INFORME TECNICO DE EVALUACION HEXAMINOLEVULINATO ENERO 2009 Servicio de Farmacia

INFORME TECNICO DE EVALUACION HEXAMINOLEVULINATO ENERO 2009 Servicio de Farmacia 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Hexaminolevulinato Indicación clínica solicitada: Diagnóstico del tumor vesical no papilar, carcinoma in situ. Autores / Revisores: Almudena Mancebo, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia. Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Mariano Pérez Albacete. Petición consensuada con el resto del Servicio Servicio: Urología Justificación de la solicitud: Permite el diagnostico de tumores vesicales de pequeño tamaño; permite el diagnóstico en cistoscopia de cancer in situ (actualmente no detectable si no es mediante biopsia); aumenta la capacidad de la resección transuretral para eliminar totalmente el tumor vesical. Fecha recepción de la solicitud: enero de 2008. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Clorhidrato de Hexaminolevulinato Nombre comercial: Hexvix. Laboratorio: Amershan Health. Grupo terapéutico. V04CX Otros agentes para el diagnóstico. Vía de administración: Instilación vesical. Tipo de dispensación: Diagnóstico hospitalario. Fecha de registro en España: 06/07/2005. Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Vial con 85 mg de hexaminolevulinato, polvo y disolvente. Unidades Código Coste por vial Coste por vial por envase (PVL) PVL+ IVA 1 651587 402,73 418,84 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción. Tras la administración intravesical, se produce una acumulación intracelular de porfirinas en las lesiones de la pared vesical. Las porfirinas intracelulares son compuestos fotoactivos y fluorescentes que emiten luz roja en respuesta a la excitación con luz azul. Así, las lesiones premalignas y malignas brillaran en color rojo sobre un fondo azul. 1

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEM y PS: Detección del cáncer de vejiga (p. ej., del carcinoma in situ [CIS]) en pacientes con cáncer de vejiga conocido o alta sospecha del mismo conforme a los resultados de, p. ej., una cistoscopia de cribado o de una citología urinaria positiva. La cistoscopia de fluorescencia con luz azul se debería utilizar como método adyuvante a la cistoscopia estándar con luz blanca para servir de guía en los procedimientos de toma de biopsias. (Julio 2005). 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Se debe vaciar la vejiga previamente. En adultos (incluido ancianos): instilación en vejiga 50 ml de la solución de Hexvix. El paciente debe retener el líquido en la vejiga durante aproximadamente 60 minutos. Una vez evacuada, la exploración citoscópica con luz azul debe comenzar en un plazo máximo de aproximadamente 60 minutos. Se debe explorar a los pacientes tanto con luz blanca como con luz azul a fin de obtener un mapa de todas las lesiones existentes en la vejiga. Las dosis de luz administradas durante la cistoscopia son variables, las dosis habituales oscilan entre 180 y 360 J a una intensidad de 0.25 mw/cm 2. En niños y adolescentes: No existe experiencia en el tratamiento en pacientes menores de 18 años. 4.4 Farmacocinética. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad sistémica de la radiactividad total tras instilación intravesical de hexaminolevulinato marcado radiactivamente fue de aproximadamente un 5-10%. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Se han realizado varios ensayos realizados antes de la autorización del fármaco: En Europa: Dos ensayos de fase III y uno de fase II. En USA/Canada: Un ensayo de fase III (los resultados no han sido publicados). Jörg Schmidbauer, Fred Witjes et al. Improved detection of the urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. The Journal of Urology 2004; 171:135-138. Nº de pacientes: 286 (211 evaluados en el análisis). Diseño: multicéntrico, prospectivo y controlado, fase III. Procedimiento: Cistoscopia estándar de luz blanca seguida de cistoscopia de fluorescencia con luz azul 1 hora después de la instilación de Hexvix. Se tomaron biopsias o se extirparon mediante resección transuretral todas las áreas sospechosas identificadas mediante luz blanca. A continuación se obtuvieron biopsias adicionales de todas las lesiones fluorescentes sospechosas que no se habían identificado anteriormente. Criterios de inclusión: Los pacientes incluidos debían de cumplir al menos un criterio de los siguientes: tumor de vejiga múltiple o sospecha, detección por una cistoscopia previa de un tumor mayor de 3 cm, citologia urinaria positiva, historia de tumor invasivo (T1 o T2) o tumor pta de grado 2 o 3 y con tumor de vejiga recurrente en el siguiente control. Criterios de exclusión: Pacientes con hematuria macroscópica, porfiria o alergia a Hexaminolevulinato o similar, pacientes que recibieron Bacilo de Calmette-Guerin (BCG), o 2

quimioterapia en los últimos 3 meses o participar en algún otro estudio dentro de 30 días. Pacientes menores de 18 años o embarazadas, en lactancia materna o con medidas anticonceptivas mal controladas. Variable principal HAL Cistoscopia estándar P RAR NNT % Pacientes detectados con lesiones adicionales 55% (46) 4% (3) <0.0001 51% 2 De los 211 pacientes evaluados, 83 tuvieron CIS solo o asociado a tumores pta o Pt1-4. La cistoscopia con HAL detectó 80 pacientes (96%) con CIS y la cistoscopia estándar 64 (77%) pacientes (NNT=5). La proporción de pacientes con lesiones adicionales a CIS detectada con cistoscopia HAL fue estadísticamente superior comparada con la cistoscopia estándar (55% vs 4% p< 0.001). En total la cistoscopia con HAL detectó el 97% de todas las lesiones comparado con 58% detectado por la cistoscopia estándar. La detección de falsos positivos fue similar en ambas técnicas (13% HAL vs 11% Cistoscopia estándar). 3

Dieter Jocham, Fred Witjes et al. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. The Journal of Urology 2005.;174: 862-866 Nº de pacientes: 146 Diseño: abierto, randomizado, comparativo entre pacientes, controlado y de fase III. Procedimiento: Los pacientes recibieron una dosis de HAL intravesical en 1 hora y fueron valorados con cistoscopia estándar de luz blanca y cistoscopia de fluorescencia con luz azul. Las lesiones se marcaban en un mapa y se tomaban biopsias de las áreas sospechosas. Un urólogo independiente, desconocedor del método de detección estableció el tratamiento recomendado en base a los resultados de la biopsia y las Guías de la Asociación Europea de Urologia. Posteriormente se compararon los resultados de ambas biopsias. Para garantizar un examen exhaustivo con luz blanca, se repartieron aleatoriamente 2 pacientes por centro que no se someterían a cistoscopía con luz azul adicional. Criterios de inclusión: Pacientes con conocida o sospecha de cáncer de vejiga diagnósticado por cistoscopia o citologia urinaria positiva. Criterios de exclusión: Hematuria macroscópica y tratamiento con Bacilos Calmette-Guerin (BCG) o QMT 3 meses antes. Excepción: pacientes que recibieron una sola dosis de QMT seguida inmediatamente de resección incompleta transuretral. Variable principal Detección en la biopsia del tumor HAL Cistoscopía estandar RAR p NNT (tumores, no pacientes) Todos los tumores 96% 77% 19% <0.0001 6 Displasia 93% 48% 45% <0.001 3 CIS 95% 68% 27% <0.001 4 Tumores papilares superficiales 96% 85% 11% <0.001 9 La mejora en la detección de tumores con HAL produjo un tratamiento más apropiado en el 17% de los pacientes (NNT=6), lo que supone un 22% si excluimos a los que no tenían tumores. El motivo para la realización de una terapia más completa fue la mejor detección tumoral en comparación con la cistoscopia estándar. Se encontró CIS en 29 pacientes, 12 más con HAL y solo 2 más con la cistoscopia estándar (tabla 3). Se detectaron en total 328 tumores o lesiones, 314 por HAL (96%) y 254 (77%) usando la estándar cistoscopia (tabla 4). El total de falsos positivos detectados con HAL fue de 185 y por cistoscopia estándar 89. La tasa media de detección de falsos negativos con HAL fue de del 37% comparada con el 26% para la cistoscopia estándar. (tablas 5,6). 4

Patrice Jichlinski, Louis Guillou, Steinar Karlsen et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer. A multicenter study. The Journal of Urology 2003; 170(1): 226-229. Nº de pacientes: 52 Diseño: Multicéntrico, abierto. Procedimiento: Instilación de HAL (100mg disueltos en 50ml de tampón fosfato) en la vejiga, realizándose 1 hora después la cistoscopia con luz blanca seguida de luz azul. Los resultados se verificaron mediante la realización de biopsias. Criterios de inclusión: Pacientes con sospecha de cáncer de vejiga superficial. Crierios de exclusión: Pacientes tratados con quimioterapia tópica o inmunoterapia dentro de 3 meses, presencia de hematuria macroscópica, porfiria o alergia a HAL. Mujeres embarazadas o con lactancia materna. Variables principales HAL Cistoscopia estándar RAR NNT Pacientes en que se detecta tumor 96% (43/45) 73% (33/45) 23% 5 Se identificaron histológicamente 143 tumores (CIS; Ta o T1) en 45 pacientes. Con HAL se identificaron 43 pacientes comparado con 33 diagnosticados con la cistoscopia estándar (96% vs 73%). Se detectaron 112 de los 143 tumores, 47 con HAL solo y 4 con luz blanca sola. La sensibilidad tumoral de HAL fue de 76% (108/143) comparada con 46% para la 5

cistoscopia estándar. La especificidad fue de 79% comparado con 93% para la luz blanca. De los 13 pacientes con tumores CIS, 12 fueron diagnosticados con HAL y otros 12 con biopsias randomizadas. En cuanto al número de CIS, se detectaron 28 con CIS y 26 con biopsias randomizadas. No hubo diferencias entre las dos técnicas. 5.2. Ensayos clínicos post-comercialización. Y Fradet et al. A comparison of Hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder cancer: a phase III, multicenter study. The Journal of Urology 2007; 178: 68-73. Nº de pacientes: 298 (196 evaluables, 58 con CIS). Diseño: Multicéntrico, abierto, comparativo, controlado. Procedimiento: Instilación vesical de 50 ml de HAL tamponado, realizándose entre 1 y 3,5 horas después la cistoscopia con luz blanca seguida de luz azul. Los resultados se verificaron mediante la realización de biopsias. Criterios de inclusión: Pacientes > 18 años con sospecha de cáncer de vejiga con al menos un criterio de certeza. Crierios de exclusión: Pacientes tratados con quimioterapia tópica o inmunoterapia dentro de 3 meses, presencia de hematuria macroscópica, porfiria o alergia a HAL. Mujeres embarazadas o en periode de lactancia. Variables principales HAL Cistoscopia estándar RAR NNT Pacientes con más lesiones detectadas 41.5% (22/58) 15.1% (8/58) 26.4% 4 Se diagnosticó CIS en 58 de los 196 pacientes evaluables (29.6%). De los 58 pacientes con CIS, 35 tenían además lesiones papilares y 18 solo CIS. De los 35 con lesiones papilares, 5 sólo se detectaron por HAL y 3 sólo con luz blanca. De los 18 con CIS sin lesiones papilares, 4 se detectaron solo con HAL y otros 4 solo con luz blanca. Se encontraron más lesiones con HAL que con luz blanca en 22 de los 58 pacientes (41.5%), mientras que lo contrario ocurrió en 8 de los 58 pacientes (15.1%). De las 113 lesiones de CIS de los 58 pacientes, 104 (92%) fueron detectadas por HAL y 77 (68%) por luz blanca. 5 solo fueron detectadas por biopsia de mucosa normal. En general fue bien tolerado, aunque aparecieron efectos adversos en 240 de los 298 pacientes evaluados. 6

5.3. Revisiones sistemáticas. James E et al. Hexyl Aminolevulinate in the de detection of bladder cancer. Drugs 2006; 66 (4): 571-8. La cistoscopía con HAL detectó el 96% y el 97% de todas las lesions (incluyendo CIS) en los dos estudios fase III europeos, comparado con el 77% y el 78% identificados por cistoscopía estandar. El porcentaje de falsos positivos para la cistoscopía con HAL fue mayor que para la estandar, un 3% en el estudio más grande (13% vs 10%) y un 11% en el estudio más pequeño (37% vs 26%). La mejora en la detección de las lesiones con HAL permitió un tratamiento más completo en el 17% de los pacientes evaluables en el estudio Europeo pequeño. 5.4. Guías de Práctica Clínica. EAU GUDELINES. Adrian P.M. van der Meijden, Richard Sylvester et al. EAU Guidelines on the Diagnosis and treatment of Urothelial Carcinoma in Situ. European Urology 2005; 48: 363-371. El mejor marcador de diagnóstico del cáncer in situ de vejiga es la citología. La cistoscopia de fluorescencia con HAL, puede revelar lesiones sospechosas de CIS, que no pueden ser vistas mediante cistoscopia de luz blanca. Se debe considerar la cistoscopia de fluorescencia con HAL porque tiene una mayor sensibilidad que la cistoscopia de luz blanca (Grado B). American Urological Association Guidelines. 2007 La cistoscopia con 5-ácido-aminolevúlinico parece haber mejorado la sensibilidad en la detección de tumores de vejiga invasivo, como carcinoma in situ, mejorar la identificación del tumor y facilitar la eliminación, lo que reduce los porcentajes de recaída. Desafortunadamente, la especificidad de la cistoscopia de fluorescencia es limitada; ya que pueden ocurrir falsos resultados positivos en pacientes con lesiones inflamatorias, especialmente después del uso de terapias intravesicales. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de naturaleza transitoria y de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron espasmo vesical, referido por el 3,8% de los pacientes, dolor vesical, referido por el 3,3% de los pacientes, y disuria, referida por el 2,7% de los pacientes. Las reacciones adversas que se observaron eran previsibles conforme a la experiencia obtenida con el uso previo de la cistoscopia estándar y la resección transuretral de la vejiga (RTUV). 7

6.2 Precauciones de empleo en casos especiales Niños y adolescentes: No existe experiencia en el tratamiento de pacientes menores de 18 años. Contraindicaciones: Hipersensibilidad al producto, porfiria o mujeres en edad fértil (no hay datos de exposición del fármaco en mujeres gestantes o en periodo de lactancia). Precauciones: No se ha estudiado el uso repetido en el seguimiento de pacientes con cáncer de vejiga. No debe utilizarse en pacientes con alto riesgo de inflamación vesical (ej. tras la administración de BCG o leucocituria). Tampoco debe utilizarse en pacientes sometidos recientemente a procedimientos quirúrgicos vesicales ya que existe riesgo aumentado de falsa fluorescencia. 8

7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. HAL Posología 1 vial Precio total del procedimiento (PVL+IVA) 418,84 7.2 Coste eficacia incremental. Coste Eficacia Incremental Estudio Variable evaluada Medicamento con que se NNT Coste incremental CEI (A-B) x NNT compara (A-B) Schmidbauer Pacientes en que se Cistoscopia 5 418,84 2.094 detecta tumor estándar Jocham Detección en la Cistoscopia 6 418,84 2.513 biopsia del tumor estándar Jichlinski Pacientes en que se detecta tumor Cistoscopia estándar 5 418,84 2.094 En la solicitud de inclusión del fármaco presentada por el Servicio de Urología, se estimaban unas 100 cistoscopias con HAL anuales, para pacientes con sospecha de CIS, tumores de alto grado y tumores múltiples. Suponiendo que se realizara dicha técnica sobre 100 pacientes/año aproximadamente supondría un incremento en el consumo de 41.884 al año. Dado que existe tumor en aproximadamente el 40% de las cistoscopias realizadas, si se utiliza el fármaco en 100 pacientes, el gasto de 41.884 supondrían 8 pacientes adicionales en los que se detectaría el tumor (5.235 por paciente con tumor adicional detectado). 8.- AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos. El CIS es un tumor superficial confinado a la mucosa y con alto grado de malignidad y recurrencias. Actualmente la citología urinaria y la cistoscopia, son los métodos estándar para el diagnóstico y monitorización del cáncer de vejiga. La cistoscopia permite la inspección directa visual del urotelio y la mucosa pero tiene una capacidad limitada para detectar lesiones planas como el CIS. La biopsia guiada por cistoscopia (ej. la resección transuretral de las áreas sospechosas) sigue siendo la técnica principal para verificar el cáncer de vejiga, incluyendo el CIS. La citología tiene una alta sensibilidad y especificidad, pero los resultados no están disponibles inmediatamente y dependen del intérprete y no proporciona información de la localización y extensión de la lesión. Los ensayos clínicos muestran resultados más favorables cuando se asocia complementariamente HAL a la cistoscopia estándar como método de diagnóstico. 9

Cuando el diagnóstico se realizó con HAL, se instauró un tratamiento más completo en 1 de cada 5 pacientes. Esto se traduce en una menor tasa de recurrencias y una menor resección transuretral de repetición. El fármaco fue bien tolerado. Los efectos adversos registrados durante la realización de los ensayos son los que aparecen normalmente con la cistoscopia convencional o con la resección transuretral de vejiga. Menos del 3% de los efectos fueron atribuidos a HAL. Los efectos adversos más frecuentes fueron: dolor postoperatorio, hematuria, dolor abdominal, insomnio, infección del tracto urinario, retención urinaria, disuria y pirexia. El coste por cada paciente adicional al que se le detecta un tumor es de 5.235. Según el servicio de Urología, se espera que el fármaco sea utilizado en unos 100 pacientes anuales, lo que supondría un gasto de unos 42.000 para detectar 8 pacientes adicionales con tumor. 8.2 Conclusiones. El mejor marcador de diagnóstico de CIS es la citología. La cistoscopia con HAL es una herramienta de diagnóstico complementaria a la que actualmente se realiza (cistoscopia estándar con luz blanca) y puede servir de guía en la toma de biopsias en los pacientes con sospecha de cáncer de vejiga, mejorando la sensibilidad en la detección de CIS respecto a la cistoscopia convencional pero no la especificidad, dado que aparecen un alto número de falsos positivos. El procedimiento necesario para realizar la técnica, consiste en realizar una cistoscopia inicial con luz blanca seguida de otra cistoscopia de fluorescencia con luz azul, seguida de biopsia de las lesiones. La técnica gold standard para la detección de CIS es la biopsia ciega aleatorizada, con la que se detectan el mismo número de tumores en el mismo número de pacientes que con la cistoscopia con HAL. Además del incremento de los costos directos debido a la incorporación del medicamento, se incrementarían los indirectos: a) por el mayor tiempo necesario por consulta y paciente y b) por el incremento de las biopsias innecesarias debidas a los falsos positivos, lo que repercutiría en un incremento de carga de trabajo para el servicio de Anatomía Patológica 8.3 Propuesta de inclusión. Se propone clasificar la solicitud con criterio B1: NO SE INCLUYE EN LA GFT por insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada con el tratamiento actual que se realiza en el hospital. 10

9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Jörg Schmidbauer, Fred Witjes et al. Improved detection of the urothelial carcinoma in situ with hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy. The Journal of Urology 2004; 171:135-138. 2. Dieter Jocham, Fred Witjes et al. Improved detection and treatment of bladder cancer using hexaminolevulinate imaging: a prospective, phase III multicenter study. The Journal of Urology 2005.;174: 862-866. 3. Patrice Jichlinski, Louis Guillou, Steinar Karlsen et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence cystoscopy: a new diagnostic tool for the photodiagnosis of superficial bladder cancer. A multicenter study. The Journal of Urology 2003; 170(1): 226-229. 4. Adrian P.M. van der Meijden, Richard Sylvester et al. EAU Guidelines on the Diagnosis and treatment of Urothelial Carcinoma in Situ. European Urology 2005;48:363-371. 5. Ficha técnica Hervix@. 6. James E. Frampton and Greg L. Plosker. Hexyl Aminolevulinate in the detection of bladder cancer. Drugs 2006; 66 (4): 571-578. 7. Y Fradet et al. A comparison of Hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder cancer: a phase III, multicenter study. The Journal of Urology 2007; 178: 68-73. 11