1 ARTRITIS REUMATOIDEA (Revisión) Se revisa la evidencia de los ensayos aleatorizados, revisiones sistemáticas y guías publicadas recientemente, se incluye una nueva aproximación al tratamiento, se enfatiza la importancia del diagnóstico precoz, la remisión y el tratamiento. Dres. Naomi B Klarenbeek, Pit J S M Kerstens, Tom W J Huizinga, Ben A C Dijkmans, Cornelia F Allaart. BMJ 2010;341:c6942 Hasta la década de 1990, los pacientes con artritis reumatoidea (AR) fueron tratados inicialmente con aspirina u otros medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos; los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) como el metotrexato se utilizaban en etapas avanzadas de la enfermedad. El tratamiento combinado con más de un FARME estaba reservado para los pacientes con un estadio más grave de la enfermedad. Para la mayoría de los pacientes, el resultado era el deterioro funcional con daño progresivo. Sin embargo, las innovaciones en los medicamentos, las mejores herramientas para el tratamiento de mantenimiento y la estrategia de un estricto control han mejorado las perspectivas para estos pacientes. En la actualidad, el objetivo de un tratamiento realista es la remisión, con pocos daños radiológicos y sin deterioro funcional. Varios ensayos controlados y aleatorizados han demostrado que el tratamiento con FARME, corticosteroides y agentes biológicos en una etapa precoz de la evolución de la enfermedad puede retardar la progresión, reducir la destrucción de las articulaciones y mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida relacionada con la salud. Esto, junto con la introducción de nuevas herramientas para monitorizar la respuesta al tratamiento ha dado lugar a un enfoque terapéutico nuevo, con mejores resultados. Qué es la artritis reumatoidea y quiénes la sufren? La AR es una enfermedad inflamatoria autoinmune; sus manifestaciones son localizadas y generales. Se caracteriza por la inflamación poliarticular del tejido sinovial que particularmente causa dolor, tumefacción y rigidez de las articulaciones de las manos, las muñecas y los pies. También da lugar a limitaciones funcionales y puede progresar a la destrucción articular y enfermedades extraarticulares.
2 Manifestaciones extrarticulares de la AR Nódulos reumatoideos Osteoporosis Vasculitis Fibrosis pulmonar Pleuritis Escleritis Pericarditis Linfadenopatías Neuropatía periférica Esplenomegalia Amiloidosis Los estudios de observación han demostrado que las tasas de mortalidad en los pacientes con AR en el norte de Europa y Norteamérica son más elevadas que en la población general. La AR tiene una prevalencia estimada de 0,5 a 1,1% y una incidencia de 20 a 50/100.000 personas años. La prevalencia es más baja (0,1-0,7%) en el sur de Europa, América del Sur, Asia y Oriente Medio, con prevalencias muy bajas en algunas partes de África. La prevalencia es elevada en indígenas Americanos. La enfermedad es más prevalente en mujeres que en hombres (03:01-02:01). Los estudios de cohortes sugieren que la prevalencia aumenta con la edad, con una pico entre los 65 y los 74 años. Cómo se diagnostica la artritis reumatoidea? Historia Los pacientes tienen dolor, rigidez y limitación de los movimientos articulares. La presentación puede ser clásica, con poliartritis simétrica de las pequeñas articulaciones de las manos y los pies, pero no es infrecuente que la primera manifestación sea la monoartritis o la oligoartritis, incluyendo las grandes articulaciones. Los estudios de observación indican que los pacientes que presentan monoartritis u oligoartritis son más propensos a desarrollar daño progresivo, similar a los pacientes que se presentan con poliartritis. A menudo, los pacientes refieren síntomas generales, como rigidez matinal (no solo en las articulaciones afectadas) que dura más de 1 hora, fatiga, fiebre, sudores y pérdida de peso. Al comienzo de la enfermedad, las limitaciones funcionales se determinan por la presencia de sinovitis activa, pero a largo plazo los daños articulares también contribuyen.
3 Examen físico La sinovitis puede ser diagnosticada clínicamente mediante el examen de las articulaciones. Signos de la artritis inflamatoria Dolor Tumefacción Pérdida de la función de las articulaciones afectadas (flexión o rotación, resistencia a la hiperextensión). Calor (a veces) Enrojecimiento ocasional Envaramiento matinal (no solo en las articulaciones tumefactas) Prueba de la presión: presión tangencial sobre las articulaciones metatarsofalángicas y metacarpofalángicas: si duele hay que sospechar de sinovitis Síntomas generales como fatiga, fiebre, pérdida de peso y sudoración La palpación revela inflamación en la articulación, a veces con abultamiento y dolor a la presión. El movimiento, en particular la extensión o la rotación, está limitado; la fuerza se reduce, por ejemplo, al cerrar el puño. Debido a que las pequeñas articulaciones de los pies pueden ser difíciles de evaluar por separado, la inflamación puede ser más fácil de detectar presionando juntas las articulaciones del metatarso. Se puede observar calor y enrojecimiento, pero la ausencia de estos signos no descarta la inflamación. En etapas posteriores de la enfermedad pueden aparecer nódulos reumáticos o deformación cubital de las articulaciones metacarpianas. No existe una prueba única o un conjunto de criterios para diagnosticar la AR. Los criterios de clasificación existentes solo se utilizan en las poblaciones de investigación, aunque a veces se aplican en la práctica clínica. Hasta 1987 se utilizaban los criterios de clasificación del American Collage of Rheumatology (ACR) pero en 2010 se desarrollaron criterios de clasificación nuevos con una mayor sensibilidad para la enfermedad de reciente comienzo. Nuevos criterios de clasificación para la artritis reumatoidea* Síntomas y Puntaje - Compromiso articular (0-5) 1 articulaciones medianas-grandes 0 2-10 articulaciones medianas-grandes 1 1-3 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de articulaciones
4 grandes) 2 4-10 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de articulaciones grandes) 3 >10 articulaciones (al menos una articulación pequeña) 5 - Serología (0-3) Factor reumatoideo y anticuerpos anti-proteína citrulinada negativos 0 Factor reumatoideo o anticuerpos anti-proteína citrulinada positivos bajos 2 Factor reumatoideo o anticuerpos anti-proteína citrulinada positivos elevados 3 - Reactantes de fase aguda Proteína C reactiva y velocidad de eritrosedimentación normales 0 Proteína C reactiva y velocidad de eritrosedimentación anormales 1 - Duración de los síntomas <6 semanas 0 6 semanas 1 Investigaciones en medicina general Los pacientes con signos y síntomas clínicos de AR deben ser referidos a un reumatólogo lo antes posible. Un retraso mayor a las 12 semanas se asocia con poca probabilidad de remisión libre de fármacos y mayor riesgo de daño articular progresivo. Las evaluaciones radiográficas y bioquímicas no son necesarias antes de la remisión y pueden retrasar el tratamiento. Una vez que se ha establecido la presencia de artritis, estas pruebas pueden ayudar a identificar la monoartritis o la oligoartritis en las primeras fases de la enfermedad. Investigaciones realizadas por el especialista Las investigaciones en los pacientes recién diagnosticados son las de los reactantes de fase aguda (para calcular la actividad de la enfermedad), el hemograma completo y la identificación de autoanticuerpos. Cuando se sospecha una artritis infecciosa o por depósito de cristales, puede ser útil obtener líquido sinovial por aspiración o hacer una biopsia sinovial. La ecografía puede detectar sinovitis en las articulaciones que son clínicamente difíciles de evaluar y puede ayudar a guiar la aspiración del líquido sinovial. Para excluir otros diagnósticos puede ser necesario hacer evaluaciones radiológicas y bioquímicas adicionales. Al comienzo de la enfermedad se recomiendan las radiografías de manos, muñecas y pies, con el fin de evaluar los daños estructurales iniciales, los cuales se deben repetir cada año para supervisar la gravedad de la enfermedad y la
5 respuesta al tratamiento. En entornos de investigación, los cambios en la ecografía y la resonancia magnética parecen ser predictivos de la progresión futura, pero no está claro si esta modalidad debe ser integrada a la práctica ni cómo hacerlo. Autoanticuerpos Los estudios de laboratorio y de observación y los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que el factor reumatoideo dirigido contra la IgG y los anticuerpos contra las proteínas citrulinadas están presentes en casi dos tercios de los pacientes con AR. Varios estudios de observación han demostrado que la presencia de autoanticuerpos predice una evolución más grave. En pacientes con artritis no diferenciada, la presencia de anticuerpos antiproteína citrulinada predice la progresión a la AR. Los pacientes con y sin estos autoanticuerpos parecen diferir genéticamente entre sí, lo que sugiere que la artritis con positividad o negatividad para la proteína citrulinada puede ser dos enfermedades diferentes. La evidencia de los estudios de laboratorio sugieren que estos anticuerpos desempeñan un papel patogénico, aunque se desconoce el mecanismo exacto. Ambos tipos de autoanticuerpos pueden preceder en años a la aparición de la enfermedad. Cuáles son los objetivos del tratamiento? Mientras no haya una "curación", el objetivo final del tratamiento es mantener la remisión clínica y radiológica después de haber interrumpido los fármacos antirreumáticos. Según la última revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos aleatorizados de la European League Against Rheumatism (EULAR) se recomienda que el tratamiento debe tender a suprimir la actividad de la enfermedad tan pronto como sea posible, reducir los síntomas y retardar la progresión del daño articular y funcional. Existen varias definiciones de remisión clínica en uso que se superponen parcialmente. En la práctica, la remisión clínica indica ausencia de inflamación, determinada por la evaluación conjunta del laboratorio y del paciente. Este año, el comité de remisión de EULAR/ACR propone nuevos criterios de remisión: en el examen no puede haber más de una articulación tumefacta y dolorosa y la evaluación global del paciente debe ser <10 mm en una escala analógica visual de 0-100 mm, con concentraciones de los reactantes de fase aguda normales. Evaluación de la respuesta al tratamiento Durante décadas, el tratamiento estuvo basado en la entrevista médico-paciente y el examen clínico. Las formas más objetivas para calcular la actividad de la enfermedad han hecho posible el establecimiento de objetivos predefinidos con cambios consecuentes en los fármacos.
6 Actividad de la enfermedad Clínica y radiológica medidas de resultado Los índices compuestos incorporan los resultados de una evaluación conjunta, la evaluación de la inflamación por el laboratorio (velocidad de ertrosedimentación o proteína C reactiva), y la opinión del paciente, medida en una escala analógica visual de 100 mm. La mayoría de los índices utilizados son el Disease Activity Score (DAS) y el derivado DAS28 (véase también www.dascalculator.nl). Los índices alternativos son el índice de actividad de la enfermedad simplificado y el índice de actividad de la enfermedad clínica. Capacidad funcional El Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) consiste en preguntas en ocho ámbitos de las actividades cotidianas: vestirse y asearse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y tareas o actividades con cuatro respuestas posibles: 0, sin ninguna dificultad, 1, con alguna dificultad, 2, con mucha dificultad y, 3 incapaz de hacer. El uso de medios o dispositivos y la ayuda de otra persona se toma en consideración. La suma del puntaje más elevado por dominio se divide por ocho, dando como resultado un puntaje total de 0 a 3 (0 = el mejor, 3 = el peor). Progresión del daño articular Existen varios métodos para cuantificar el daño articular en las radiografías de las manos y los pies. El método modificado de Sharp está bien validado y es de uso frecuente en los trabajos clínicos. En total, 44 se evalúan 44 articulaciones de las manos y los pies para detectar la presencia de erosiones (se calcula el rango de puntaje conjunto de 0-5 para las manos y de 0-10 para los pies) y 42 articulaciones de las manos y los pies para detectar el estrechamiento del espacio articular (rango por unión 0-4). El puntaje máximo es 448. Si en 1 años se produce un aumento del puntaje total de 5, entonces se considera que la progresión radiológica es rápida y lleva a un mal pronóstico.
7 Productos Biológicos Inhibidores de TNF-α Adalimumab: anticuerpo monoclonal humanizado contra el TNF-α Certolizumab: fragmento Fab de un inhibidor del TNF-α humanizado anticuerpo monoclonal Etanercept: humanizado recombinante soluble de TNF-α tipo II proteína de fusión del receptor-igg1 Golimumab: anticuerpo humano monoclonal contra el TNF-α (a la espera de evaluación del NICE para el uso en la artritis reumatoide) Infliximab: un anticuerpo monoclonal quimérico ratón-humano contra el TNF-α Otros Interleucina recombinante humana un antagonista de los receptores: anakinra Abatacept: una inmunoglobulina y extracelular de proteínas de fusión CTLA4 dominio que inhibe selectivamente células T co-estimulación Rituximab: anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd20 que agota las células B Tocilizumab: humanizado monoclonal anti-interleuquina 6 anticuerpos frente al receptor El concepto de un riguroso control se introdujo en los estudios TICORA y CAMARA. Ambos ensayos comprobaron que los pacientes que siguieron un tratamiento bajo controles periódicos experimentaron la remisión clínica con reducción de la actividad de la enfermedad, menor progresión radiológica y disminución de la función que los pacientes tratados en forma convencional. Para guiar los tratamientos, el mejor estudio utilizó un puntaje de actividad 2,4 incluidas las disminuciones escalonadas de los medicamentos y los períodos de interrupción, comparado con 4 estrategias terapéuticas diferentes. Los pacientes que comenzaron con una combinación de FARME y prednisolona o infliximab mostraron una mejoría clínica más temprana y una reducción de la progresión del daño articular. Las estrategias actuales de tratamiento pueden alcanzar un puntaje medio del Health Assessment Questionnaire (Cuestionario de Evaluación de la Salud) de 0,6; 43% de remisión clínica y 13% de remisión sin fármacos. Recientemente, un grupo de trabajo internacional publicó 10 recomendaciones sobre el tratamiento específico, basadas en pruebas de alto nivel y la opinión de expertos.
8 Se recomienda que el tratamiento clínico esté basado en una decisión compartida entre el paciente y el reumatólogo, la optimización de la calidad de de vida relacionada con la salud a largo plazo a través del control de los síntomas, la prevención del daño estructural, la normalización de la función y la participación social, en particular a través de la "supresión de la inflamación"; con un objetivo terapéutico basado en la medición de la actividad de la enfermedad, con los ajustes apropiados del tratamiento. Cuándo debe comenzar el tratamiento? Un metaanálisis de ensayos y estudios de observación publicados en 2006 mostró que la administración precoz de los FARME evita el daño articular. Los más beficiados fueron los pacientes con una enfermedad más agresiva. Los últimos datos de una cohorte de observación indican la existencia de una ventana de oportunidad muy importante en el período en que la respuesta inmune es más sensible al tratamiento, pudiendo así alterarse el curso de la enfermedad, llegando a ser tan corto como 12 semanas. Qué fármacos son efectivos al comienzo de la enfermedad? Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencional Existen muchos FARME sintéticos disponibles para el tratamiento de la AR, pero el tratamiento de primera línea es el metotrexato. Un metaanálisis reciente halló que los resultados clínicos y radiológicos mejoran; el fármaco tiene un perfil de toxicidad a largo plazo aceptable, es bien aceptado por los pacientes y tiene tasas de buena adherencia con buena relación costo-efectividad. Las recomendaciones de la EULAR publicadas en 2010 consideran que, combinado con FARME, el metotrexato es seguro y eficaz. Cuando se administra juntamente con otros agentes biológicos también parece aumentar su eficacia. Los efectos secundarios más comunes son los trastornos gastrointestinales y la toxicidad hepática reversible, que puede reducirse administrándolo por vía subcutánea y reduciendo la dosis o, mediante el uso concomitante de ácido fólico, según los últimos consensos internacionales. Otros FARME sintéticos que pueden ser útiles son la sulfasalazina, la leflunomida, la hidroxicloroquina y, con menos frecuencia, el oro inyectable, la ciclosporina y la azatioprina. Al igual que con el metotrexato, todos los FARME convencionales requieren un seguimiento regular para su seguridad. Una reciente revisión sistemática y metaanálisis encontró que la leflunomida fue tan eficaz como el metotrexato, la sulfasalazina y el oro inyectable para reducir los signos y los síntomas y los daños estructurales de la AR, y que la ciclosporina, la ociclina, el tacrolimus y la hidroxicloroquina poseen cierta eficacia para reducir el número de articulaciones tumefactas. Corticosteroides Una revisión sistemática de ensayos controlados y aleatorizdos encontró que las
9 dosis bajas a moderadas (7,5 a 15 mg/día) de glucocorticoides por vía ora reducen la destrucción de las articulaciones y mejoran los síntomas. Los glucocorticoides reducen la actividad de la enfermedad rápidamente y también lo son útiles como "fármacos puente " al comienzo del tratamiento. El agregado de glucocorticoides a la monoterapia con FARME o las combinaciones de FARME sintéticos retrasa el curso clínico de la enfermedad e inhibe la progresión radiográfica, un efecto que puede durar años. Hay ensayos controlados y aleatorizados que demostraron que el tratamiento transitorio con prednisolona combinada con metotrexato y sulfasalazina (e hidroxicloroquina) al comienzo de la enfermedad induce la reducción de la inflamación más rápida y, en consecuencia, la reducción precoz de los síntomas clínicos y la prevención del daño radiológico, comparado con la monoterapia con FARME. Los glucocorticoides intraarticulares combinados con metotrexato pueden reducir los síntomas locales y prevenir la progresión del daño articular. Se desconoce cuál es la dosis óptima de los glucocorticoides para el tratamiento combinado. Debido a que el tratamiento prolongado con glucocorticoides puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular, trastornos del estado de ánimo, y osteoporosis, los especialistas aconsejan cautela en el uso de estos fármacos, reduciendo la dosis gradualmente tan pronto como los síntomas estén controlados. En 2007, un grupo de trabajo de EULAR publicó recomendaciones para el uso de los glucocorticoides orales en la AR, enfocado en la toxicidad. Agentes biológicos Se han desarrollado varios medicamentos dirigidos a las citocinas y las células del sistema inmunológico que intervienen en el proceso de la enfermedad. Estos tratamientos nuevos son conocidos generalmente como productos biológicos. Inhibidores del TNF-α Agentes biológicos Adalimumab: anticuerpo anti TNF-α monoclonal humanizado Certolizumab: fragmento Fab de un anticuerpo anti TNF-α monoclonal humanizado Etanercept: proteína de fusión del receptor de IgG tipo II/ TNF-α. recombinante soluble humanizada Golimumab: anticuerpo anti TNF-α monoclonal humanizado (a la espera de la evaluación de la NICE para su uso en la AR) Infliximab: un anticuerpo anti TNF-α monoclonal quimérico de ratón humanizado
10 Otros Anakinra: antagonista del receptor de interleucina 1 recombinante humano Abatacept: una proteína de fusión del dominio de la inmunoglobulina y la CTLA4 extracelular que inhibe selectivamente la co estimulación de las células T Rituximab: anticuerpo anti-cd20 monoclonal quimérico depleciona las células B Tocilizumab: anticuerpo anti receptor de la interleucina 6 monoclonado humanizado Fármacos dirigidos contra el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) La introducción de los inhibidores del TNF-α ha cambiado en gran medida los objetivos terapéuticos el tratamiento. Los ensayos controlados y aleatorizados muestran que la combinación de metotrexato con un inhibidor del TNF-α es mejor que cualquier fármaco solo para reducir los síntomas clínicos y la progresión del daño articular en pacientes en su etapa inicial y en los que no responden a los FARME convencionales. En la actualidad, para el tratamiento de la AR están autorizados 5 agentes bloquentes del TNF-α. Varios estudios de cohorte han encontrado un riesgo pequeño pero creciente de infecciones bacterianas en pacientes tratados con metotrexato e inhibidores del TNF-α. En pacientes tratados con inhibidores del TNF-α se ha observado una incidencia más elevada de tuberculosis, principalmente como resultado de la reactivación de infecciones latentes. La detección previa al inicio del tratamiento y el tratamiento antituberculoso previo se han reducido en gran medida esta complicación. No hay pruebas convincentes de que haya un riesgo global mayor de cáncer en pacientes tratados con anti-tnf-α, comparado con otros pacientes con AR. Otros productos biológicos Se han desarrollado varios productos biológicos con otros objetivos, los cuales se hallan todavía en el plano de la investigación. Como agentes biológicos de primera opción, las guías especializadas recomiendan los inhibidores de TNF-α. Si un paciente no responde a un primer agente rituximab, anti-tnf-α, a continuación, se podrá elegir un segundo agente de preferencia combinado con metotrexato. No hay abatacept o tocilizumab evidencia que avale el uso de un tratamiento de segunda línea sobre otro. Riesgo de enfermedad cardiovascular Recientemente se han publicado recomendaciones para el manejo del riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con AR, sobre la base de revisiones
11 sistemáticas de la literatura. La AR tiene un riesgo más elevado de enfermedad cardiovascular, probablemente debido a la mayor prevalencia de factores de riesgo tradicionales y la carga inflamatoria. Los estudios de observación indican que ante la presentación de 2 de los siguientes criterios, los niveles de riesgo se deben multiplicar por 1,5: presencia de factor reumatoideo o anticuerpos antiproteína citrulinada, duración de la enfermedad >10 años o la presencia de manifestaciones extraarticulares. Se recomienda evaluar el riesgo cardiovascular en todos los pacientes. Para reducir el riesgo, es necesario hacer un buen control de la actividad de la enfermedad, como así un manejo adecuado del riesgo cardiovascular, de acuerdo a las normativas locales. Enfoque terapéutico basado en la evidencia Es muy importante el reconocimiento de la artritis y la derivación rápida al reumatólogo. El tratamiento debe comenzar inmediatamente después del diagnóstico con el objetivo de lograr la remisión clínica o disminuir la actividad de la enfermedad. El tratamiento se inicia con una FARME, de preferencia el metotrexato (aunque NICE recomienda agregar otro FARME), junto con un curso corto de glucocorticoides. Si este tratamiento no es efectivo, en lugar de cambiar a un FARME tradicionales se considerará la administración de un inhibidor del TNF-α. En pacientes de alto riesgo, como tratamiento inicial, algunas pautas recomiendan los inhibidores del TNF-α y el metotrexato. Se debe considerar cuidadosamente la reducción y la interrupción del tratamiento en pacientes en remisión clínica estable, retomando nuevamente la terapia en si se presenta una recaída de la enfermedad. Para detener el proceso de la enfermedad son necesarios nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento específico. Nuevos criterios de clasificación permitirán que los pacientes con la enfermedad en el estadio inicial participen de los ensayos clínicos. El desarrollo futuro puede evitar la cronicidad y el deterioro, y proporcionar una cura para la AR. Consejos para no especialistas Derivar al reumatólogo a todos los pacientes con sospecha de artritis inflamatoria, tan pronto como sea posible. La AR puede tener un inicio gradual, pero los daños pueden comenzar precozmente. Evitar esperar y ver las radiografías comparativamente en el tiempo y las pruebas de laboratorio. El tratamiento precoz es esencial para mejorar y mantener la capacidad funcional y la calidad de vida como así la prevenir el daño articular. Conocer y tratar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular debido a que la AR tiene un riesgo mayor.
Estar alerta por los posibles episodios infecciosos en los pacientes tratados con prednisona o agentes biológicos (o ambos), pudiendo ser necesario un tratamiento específico previo. 12