofagocíticos asociados a infección TABLA 3 Clasificación de los síndromes hemofagocíticos SH primario o hereditario Linfohistiocitosis familiar hemofagocítica SH reactivo o secundario Asociado a infección (SHAI) Bacteriana Vírica Fúngica Asociado a neoplasias Linfomas Leucemias Tumores de células germinales Carcinoma de mama Asociado a trastornos autoinmunes Lupus eritematoso diseminado Asociado a fármacos Fenitoína SH: síndrome hemofagocítico. La fagocitosis es una de las funciones fisiológicas más importantes de los histiocitos o macrófagos tisulares. Actúan fagocitando y eliminando microorganismos y material extraño al organismo. Los síndromes hemofagocíticos (SH) son la manifestación clínica de una proliferación anormal y acumulación de células del SMF de origen no maligno y producido generalmente por una disregulación del sistema inmune, con hiperproducción de citocinas. En esta situación se produce una destrucción exagerada e indiscriminada de células sanguíneas. Se clasifican dentro de las histiocitosis de clase II (no de células de Langerhans) dado que son patologías que afectan fundamentalmente a los macrófagos 8,9. Dicha hiperactivación inmunológica se puede producir como consecuencia de alteraciones congénitas del sistema inmune (linfohistiocitosis primaria o familiar) o tras determinados mecanismos desencadenantes adquiridos tales como infecciones o neoplasias (SH reactivo o secundario) 10 (tabla 3). La forma más frecuente de SH secundario es el asociado a infecciones (SHI). Desde la primera descripción en 1979 de 19 casos de SH asociado a enfermedades víricas 11, se han descrito múltiples infecciones como causa de SH entre las que se incluyen virus herpes, micobacterias, hongos y protozoos. Sin embargo, con frecuencia además de la infección existe una enfermedad de base como conectivopatías, inmunodeficiencias o linfomas y, por tanto, en estos casos la infección parece ser más un cofactor que la causa principal. En los SH asociados a síndromes linfoproliferativos u otras neoplasias hematológicas, es frecuente que estos procesos malignos se encuentren enmascarados. Se han descrito múltiples casos de SH en pacientes con linfomas T/natural killer(nk) o B, siendo los más frecuentes los secundarios a linfoma T anaplásico de célula grande CD30+ en adultos 12. Patogenia La patogenia del SH se desconoce en gran parte, sin embargo, distintos estudios orientan a que la alteración inicial se produce en el linfocito T y que la activación de monocitos y macrófagos es una consecuencia o fenómeno secundario. Como alteración inicial de la patogenia del SH se produce una activación de linfocitos T que se expresa con niveles elevados de β2-microglobulina sérica y urinaria, y aumento de citoquinas de tipo 1 o inflamatorias, fundamentalmente IFN-γ, IL-2, TNF-α 13, IL-12 e IL-18, junto con elevación del receptor soluble de la IL-2 (SIL-2r), CD8 soluble y Fas ligando soluble (FasLs). Estas alteraciones junto con niveles bajos de citocinas de tipo 2 (Th2), como la IL-4 y la IL-10 10,13,14, inducen un disbalance Th1/Th2 y activación de la inmunidad celular y del SMF 15. Un hallazgo característico es la baja actividad de las células NK. Los hallazgos histopatológicos son los mismos tanto en la enfermedad adquirida como en la congénita 16. La alteración histológica característica es la infiltración de todos los órganos (fundamentalmente médula ósea, hígado, bazo y ganglios), con histiocitos de aspecto morfológico benigno, con fagocitosis activa y conservación de la arquitectura del tejido afecto, aunque en ocasiones puede observarse atrofia de folículos e hiperplasia vascular y aumento de células plasmáticas en el área paracortical de ganglios linfáticos. En situaciones normales, la presencia de monocitos y macrófagos medulares con hemofagocitosis es, generalmente inferior al 1% de la células nucleadas medulares totales (CNMT) y se identifican por el aspecto morfológico y por la positividad para el anticuerpo monoclonal anti-cd68. Debe existir fagocitosis de eritrocitos, leucocitos y plaquetas. La presencia exclusiva de eritrofagocitosis no es suficiente para el diagnóstico ya que puede observarse en estados hemolíticos. En el bazo, se observa depleción linfoide en la pulpa blanca y eritrofagocitosis en la pulpa roja. En el hígado, los sinusoides y los tractos portales están infiltrados de histiocitos con o sin fagocitosis. Puede existir infiltración de otros órganos como el pulmón, corazón, piel y sistema nervioso central (SNC). Cuadro clínico y criterios diagnósticos A pesar de lo inespecífico de la mayor parte de los síntomas del SH, el conjunto de datos clínicos y biológicos configuran una entidad clínico-patológica para la cual se han establecido unos criterios diagnósticos. La edad de aparición es muy variada y aunque se describió inicialmente con más frecuencia en niños, se ha descrito hasta los 80 años. El cuadro clínico incluye un deterioro marcado del estado general, anorexia, fatigabilidad, pérdida de peso y fiebre. La presencia de fiebre es tan constante que cuando no existe, el diagnóstico de SH es dudoso. En el 50% de los casos existen organomegalias o adenopatías. Con frecuencia, existe afectación cutánea en forma de eritema máculopapular. La presencia de alteraciones neurológicas en forma de convulsiones y signos de irritación meníngea o hipertensión endocraneal, es más frecuente en pacientes pediátricos. Puede existir cuadro de serositis y derrame en múltiples cavidades (pleural, pericárdica, peritoneal) y edema difuso. En la tabla 4, se resumen la manifestaciones clínicas y biológicas más frecuentes. Las citopenias están producidas por la fagocitosis de células sanguíneas y precursores por parte de los macrófagos y por el efecto inhibidor de la hematopoyesis de ciertas citocinas (TNF-α, INF-γ, Fas-ligando). La hipertrigliceridemia está causada por la inhibición de la lipoproteínlipasa por el TNF-α. El nivel de ferritina es uno de los mejores marcadores de actividad de la enfermedad y está causado por el exceso de producción por parte de macrófagos estimulados con IL-1, y por la acumulación de hierro en el macrófago por la fagocitosis de eritrocitos. La alteración de distribución de fluidos, junto con la hiponatremia e hipoalbuminemia producen complicaciones evolutivas. 2899

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (V) El Grupo de Estudio de la Linfohistiocitosis Familiar ha propuesto unos criterios de diagnóstico de SH que se resumen en la tabla 5. Infecciones asociadas a síndrome hemofagocítico 2900 TABLA 4 Características clínicas y biológicas más frecuentes en el SH Incidencia (%) Características clínicas Fiebre 100 Alteración del estado general 80-90 Adenopatías 30-70 Hepatomegalia 40-70 Esplenomegalia 35-70 Afectación cutánea 25 Alteraciones biológicas Hematológicas Anemia normocítica normocrómica arregenerativa 100 Trombopenia 90 Leucopenia + neutropenia 80 Síndrome mononuclear 10-15 Coagulopatía (CID, hipofibrinogenemia) 0-70 Elevación de ferritina Depende de la gravedad del SH Hipertrigliceridemia Elevación de enzimas hepáticas 60-80 Fenómenos autoinmmunes ANA, test de Coombs, anticuerpos antiplaqueta, positivos Hipo o hipergammagobulinemia policlonal Elevación de LDH y β2-microglobulina CID: coagulación intravascular diseminada; ANA: anticuerpos antinucleares; SH: síndrome hemofagocítico. Adaptada de las citas 17, 42 y 43. La infección constituye la causa del 50% de los casos de SH. El tipo de infección varía en función del área geográfica. En los países occidentales la causa más frecuente es la vírica (50%-60%) seguida de la bacteriana (18%) 17, mientras que en Asia la causa más frecuente es la bacteriana y, especialmente, cocos grampositivos. Con frecuencia la infección colabora al desarrollo del SH pero existe otro proceso de base. La infección es la única causa con mayor frecuencia en niños, pero su incidencia puede estar infravalorada por tratarse con cierta frecuencia de cuadros autolimitados y de corta duración. Entre las infecciones víricas, el virus de Epstein-Barr (VEB) es el más frecuentemente detectado. El VEB es un virus herpes causante de la mononucleosis infecciosa (MI), una enfermedad generalmente benigna y autolimitada. Ocasionalmente, esta infección tiene un curso agresivo y fatal, que con frecuencia se asocia al desarrollo de un SH. Tras la infección primaria, se establece una infección persistente en el huésped. La infección se inicia a nivel de las células epiteliales orofaríngeas, desde donde se produce la infección de linfocitos B, que son el reservorio más importante de la infección latente, y producen una amplia estimulación de la inmunidad mediada por células NK y linfocitos T CD4+. Finalmente, los linfocitos CD8+ citotóxicos controlan la proliferación de linfocitos B infectados. La elevada producción de citoquinas derivada de la activación inmune induce la activación histiocitaria, que generalmente se traduce por la presencia de un mínimo SH. Ocasionalmente se puede observar un SH florido que puede aparecer tras la infección primaria o tras la reactivación, pero suele coincidir con alguna enfermedad de base con inmunodeficiencia primaria o secundaria. La forma más grave provoca una insuficiencia hepática grave. El diagnóstico se basa en la detección de genoma de VEB mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), Southern Blot o FISH, dependiendo del tipo de muestra a estudiar. El estudio histológico ganglionar muestra una infiltración masiva de ganglios y tejido extraganglionar por linfocitos atípicos e hiperplasia histiocitaria. El cuadro puede evolucionar a una evolución TABLA 5 Criterios diagnósticos de SH del Grupo de Estudio de la Linfohistiocitosis Familiar Criterios clínicos y biológicos Fiebre (picos > 38,5 C, durante > 7 días) Esplenomegalia (> 3 cm bajo el reborde costal) Citopenias (afectación de 2-3 líneas de sangre periférica, con médula ósea no hipocelular o displásica) Hemoglobina inferior a 90 g/l Neutrófilos inferior a 1 10 9 /l Plaquetas inferior a 100 10 9 /l Hipertrigliceridemia (triglicéridos en ayunas > 2 mmol/l o > 3 desviación estándar del valor normal) Hipofibrinogenemia (inferior a 1,5 g/l o inferior a de 3 desviación estándar del valor normal) Criterios histopatológicos Hemofagocitosis en médula ósea (histiocitos por encima de 3% con hemofagocitosis evidente), hígado, bazo o ganglios linfáticos Tras el diagnóstico de SH se debe iniciar un estudio para la detección de infecciones, neoplasias o inmunosupresión. En cursiva los criterios que se consideran más importantes para el diagnóstico de síndrome hemofagocítico (SH). clonal de origen B o T y, por tanto, la diferenciación de un linfoma no Hodgkin es en ocasiones difícil y se basa en la detección de alteraciones cromosómicas o reordenamientos del receptor de linfocitos T (TCR) o del gen de inmunoglobulinas. El tratamiento y la evolución depende de la enfermedad asociada. En ocasiones, la reducción del tratamiento inmunosupresor puede mejorar el pronóstico. El tratamiento antivírico con aciclovir es de escasa utilidad. Generalmente, se asocian inmunoglobulinas intravenosas y se reduce el tratamiento inmunosupresor en el caso de que lo estuviera recibiendo. Está discutida la utilización de ciclosporina o globulina antitimocítica para el control de la proliferación T secundaria a VEB. Se han detectado otros virus como el citomegalovirus, adenovirus, HHV-6 y HHV-8, parvovirus-b19 y virus herpes zoster (VHZ). De forma excepcional se ha asociado al virus herpes símplex, virus del sarampión o a Coxiella burnetti. El SH también se ha asociado a cuadros de infección bacteriana diseminada. Los microorganismos son muy variados: Mycobacterium tuberculosis, Brucella, Rickettsia, Legionella, Borrelia, psittacosis o Mycoplasma pneumoniae y más frecuentemente cocos grampositivos y bacilos gramnegativos. Entre los hongos asociados con SH se encuentran Histoplasma, Candida, Criptococo y Pneumocystis carinii. Asimismo, se ha asociado a infecciones por protozoos como Leishmania donovani y Toxoplasma gondii. Pronóstico y tratamiento Algunos estudios han detectado varios factores que se correlacionan con un peor pronóstico y supervivencia. Entre estos factores se incluyen: la edad (> 30 años), una elevación constante de la β2 microglobulina en sangre, niveles altos y mantenidos de ferritina (> 1.000 ng/ml), LDH y triglicéridos en sangre, anemia acompañada de trombocitopenia, presencia de coagulación intravascular diseminada (CID) e ictericia 18, niveles de IFN-γ 19, sil-2r e IL-6 20. El pronóstico depende del grado de hipercitoquinemia, fallo de órganos y de la enfermedad asociada. La mortalidad varía entre el 20% y el 40% en casos de SH asociado a infección y llega al 90%-100% en aquellos casos no asociados a infec-

PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA ción, especialmente los asociados a neoplasias. Entre los SH secundarios a virus, el espectro varía desde la recuperación espontánea, más frecuentemente los asociados a la infección por parvovirus B19 o HHV-6, hasta los cuadros fulminantes en pacientes previamente sanos secundarios a VEB o HHV-6. El tratamiento del SH secundario es el de la causa que lo desencadena, es decir, el tratamiento específico de la infección o neoplasia subyacente. No obstante, en casos graves y/o sin diagnóstico etiológico, puede ser necesario un control previo de la hiperactivación inmunológica que este síndrome origina. Para ello se han probado diferentes estrategias como la realización de plasmaféresis 21 o la administración de medicaciones inmunosupresoras como los corticoides, etopósido, ciclosporina A o gammaglobulina antitimocítica 22,23. Dependiendo de la etiología del cuadro, puede ser necesario incluso la consolidación de la respuesta a través de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos para control de la enfermedad neoplásica subyacente y/o sustitución del sistema inmune alterado 24,25. Manifestaciones hematológicas de la infección por virus de Epstein-Barr Desde finales de los años 50, se sabe que el VEB es el agente causal de la MI y de la forma endémica o africana del linfoma de Burkitt (LB). Posteriormente, se ha asociado al desarrollo de otras enfermedades que incluyen linfomas T con positividad para VEB, leucemia/linfoma NK, enfermedad de Hodgkin, carcinoma gástrico, síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (SLX) y la infección crónica activa por VEB. El VEB es uno de los ocho virus herpes, entre los que se incluyen herpes simplex tipo 1 (VHS-1), VHS-2, varicela zoster (VVZ), citomegalovirus (CMV), HHV- 6, HHV-7 y HHV-8. La estructura de todos ellos es similar y consta de una cadena doble de ADN, una cápside, 162 capsómeros y una envuelta. El VEB causa infecciones latentes o líticas. En las infecciones latentes se producen 9 proteínas (antígeno nuclear del VEB [EBNA] 1, 2, 3A, 3B, 3C, leader protein [LP], proteínas latente de membrana [LMP]-1, LMP- 2A y LMP-2B) y 2 ARN codificados por el ADN vírico (ARN codificado por VEB [EBER]-1 y EBER-2) 26. El primer gen que se activa durante la replicación vírica es el antígeno precoz (EA) y subsecuentemente se produce síntesis de ADN con formación de antígeno de cápside vírica (VCA) y formación final de viriones. Generalmente, el VEB infecta las células B vía su receptor, el antígeno CD21. Aparecen de forma precoz ciertas proteínas (EBNA, LMP) y marcadores de activación (CD23, antígeno funcional leucocitario, [LFA]) y moléculas de adhesión intercelular (ICAM). Existen tres patrones de infección latente (tabla 6), que parecen asociarse con diferentes enfermedades del espectro relacionado con la infección por VEB. El patrón de latencia I se observa en el linfoma de Burkitt y en carcinomas gástricos. El tipo de latencia II se observa en el carcinoma nasofaríngeo, la enfermedad de Hodgkin y en ciertos linfomas de tipo T. La latencia III, se observa en el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X y en los linfocitos B durante la fase aguda de la MI. Los EBER, se observan en todas las células infectadas con VEB Las células que expresan EBNA-2, 3A, 3C y LMP-1 son muy susceptibles a la acción de linfocitos T citotóxicos específicos (CTL- VEB) que se desarrollan durante la infección por VEB. En cambio, las células que expresan EBNA-1 no son susceptibles. La inmunidad frente a VEB la constituyen citotoxicidad mediada por las células anteriores, actividad NK, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC), acción de anticuerpos neutralizantes, ciertas citocinas e interferones. A pesar de que las células más susceptibles al VEB son los linfocitos B y las células epiteliales, se sabe que pueden infectar células T humanas, células NK, monocitos, células endoteliales y de músculo liso. Patogenia Los posibles mecanismos patogénicos de las enfermedades asociadas a la infección por VEB son varios y en ocasiones combinados. Entre éstos se incluyen: 1. Respuesta inmune frente a células infectadas por VEB como es el caso de la MI y el SH. 2. Proliferación neoplásica de las células infectadas y virus latente como es el caso del linfoma de Burkitt, la EH y el carcinoma nasofaríngeo. 3. Proliferación de células infectadas asociado a inmunodeficiencia primaria (SLPX) o secundaria (trasplante de órganos o tejidos o sida). 4. Replicación del virus en las células infectadas (leucoplaquia oral en sida). 5. Proliferación de células infectadas y replicación vírica (síndrome de infección crónica activa por VEB). Métodos de diagnóstico de la infección por VEB El diagnóstico de infección por VEB se basa en datos clínicos y exploraciones complementarias de tipo hematológico y de detección de anticuerpos específicos frente a proteínas víricas, antígenos víricos o detección de ARN o ADN vírica (tabla 7). En el caso de que el cuadro clíni- TABLA 6 Patrones de infección latente por VEB Latencia EBNA-1 EBNA-2 EBNA-3A EBNA-3B EBNA-3C LP LMP-1 LMP-2A LMP-2B EBER Tipo I + + Tipo II + + + + + Tipo III + + + + + + + + + + Tipo IV* + + *Linfocitos B de sangre periférica en individuos seropositivos sanos. EBNA: antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr; LP: proteína guía; LMP: proteína latente de membrana; EBER: ARN codificado por el VEB. TABLA 7 Métodos diagnósticos de infección por VEB Detección de anticuerpos: test de anticuerpos heterófilos, ELISA, inmunofluorescencia (IF) Detección de proteínas víricas (EBNA, LMP, EA, VCA): IF, inmunohistoquimia, Western blot Cultivo con linfocitos de cordón Detección de DNA: PCR, FISH, Southern blot Detección de RNA: FISH 2901

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (V) co lo sugiera, el estudio se puede completar con el inmunofenotipo de células mononucleares de sangre periférica, estudio de reordenamiento del gen de inmunoglobulinas o TCR, estudio de oncogenes o genes supresores (myc, ras, bcl-2, bcl-6, p53) y niveles séricos de citocinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ). Enfermedades asociadas con la infección por el VEB Mononucleosis infecciosa Es el cuadro clínico habitual causado por la infección primaria por el VEB. Generalmente, en los países en desarrollo la infección primaria se produce en la infancia y en los países desarrollados, se retrasa hasta la adolescencia. El cuadro clínico habitual consiste en la presencia de fiebre, astenia, faringo-amigdalitis, adenopatías y hepatoesplenomegalia. La presencia de linfocitos atípicos en sangre y la positividad de anticuerpos heterófilos mediante la prueba de Paul-Bunnell Davidson, confirma el diagnóstico. La mayor parte de los linfocitos atípicos son CD8+DR+, pero también aumentan los CD4+ y la células NK. Este cuadro es generalmente benigno y autolimitado y no precisa tratamiento. Ocasionalmente, puede presentar complicaciones hematológicas (aplasia medular, anemia hemolítica, neutropenia), hepatitis, nefritis, retinitis, miocarditis, artritis, linfadenitis necrotizante, rotura esplénica o síndrome hemofagocítico. Estas complicaciones requieren una sospecha diagnóstica y un tratamiento de soporte adecuado. Linfoma de Burkitt 2902 Se reconocen dos subtipos con patrones clínico-biológicos diferentes. El LB endémico está localizado en África ecuatorial, afecta a pacientes de menor edad (pico de frecuencia a los 5-7 años), habitualmente se manifiesta con grandes masas adenopáticas en el área mandibular y las células tumorales presentan genoma de VEB en el 100% de los casos. Con gran frecuencia se observan anticuerpos anti-veb en título elevado antes del desarrollo de LB. El LB no endémico, que ocurre en países occidentales, en pacientes de mayor edad (pico de incidencia en los 15 años), con presencia de masas adenopáticas mesentéricas o puramente leucémico, y en donde la presencia de genoma VEB se demuestra en sólo el 20% de los casos. Ambas formas presentan las mismas alteraciones citogenéticas con traslocaciones t(2;8), t(8;14) y t(8;22). El oncogén c-myc del cromosoma 8 se trasloca siempre con el gen de la inmunoglobulina localizado en los cromosomas 2, 14 o 22. Aunque numerosos estudios han demostrado la relación patogénica del VEB con el LB, también parece probable la necesidad de otros factores secundarios entre los que destaca la infección por malaria. El curso clínico de los LB es muy agresivo por el elevado índice proliferativo. La introducción de esquemas de poliquimioterapia intensivos, y posterior trasplante hemopoyético ha mejorado el pronóstico. Carcinoma nasofaríngeo Se trata de un carcinoma humano de predominio en el Sudeste Asiático que se ha relacionado con el VEB por la presencia en suero de títulos altos de anticuerpos anti-veb, especialmente anti-vca y anti- EA de tipo IgA, y se ha sugerido que la unión del VEB a IgA facilita su infección de las células epiteliales 27. Sin embargo, parece probable la necesidad de otros factores ambientales como la ingesta de alimentos que contienen nitrosamina, para el desarrollo de este tipo de neoplasia. Síndromes linfoproliferativos en pacientes inmunodeprimidos El desarrollo de síndromes linfoproliferativos (SLP) asociados a la infección por VEB se demostró inicialmente en pacientes con inmunodepresión primaria. Sin embargo, el aumento de la infección por VIH y la utilización progresiva de trasplante de órganos y tejidos y la introducción de inmunosupresores más potentes como la ciclosporina-a, tacrólimus o globulinas antilinfocíticas, ha provocado un aumento de SLP 28. Mediante PCR se puede detectar viremia VEB subclínica en un 30% de los pacientes y excreción orofaríngea se ha observado en la mayoría de los pacientes tratados con trasplante de progenitores hemopoyéticos (TPH). Sin embargo, generalmente es asintomática y el SLP de tipo B es raro. Inicialmente, se produce una proliferación linfoide policlonal, situación en la que la reducción de la inmunosupresión puede controlar la proliferación, posteriormente se desarrolla lo que se denomina SLP polimórfico y finalmente un linfoma maligno por la adquisición de mutaciones genéticas como la del gen bcl-6, situación en la que es resistente a la inmunomodulación 29. Los linfocitos B que proliferan son generalmente del donante y suele ocurrir en los seis primeros meses tras TPH. El tipo de linfoma es de tipo Burkitt únicamente en pacientes con sida. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre y adenopatías rápidamente progresivas. El SLPB, tiene un pronóstico muy desfavorable. El aumento de la carga vírica en sangre periférica determinado mediante PCR semicuantitativa, se ha correlacionado con el desarrollo subsiguiente de SLP y por tanto, proporciona la posibilidad de un tratamiento precoz. Entre los factores de riesgo de SLP post-tph se incluyen el desarrollo de enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda, disparidad HLA, deplección T, edad avanzada del donante e inmunodeficiencia primaria con enfermedad de base. Para el control de este cuadro se ha intentado la suspensión brusca de la inmunosupresión, en el caso de que aún la estuviera recibiendo. En caso de que no se observe respuesta, se utiliza la infusión de linfocitos de donantes o la infusión de CTL específicos frente a VEB generados in vitro. Linfoma T asociado a VEB y leucemia/linfoma de células NK La infección por VEB se considera que interviene en la patogenia de ciertos linfomas no Hodgkin de tipo T con afectación extranodal, linfoma T periférico y linfoma T cutáneo 30. Clínicamente son agresivos y generalmente refractarios a tratamientos convencionales por lo que se planea de forma precoz tratamiento intensivo y TPH. Asimismo, se ha descrito linfoma de células T/NK con expresión de infección por VEB, en pacientes con granulomas de línea media nasal 31. En ambos casos, se detecta proliferación de VEB, lo que sugiere que la infección ocurre en un progenitor celular de este tipo de células neoplásicas. Enfermedad de Hodgkin En pacientes con enfermedad de Hodgkin (EH) se han observado niveles elevados de

PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA anticuerpos frente al VEB. En las células de Reed-Sternberg se ha detectado con frecuencia genoma de VEB, especialmente en el subtipo de celularidad mixta. Estas células expresan latencia II (LMP-1 positivo, EBNA-2 negativo). En la EH asociada a sida, se ha detectado con gran frecuencia genoma VEB 26. Infección crónica por VEB Consiste en un cuadro descrito por primera vez en 1948 consistente en una MI de meses o incluso años de duración 32. Se han descrito niveles elevados de anticuerpos IgG frente a VCA y EA del VEB y detección de genoma de VEB en los tejidos afectados. El cuadro clínico consiste en la presencia de fiebre continua o intermitente, astenia, adenopatías, hepatoesplenomegalia y ausencia de otra causa identificable (neoplasias, enfermedad autoinmune, tras infecciones o inmunodeficiencia. Con frecuencia existen fenómenos alérgicos asociados. El pronóstico de este cuadro es malo a pesar de los diversos tratamientos evaluados. Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (SMP-X) Se trata de un síndrome linfoproliferativo que aparece tras la infección primaria por VEB en pacientes con mutaciones en el gen SAP/SH2DIA, localizado en el cromosoma X y por tanto, se expresa sólo en varones 33,34. Tras la infección primaria, en la mayoría de los pacientes se produce hepatitis fulminante, síndrome hemofagocítico y, en ocasiones aplasia medular. En aquellos pacientes con supervivencia prolongada, se observa hipogammaglobulinemia y linfomas. La patogenia de este síndrome no se conoce con detalle pero se relaciona con la pérdida de la regulación de la producción de citocinas tras la activación de linfocitos T por la infección por VEB. Carcinoma gástrico Aproximadamente el 10% de los carcinomas gástricos están asociados con la infección por VEB 35. En estos pacientes se ha descrito la presencia de latencia de VEB de tipo I, lo que sugiere que la infección ocurre en la células progenitoras de las células neoplásicas. Otras manifestaciones de la infección por VEB Además de los síndromes o enfermedades mencionadas, la infección por VEB puede causar otros síndromes hematológicos entre los que se incluye eritroblastopenia, anemia hemolítica, agranulocitosis, trombopenia y síndrome hemofagocítico, pero también neurológicos (meningoencefalitis, síndrome de Guillain-Barré, mielitis, ataxia cerebelosa), digestivos (hepatitis, parotiditis), cardiovascular (miocarditis, vasculitis), nefritis, neumonitis intersticial, uveitis y trastornos cutáneos y endocrinos 26. Tratamiento La MI es una enfermedad benigna y requiere únicamente tratamiento sintomático. En el resto de las manifestaciones de la infección por VEB no existen series amplias que establezcan de forma indudable el valor de terapias utilizadas, sin embargo, dada la gravedad de las manifestaciones se han empleado uno o más de los siguientes tratamientos que tienen una base patogénica: 1. Tratamiento antivírico con aciclovir, ganciclovir o vidarabina. 2. Tratamiento antiproliferativo quimioterápico con ciclofosfamida, etopósido o anticuerpos monoclonales anti-linfocitos B. 3. Tratamiento inmunosupresor con corticoides o ciclosporina. 4. Tratamientos o maniobras inmunomoduladoras con plasmaféresis, inmunoglobulinas, interferón alfa, reducción brusca de la inmunoterapia en caso de trasplante de órganos en tratamiento con inmunosupresores, infusión de linfocitos del donante. Manifestaciones hematológicas de la infección por Parvovirus B19 Este virus forma parte de la familia Parvoviridae que constituyen un grupo de virus ADN con actividad patogénica en humanos, perros y felinos. Tiene tropismo por la células eritroides debido a la limitada expresión de su receptor celular, el globósido, un esfingolípido neutro que constituye el sistema antigénico eritrocitario P. Este antígeno está presente en progenitores eritroides y megacariocíticos. Las células no portadoras de este antígeno no pueden ser infectadas por el parvovirus B19. La replicación vírica requiere la existencia de división celular activa, e induce una marcada inhibición de la formación de colonias eritroides in vitro. La susceptibilidad a la infección aumenta con la diferenciación celular eritroide. En los progenitores eritroides el virus es directamente citotóxico. Morfológicamente, a nivel medular (y ocasionalmente también en sangre periférica), en pacientes con infección por este virus, se observa presencia de proeritroblastos gigantes con vacuolización citoplasmática, cromatina inmadura y grandes cuerpos de inclusión nuclear eosinófilos. La transmisión de la infección es generalmente por vía respiratoria, sin embargo, puede ser trasmitida a través de la sangre o derivados. Tiene una cierta distribución temporal, siendo más frecuente desde finales del invierno hasta el inicio del verano. La prevalencia de la infección aumenta con la edad. A los 15 años, aproximadamente el 50% de los individuos sanos tienen niveles detectables de IgG frente al Parvovirus B19, y esta proporción aumenta hasta el 90% en adultos. Manifestaciones clínicas de la infección en individuos sanos Las manifestaciones son variables, desde ser asintomático a la presencia de fiebre y manifestaciones secundarias al depósito de complejos inmunes (artralgias y eritema cutáneo). Tras la penetración del virus vía aérea, se produce un pico de detección vírica en sangre a los 8-9 días, que coincide con síntomas de fiebre, coriza, cefalea y síntomas gastrointestinales. El período de viremia se asocia con presencia de reticulocitopenia, y cierta neutropenia y trombopenia. Con el inicio de producción de anticuerpos específicos IgM e IgG a los 10-15 días, se reduce la viremia, se recuperan las citopenias y se inicia de forma característica el eritema máculopapular en tronco y extremidades. El nivel de anticuerpos IgM específicos declina a los 2-3 meses. Dado que la interrupción de la eritropoyesis es generalmente escasa, en situaciones normales se observa sólo un descenso leve de la hemoglobina que pasa desapercibido. El mecanismo por el que se producen citopenias 2903

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (V) no de serie roja, no está bien establecido, aunque en algunos casos se ha descrito una alteración inmune asociada. Al contrario que en niños, en adultos, especialmente mujeres, es frecuente el desarrollo de artralgias y signos inflamatorios articulares durante uno a tres meses, y puede incluso persistir durante años. Manifestaciones clínicas de la infección en pacientes con hemólisis En pacientes con incremento de la eritropoyesis debido a hemólisis de cualquier origen, hemorragia, después de trasplante renal o de progenitores hemopoyéticos, la interrupción brusca de la eritropoyesis provocada por esta infección, origina una anemia profunda, situación denominada como crisis aplásica. En esta situación el paciente suele estar virémico en el momento del diagnóstico y, por tanto, el diagnóstico se puede realizar mediante la determinación de ADN de Parvovirus B19 en suero o de anticuerpos IgM-B19 específicos. Esta infección deja protección permanente. Manifestaciones clínicas de la infección en pacientes inmunodeprimidos En pacientes sin capacidad para inducir respuesta con anticuerpos neutralizantes, la infección es persistente y provoca con frecuencia eritroblastopenia selectiva. La administración de anticuerpos neutralizantes en forma de globulinas intravenosas o la reducción de la inmunosupresión terapéutica, con frecuencia controla la infección. Infección fetal La infección materna durante el embarazo condiciona un riesgo de infección del feto del 8%-10%, que con frecuencia es persistente debido a la inmadurez del sistema inmunitario del feto. Esta infección constituye la causa del 10%-15% de todos los casos de hidrops no inmunes. Si el feto sobrevive al hidrops fetal, no suelen persistir secuelas. El tratamiento es trasfusión intraútero y se ha recomendado la administración de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV). 2904 Diagnóstico Se debe considerar en el diagnóstico de cualquier anemia arregenerativa, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. El estudio de médula ósea es obligado, observándose con frecuencia proeritroblastos gigantes y no afectación del resto de las líneas hematopoyéticas. El diagnóstico se basa en la detección de ADN de Parvovirus B19 en sangre (presente durante 2-4 días) técnicas de hibridación a niveles > 10 5 viriones/ml, o mediante PCR. Si la detección de ADN persiste más de este tiempo, se considera infección crónica. La técnica de PCR puede ser utilidad para monitorizar la respuesta al tratamiento con IGIV y en la infección congénita. Para el diagnóstico de infección reciente por B19, la mejor prueba es la detección de IgM mediante radioinmunoensayo (RIA) o enzimoinmunoanálisis (ELISA), excepto en pacientes inmunodeprimidos ya que no tienen una respuesta adecuada. Se puede detectar IgM específica durante dos a tres meses. Al mismo tiempo se desarrollan anticuerpos IgG que quedan de por vida, pero no tienen utilidad para el diagnóstico de infección reciente. Tratamiento En pacientes sanos, habitualmente pasa desapercibido y no requiere tratamiento. En pacientes con crisis aplásicas, suele ser necesaria la trasfusión de hematíes hasta la recuperación de la eritropoysis. En las infecciones persistentes y en inmunodeprimidos, el tratamiento recomendado son las IGIV en dosis de 400 mg/kg/día, durante cinco días. Suelen responder en una o dos semanas pero pueden observarse recaídas, que si ocurren de forma precoz (en menos de 6 meses), obliga a administrar nuevas dosis de mantenimiento (400 mg/kg/4-6 semanas). Manifestaciones hematológicas de la infección por HHV-6, HHV-7 y HHV-8 Los virus HHV-6 y HHV-7 se clasifican, junto con el CMV, dentro de la subfamilia Betaherpesvirus. El HHV-6 es el agente etiológico del exantema súbito (ES). El espectro clínico del HHV-7 no está bien definido pero se asocia con episodios de fiebre no específica. Tras la infección primaria, ambos virus quedan latentes y pueden causar enfermedad tras la reactivación, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. El HHV-6 se reactiva habitualmente dos a cuatro semanas postrasplante hemopoyético. La reactivación se puede asociar con fiebre, eritema cutáneo, retraso de injerto, neumonitis intersticial y encefalitis 36. Su reactivación es muy frecuente (80%-90%) pero generalmente asintomática. La inmunidad celular es importante para el control de la infección primaria y la reactivación del HHV-6. En pacientes inmunocompetentes, la viremia es de escasa duración, generalmente cuatro días, mientras que en inmunodeprimidos, se observa viremia prolongada (30-40 días). Se ha descrito que el HHV-6 puede inhibir la proliferación de progenitores hematopoyéticos en pacientes tratados con TPH 37. Se desconoce por el momento el impacto clínico de la infección por HHV-7 postrasplante. El HHV-8 o virus herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8), es un nuevo virus herpes oncogénico, que se ha descrito en todas las formas clínicas de sarcoma de Kaposi, en el linfoma primario de cavidades y en la enfermedad de Castleman multicéntrico 38-40. Un estudio reciente demuestra que el HHV-8 se puede trasmitir mediante trasplante de riñón, sin embargo, se desconoce si el SK postrasplante se debe a infección primaria o a reactivación debida a la inmunosupresión. Asimismo, no está aclarado el motivo de que el SK se observe con mucha mayor frecuencia después de trasplante de órganos sólidos que tras médula ósea a pesar de que la inmunodepresión sea mucho mayor tras este último 41. BIBLIOGRAFÍA 1. Baynes RD, Flax H, Bothwell TH, Bezwoda WR, MacPhail AP, Atkinson P, Lewis D. Haematological and iron-related measurements in active pulmonary tuberculosis. Scand J Haematol 1986; 36(3): 280-287. 2. Kutas LM, Duggan JM, Kauffman CA. Pneumococcal vertebral osteomyelitis. Clin Infect Dis 1995;20(2):286-290. 3. Sandre RM, Shafran SD. Infective endocarditis: review of 135 cases over 9 years. Clin Infect Dis 1996; 22(2): 276-286. 4. Jansson LT, Kling S, Dallman PR. Anemia in children with acute infections seen in a primary care pediatric outpatient clinic. Pediatr Infect Dis 1986; 5(4): 424-427.

PROCESOS INFECCIOSOS CON REPERCUSIÓN HEMATOLÓGICA 5. Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MA. Modulators of protein kinase C inhibit hypoxia-induced erythropoietin production. Exp Hematol 1993; 21(3): 420-426. 6. Means RT, Jr., Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony-forming units by tumor necrosis factor requires beta interferon. J Clin Invest 1993; 91(2): 416-419. 7. Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, Tessler S, San Pedro G, Wunderink R, et al. Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet 1998; 351(9107): 929-933. 8. The Writing Group of the Histiocyte Society. Histiocytosis syndromes in children. The Lancet 1987; i: 208-209. 9. Favara B, Feller A, Pauli M, Jaffe E, Weiss L, Arico M, et al. Contemporary classification of histiocytic disorders. The WHO Committee On Histiocytic/Reticulum Cell Proliferations. Reclassification Working Group of the Histiocyte Society. Medical and Pediatric Oncology 1997; 29(3): 157-166. 10. Henter J, Elinder G, Soder O, Hansson M, Andersson B, Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1991; 78(11): 2.918-2.922. 11. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, Krivit W, Balfour HH Jr, Simmons RL, Brunning RD. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. Cancer 1979; 44(3): 993-1.002. 12. Chubachi A. Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome in Adults: a review of the literature. Rinsho Ketsueki 1994; 35: 837-845. 13. Osugi Y, Hara J, Tagawa S, Takai K, Hosoi G, Matsuda Y, et al. Cytokine production regulating Th1 and Th2 cytokines in hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 1997; 89(11): 4.100-4.103. 14. Akashi K, Hayashi S, Gondo H, Mizuno H, Harada M, Tamura K, et al. Involvement of interferon-gamma and macrophage colony-stimulating factor in pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Br J Haematol 1994; 87(2): 243-250. 15. Salgame P, Abrams J, Clayberger C, Goldstein H, Convit J, Modlin R, Bloom B. Differing lymphokine profiles of functional subsets of human CD4 and CD8 T cell clones. Science 1991; 254 (5029): 279-282. 16. Goldberg J, Nezelof C. Lymphohistiocytosis: a multifactorial syndrome of macrophagic activation clinico-pathological study of 38 cases. Hematol Oncol 1986; 4(4): 275-289. 17. Reiner AP, Spivak JL. Hematophagic histiocytosis. A report of 23 new patients and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1988; 67(6): 369-388. 18. Kaito K, Kobayashi M, Katayama T, Otsubo H, Ogasawara Y, Sekita T, et al. Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. European Journal of Haematology 1997; 59(4): 247-253. 19. Imashuku S, Hibi S. Cytokines in hemophagocytic syndrome. Br J Haematol 1991; 77(3): 438-440. 20. Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S. Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol 1993; 15(1): 92-98. 21. Matsumoto Y, Naniwa D, Banno S, Sugiura Y. The efficacy of therapeutic plasmapheresis for the treatment of fatal hemophagocytic syndrome: Two case reports. Ther Apher 1998; 2(4): 300-304. 22. Stephan JL, Donadieu J, Ledeist F, Blanche S, Griscelli C, Fischer A. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids, and cyclosporin A. Blood 1993; 82(8): 2.319-2.323. 23. Henter J, Arico M, Egeler R, Elinder G, Favara B, Filipovich A, et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society. Medical and Pediatric Oncology 1997; 28(5): 342-347. 24. Baker K, DeLaat C, Steinbuch M, Gross T, Shapiro R, Loechelt B, et al. Successful correction of hemophagocytic lymphohistiocytosis with related or unrelated bone marrow transplantation. Blood 1997; 89(10): 3.857-3.863. 25. Imashuku S, Hibi S, Todo S, Sako M, Inoue M, Kawa K, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with hemophagocytic syndrome (HPS) in Japan. Bone Marrow Transplantation 1999; 23: 569-572. 26. Leibowitz D, Kieff E. Epstein-Barr virus. En: Roizman B, Whitley R, López C, eds. The Human Herpesvirus. New York: Raven Press, 1993; 107-172. 27. Pathmanathan R, Prasad U, Sadler R, Flynn K, Raab- Traub N. Clonal proliferations of cells infected with Epstein-Barr virus in preinvasive lesions related to nasopharyngeal carcinoma. N Engl J Med 1995; 333(11): 693-698. 28. Beral V, Newton R. Overview of the epidemiology of immunodeficiency-associated cancers. J Natl Cancer Inst Monogr 1998 (23): 1-6. 29. Knowles DM. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. Mod Pathol 1999; 12(2): 200-217. 30. Jones JF, Shurin S, Abramowsky C, Tubbs RR, Sciotto CG, Wahl R, et al. T-cell lymphomas containing Epstein- Barr viral DNA in patients with chronic Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 1988; 318(12): 733-741. 31. Kwong YL, Chan AC, Liang RH. Natural killer cell lymphoma/leukemia: pathology and treatment. Hematol Oncol 1997; 15(2): 71-79. 32. Okano M. Epstein-Barr virus infection and its role in the expanding spectrum of human diseases. Acta Paediatrica 1998; 87(1): 11-18. 33. Sayos J, Wu C, Morra M, Wang N, Zhang X, Allen D, et al. The X-linked lymphoproliferative-disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM. Nature 1998; 395(6701): 462-469. 34. Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, Oohashi T, Howell GR, Bye JM, et al. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2- domain encoding gene. Nat Genet 1998; 20(2): 129-135. 35. Osato T, Imai S. Epstein-Barr virus and gastric carcinoma. Semin Cancer Biol 1996; 7(4): 175-182. 36. Cone RW, Huang ML, Corey L, Zeh J, Ashley R, Bowden R. Human herpesvirus 6 infections after bone marrow transplantation: clinical and virologic manifestations. J Infect Dis 1999; 179(2): 311-318. 37. Isomura H, Yamada M, Yoshida M, Tanaka H, Kitamura T, Oda M, et al. Suppressive effects of human herpesvirus 6 on in vitro colony formation of hematopoietic progenitor cells. J Med Virol 1997; 52(4): 406-412. 38. Cesarman E, Nador RG, Aozasa K, Delsol G, Said JW, Knowles DM. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus in non-aids related lymphomas occurring in body cavities. Am J Pathol 1996; 149(1): 53-57. 39. Cesarman E, Knowles DM. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus: a lymphotropic human herpesvirus associated with Kaposi's sarcoma, primary effusion lymphoma, and multicentric Castleman's disease. Semin Diagn Pathol 1997; 14(1): 54-66. 40. Arvanitakis L, Geras-Raaka E, Varma A, Gershengorn MC, Cesarman E. Human herpesvirus KSHV encodes a constitutively active G-protein-coupled receptor linked to cell proliferation. Nature 1997; 385(6614): 347-350. 41. Erer B, Angelucci E, Muretto P, Ripalti M, Rapa S, Gaziev D, Baronciani D. Kaposi's sarcoma after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1997; 19(6): 629-631. 42. Tsuda H. Hemophagocytic syndrome (HPS) in children and adults. Int J Hematol 1997; 65(3): 215-226. 43. Tiab M, Mechinaud F, Hamidou M, Gaillard F, Raffi F, Harousseau J. Hemophagocytic syndromes. A series of 23 cases. Ann Med Interne 1996; 147(3): 138-144. 2905