Alternativas al tratamiento de la osteoporosis después del bisfosfonato

Terapéutica en APS Alternativas al tratamiento de la osteoporosis después del bisfosfonato María Ana Giraudo Stabio a, Eva María Calvo Martínez a y María del Mar Rodríguez Álvarez b, * a Médico de Familia. ABS Canet de Mar. Barcelona. España. b Médico de Familia. ABS Canet de Mar. Barcelona. España. Miembro del Grupo de Reumatología de la Societat Catalana de Medicina Familiar i Comunitària. Barcelona. España. Profesor Asociado de la Universidad de Girona. Girona. España. *Correo electrónico: mrodriguez.bnm.ics@gencat.cat Puntos clave Solo deben tratarse farmacológicamente los pacientes con riesgo alto de fractura. Cuánto tiempo hay que tratar la osteoporosis? No disponemos de evidencia científica más allá de los 5 años. La decisión de continuar el tratamiento se tiene que basar en la valoración individual de riesgo-beneficio y preferencia del paciente. Siempre se debe revaluar al paciente a los 3-5 años de haber iniciado el tratamiento. El ranelato de estroncio presenta una nueva indicación en hombres con riesgo alto de fractura y con un perfil de seguridad a 10 años. El bazedoxifeno es efectivo para la prevención de fracturas vertebrales con buen perfil de seguridad. El denosumab es un nuevo antirresortivo con buenos datos de eficacia y perfil de seguridad a corto plazo. Se desaconseja el uso de la calcitonina nasal en osteoporosis. Los bisfosfonatos pueden tener un efecto terapéutico residual después de la interrupción del tratamiento. Palabras clave: Osteoporosis Bisfosfonatos Recomendaciones Nueva terapéutica. Definición actual del problema El objetivo del tratamiento farmacológico en osteoporosis (OP) consiste en reducir el riesgo de fractura. En general, los tratamientos orientados a retrasar la resorción ósea son mucho más efectivos que los destinados a promover la remineralización. Esto significa que, preferiblemente, los tratamientos deberían ser preventivos, empezando antes de que la destrucción de la estructura ósea sea irreversible. El conocimiento de la relación beneficio/riesgo de los tratamientos de la OP es limitado, debido fundamentalmente a que no es fácil correlacionar la densidad mineral con el riesgo de fracturas, aunque dicha correlación pudiera parecer obvia. Esto se traduce en que para considerar un tratamiento como eficaz no basta con demostrar diferencias significativas en la densidad ósea, sino en la incidencia de fracturas, lo cual requiere ensayos clínicos muy prolongados e incluyendo a gran cantidad de pacientes. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los ensayos se realizan en el período inmediatamente posterior a la menopausia y no en el grupo de edad donde suelen producirse la mayoría de las fracturas (más de 70 años) 1. Dada la aparición de nuevos fármacos en relación con el tratamiento de la OP, y el cambio de algunas indicaciones de los fármacos existentes, se ha planteado la necesidad de revisar el tema. Terapéutica actual disponible Hay 3 categorías de farmacoterapéutica en la OP en el momento actual. 410 FMC. 2013;20(7):410-7

Medicamentos antirresortivos Inhiben la resorción ósea actuando sobre los osteoclastos o sus precursores, disminuyen la tasa de activación del remodelado óseo, incrementan la densidad mineral ósea (DMO) y preservan la microarquitectura del hueso: a. Bisfosfonatos (BF). b. Anticuerpos anti-rankl: denosumab. c. Terapia hormonal sustitutiva. d. Moduladores selectivos de receptores estrogénicos: raloxifeno, bazedoxifeno. e. Calcitonina 2. Medicamentos osteoformadores Actúan sobre los osteoblastos o sus precursores produciendo un aumento del remodelado óseo, con un incremento de la formación de hueso en mayor medida que la resorción, lo que aumenta la masa y la resistencia del hueso. a. Análogos de hormona paratiroidea (teriparatida y teriparatida u hormona paratidoidea recombinante humana 1-84). Medicamentos de acción dual En el que se produce una combinación de ambos mecanismos. a. Ranelato de estroncio. La información en cuanto a indicación, eficacia y reacciones adversas de los tratamientos más usados en atención primaria se completa en la tabla 1 3. Además de la terapia no farmacológica (dieta, ejercicio y dejar de fumar), los BF son actualmente los fármacos más utilizados en el tratamiento de la OP. Su eficacia antifractura ha quedado ampliamente demostrada y, en general, son bien tolerados. Por otro lado, la tasa de adhesión al tratamiento a medio o largo plazo (1 año) es baja, presentando una tasa entre el 47% en los preparados mensuales y un 30% en los semanales. Por ello, se deberán implementar medidas dirigidas a mejorar el cumplimiento terapéutico 4. Además, a veces la dieta habitual no aporta los requerimientos de calcio necesarios por lo que el tratamiento elegido debe combinarse con suplementos de calcio y vitamina D para mejorar los resultados obtenidos 5. Durante cuánto tiempo hay que tratar y cómo se valora la eficacia de los bisfosfonatos No existe consenso sobre la duración del tratamiento. Se aconseja un período medio de 5 años a partir del cual, se recomienda revalorar la indicación del tratamiento médico (tabla 2). Además, independientemente del tipo de fármaco utilizado, se debe evaluar la respuesta al tratamiento mediante densiometría ósea cada 2-3 años 3. Hay que tener en cuenta que los fármacos para la OP reducen pero no anulan el riesgo de nuevas fracturas, por lo que el tratamiento puede ser eficaz aunque presente nuevas fracturas. La aparición de nuevas fracturas junto a un descenso de los valores de DMO superior al 2% que corresponde al mínimo cambio significativo después de al menos un año de tratamiento, se puede considerar como una respuesta terapéutica inadecuada 3. Los BF tienen acción farmacológica y probablemente, también efecto terapéutico residual después de que se haya suspendido su administración. No hay ventaja significativa de la terapia farmacológica continua más allá de 5 años 3. Duración e indicaciones del tratamiento con otros fármacos La duración e indicaciones de los diferentes fármacos se resumen en las tablas 1 y 2 6-8. La mayoría han mantenido su eficacia y seguridad durante períodos variables. En el caso de los 2 análogos de hormona paratiroidea, solo pueden administrarse durante 24 meses, denosumab, 3 años, ranelato de estroncio hasta 8 años, BF alendronato 10 años, resindronato 7 años, ibandronato 3 años 9. Debemos recordar que se han descripto casos de osteonecrosis de maxilares y fracturas atípicas con los tratamientos prolongados con BF. Entre los que se encuentra nota informativa de seguridad de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios en abril de 2011 y último estudio realizado en España, publicado en BMJ en enero 2013. En relación con la calcitonina, la Agencia Europea de Medicamentos, en 2012, ha recomendado 10 que los medicamentos que contienen calcitonina solo se utilicen en tratamientos de corta duración debido a que algunos datos indican que tras tratamientos prolongados se incrementa ligeramente el riesgo de tumores o cánceres. Este hecho, unido a la disponibilidad de otras alternativas terapéuticas, desaconseja la utilización de calcitonina para el tratamiento de OP, única indicación que tiene actualmente la calcitonina de administración intranasal. Hasta que la Comisión Europea adopte una decisión final, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios 11 ha recomendado como medida de precaución no iniciar nuevos tratamientos para la indicación de OP y revisar los tratamientos actuales en pacientes con OP, valorando posibles alternativas terapéuticas. El tratamiento con calcitonina inyectable debe limitarse a períodos cortos de tratamiento en enfermedad de Paget, prevención de pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina e hipercalcemia causada por cáncer. FMC. 2013;20(7):410-7 411

TABLA 1. Características de los principales fármacos comercializados (continuación) Principio activo Posología y administración Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos c Estrógenos Alendronato Dosis: 1-2 comprimidos Prevención de OP en la mujer posmenopáusica y riesgo alto fractura No se tolera o está contraindicada otra alternativa terapéutica Reduce riesgo fractura vertebral y no vertebral Se desaconseja su utilización por aumentar el riesgo cardiovascular (HERS2 y WHI) Antecedentes personales o sospecha cáncer mama Tumores estrógenos dependientes o sospecha de hemorragia vaginal no diagnosticada Hiperplasia de endometrio Tromboembolismo venoso idiopático Alteración trombofílica conocida Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática con PFH alteradas Porfíria Dosis: 70 mg OP mujer posmenopáusica Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, cefalea, estreñimiento, diarrea, flatulencia, úlcera esofágica, disfagia, dolor musculoesquelético Disminución riesgo fracturas vertebrales y no vertebrales Poco frecuentes: gastritis, esofagitis, erosiones esofágicas, melena Frecuencia: semanal Raros: hipocalcemia sintomática, uveítis, estenosis esofágica, PUH, ON mandíbula 18 Al menos 30 minutos antes de la 1. a comida, bebida o medicamento del día, solo con agua del grifo Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, anorexia, depresión, hemorragias vaginales, secreciones mamarias, ginecomastia, mastalgia, amenorrea, dismenorrea, hepatitis colestásica, ictericia, hiperplasia endometrial, mareos, alopecia, cefalea, aumento de peso Poco frecuentes: cambios en la libido y humor, edema, alteración flujo menstrual, vértigo, tromboembolismo venoso, migrañas, cáncer de mama, vaginitis Raros: pancreatitis, ictus, cáncer de ovario, alergia, intolerancia a la glucosa, exacerbación del asma, hirsutismo Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, cefalea, estreñimiento, diarrea, flatulencia, úlcera esofágica, disfagia, dolor musculoesquelético Poco frecuentes: gastritis, esofagitis, erosiones esofágicas, melena Raros: hipocalcemia sintomática, uveítis, estenosis esofágica, PUH, ON mandíbula 18 Fracturas atípicas 18 Fracturas atípicas 18 412 FMC. 2013;20(7):410-7

TABLA 1. Características de los principales fármacos comercializados (continuación) Principio activo Posología y administración Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos c Risendronato Ibandornato Etidronato Ranelato de estroncio Dosis/frecuencia: 35 mg/ semana OP mujer posmenopáusica 75 mg 2 días seguidos/mes Disminución riesgo fractura vertebral y no vertebral Al menos 30 min antes de la comida, bebida o medicamento del día, solo con agua del grifo Dosis: 150 mg Frecuencia: mensual Al menos 30 min antes de la comida, bebida o medicamento del día, solo con agua del grifo Dosis: 400 mg OP hombre con riesgo alto de fractura OP posmenopáusica y riesgo alto de fractura OP posmenopáusica vertebral sin terapia hormonal sustitutiva Insuficiencia renal grave Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, vómitos, calambres musculares en piernas Osteomalacia Raros: reacción hipersensibilidad, pancitopenia, leucopenia, agranulocitosis Frecuencia: 2 semanas/ 3 meses Estómago vacío, al menos 2 h antes o después de la ingesta de comida o medicamento Dosis: 2 g OP posmenopáusica Frecuentes: cefalea, trastornos de la conciencia, pérdidas de memoria, diarrea, dermatitis, tromboembolia venosa, aumento de creatincinasa sanguínea Entre las comidas preferiblemente al acostarse, mínimo 2 h después de cenar Disminución riesgo fracturas vertebrales y de cadera OP hombres con riesgo alto de fractura 19 Insuficiencia renal grave Especial atención si riesgo aumentado de tromboembolia venosa Paciente inmovilizado de forma temporal o permanente 20 Poco frecuentes: convulsiones Frecuencia no conocida: artromialgias, fiebre, edema periférico, aumento de transaminasas, dolor abdominal, vómitos, hiperreactividad bronquial Reacciones dermatológicas graves (DRESS) 20 FMC. 2013;20(7):410-7 413

TABLA 1. Características de los principales fármacos comercializados (continuación) Principio activo Posología y administración Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos c Teriparatida Hormona paratiroidea Dosis: 20 mcg OP posmenopáusica y varones con alto riesgo de fractura Muy frecuentes: dolor en extremidades Vía: subcutánea Hipercalcemia preexistente Frecuentes: palpitaciones, anemia, mareo, calambres musculares, ciática, vértigo, disnea, RGE, aumento de sudoración, fatiga, hipercolesterolemia, hipotensión, dolor torácico, reacción en el lugar de la inyección, cefalea, depresión Insuficiencia renal grave Poco frecuentes: taquicardia, aumento de peso, soplo, cardíaco, aumento fosfatasa alcalina, enfisema, hemorroides, mialgias, artralgias, hipercalcemia > 2,76 mmol/lm hiperuricemia Dosis: 100 mcg Vía: subcutánea OP posmenopáusica con riesgo alto de fractura Enfermedades metabólicas óseas (hiperparatiroidismo, Paget) distintas de la OP primaria o inducida por corticoides Elevación inexplicada de la fosfatasa alcalina Antecedente de radiación externa o radioterapia localizada sobre el esqueleto Tumores óseos o metástasis óseas Hipercalcemia preexistente y otras alteraciones del metabolismo fósforocalcio Enfermedades metabólicas óseas (hiperparatiroidismo, Paget) distintas de la OP primaria Elevación inexplicada de la fosfatasa alcalina Antecedente de radiación externa o radioterapia localizada sobre el esqueleto Insuficiencia renal o hepática grave Raros: reacción alérgica Muy frecuentes: hipercalcemia, hipercalciuria, náuseas Frecuentes: cefalea, mareos, palpitaciones, eritema en zona de inyección, astenia, fatiga, vómitos, estreñimiento, diarrea, dolor en extremidades, calambres Poco frecuentes: aumento fosfatasa alcalina, disgeusia, parosmia. Dolor abdominal, hiperuricemia, anorexia 414 FMC. 2013;20(7):410-7

TABLA 1. Características de los principales fármacos comercializados (continuación) Principio activo Posología y administración Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos c Raloxifeno Bazedoxifeno Denosumab Dosis: 60 mg OP posmenopáusica Embarazo o pudieran quedar embarazadas y lactancia Se puede administrar a cualquier hora del día, sin depender de las comidas Dosis: 20 mg Se puede administrar a cualquier hora del día, sin depender de las comidas Dosis: 60 mg Vía: subcutánea OP posmenopáusica con riesgo alto de fractura OP posmenopáusica con riesgo alto de fractura Pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata y riesgo elevado de fracturas Ant/episodio actual tromboembolismo venoso (TVP, embolia pulmonar, trombosis venosa retina) Insuficiencia hepática, incluyendo colees asís Insuficiencia renal grave Sangrado uterino inexplicado Paciente con síntomas o signos de cáncer de endometrio o en tratamiento para el cáncer de mama Embarazo o pudieran quedar embarazadas y lactancia Ant/episodio actual tromboembolismo venoso (TVP, embolia pulmonar, trombosis venosa retina) Sangrado uterino inexplicado Paciente con síntomas o signos de cáncer de endometrio o en tratamiento para el cáncer de mama Muy frecuentes: sofocos, espasmos musculares Frecuentes: calambres piernas, edema periférico Pocos frecuentes: episodios tromboembólicos venosos Raros: trombocitopenia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia, cefalea, erupción, trombosis arterial, aumento de presión sanguínea, dolor mamario Muy frecuentes: sofocos, espasmos musculares Frecuentes: hipersensibilidad, somnolencia, sequedad de boca, urticaria, edema periférico, aumento de triglicéridos, GOT, GPT Poco frecuentes: TVP, embolismo pulmonar Frecuentes: dolor en extremidades, infección tracto urinario y respiratorias, ciática, cataratas, estreñimiento, erupción cutánea Poco frecuentes: diverticulitis, celulitis, otitis, eccema Frecuencia: 6 meses Raros: hipocalcemia Fuente. Actualización 2011 del consenso Sociedad Española de Reumatología de osteoporosis 3. Ant: antecedente; HTA: hipertensión arterial; iv: intravenosa; mg: miligramo; mcg: microgramo; ON: osteonecrosis; OP: osteoporosis; PUH: perforación, úlceras, hemorragia; RGE: reflujo gastroesofágico; sc: subcutánea; TVP: trombosis venosa profunda. a Los datos de la presente tabla están obtenidos de la ficha técnica de la Agencia Española del Medicamento. b Información no disponible en ficha técnica. Consultado en Vademecum, Food and Drug Administration. c Eventos adversos: muy frecuentes (al menos 1 de cada 10 pacientes); frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes); poco frecuentes (al menos 1 de cada 1.000 y menos de 1 de cada 100); raros (al menos 1 de cada 10.000 y menos de 1 de cada 1.000 pacientes). d Frecuencia no conocida: experiencia poscomercialización. FMC. 2013;20(7):410-7 415

TABLA 2. Duración recomendada de los diferentes fármacos Alendronato Risendronato /Etidronato Raloxifeno Ralenato de estroncio PTH THS 5 años (máximo 10 años) 5 años (máximo 7 años) 6-8 años 5-8 años 24 meses Máximo 5 años PTH: hormona paratiroidea; THS: terapia hormonal sustitutiva. Alternativas a los bisfosfonatos tras 5 años de tratamiento Tras 5 años de tratamiento con BF, se debe valorar: a. Continuar con el tratamiento. b. Suspensión temporal o definitiva del tratamiento. c. Sustitución por otro fármaco. Para ello, debemos tener en cuenta el riesgo residual de fractura estimado en ese momento: nuevos factores de riesgo, nuevas fracturas, densitometría ósea por absorciometría radiológica de doble energía 11,12. Los criterios de retirada y seguimiento clínico de mujeres que reciben tratamiento con BF después de la menopausia se especifican en la tabla 3. En relación con la sustitución por otro fármaco, nos centraremos en los 2 nuevos fármacos antirresortivos que se han incorporado, ya que el resto han sido analizados previamente 5. Estos 2 nuevos fármacos son el denosumab.y el bazedoxifeno. La indicación, según la Agencia Europea del Medicamento, es en mujeres posmenopáusicas con riesgo alto de fractura. Denosumab Se puede recomendar como fármaco de primera línea para el tratamiento de la OP en mujeres posmenopáusicas con riesgo de fractura. Es un anticuerpo monoclonal que inhibe la formación, activación y supervivencia de los osteoclastos. Es, por lo tanto, un fármaco antirresortivo autorizado para el tratamiento de la OP posmenopáusica con riesgo alto de fractura a la dosis de 60 mg/6 meses por vía subcutánea 3,13-14. Reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales un 68% frente a placebo a los 3 años de tratamiento (riesgo relativo = 0,32; intervalo de confianza 95%, 0,26-0,41), el riesgo de fracturas de cadera en un 40% (riesgo relativo = 0,60; intervalo de confianza 95%, 0,37-0,97), el de fracturas no vertebrales en un 20% (riesgo relativo = 0,80; intervalo de confianza 95%, 0,67-0,95) y el de fracturas múltiples ( 2), según las últimas publicaciones. Su efecto es reversible, dado que la inhibición que produce en la resorción ósea desaparece rápidamente conforme declinan sus niveles séricos 13,14. Es eficaz en pacientes previamente tratados con alendronato. Reduce los niveles de los biomarcadores de remodelado óseo, en especial los de resorción, más rápida e intensamente que el alendronato. También produce incrementos marcados de DMO en columna lumbar, cadera total y cuello femoral, radio distal y cuerpo total, desde los 12 meses de tratamiento, mayores que con el alendronato y muy superiores a placebo. La incidencia global de eventos adversos es similar a la de placebo en cuanto a infecciones en general, cáncer, hipocalcemia y eventos cardiovasculares, aunque se ha descrito un leve aumento de infecciones urinarias y cutáneas 13,14. Según la guía de práctica clínica del National Institute for Health and Care Excellence 15, se recomienda para prevención primaria y secundaria de fractura osteoporótica en pacientes que no pueden tomar o no toleran BF orales. TABLA 3. Retirada y seguimiento de tratamiento con bisfosfonatos Bajo Moderado Alto Riesgo Características de la paciente Qué hacer con el tratamiento? Seguimiento < 70 años Sin fractura previa IMC > 20 Sin antecedentes familiares de fractura Sin tratamientos de riesgo* > 70 años Antecedentes familiares de fractura IMC < 20 Con fractura previa Tratamientos concomitantes de riesgo* Retirar Retirar Continuar Revisar factores de riesgo a partir de los 70 años Revisar factores de riesgo cada 2 años Extremar la atención sobre factores de riesgo de caídas** IMC: índice de masa corporal. *Corticoides sistémicos durante 3 meses o más o inhibidores de la aromatasa. **Hay que aplicar medidas de prevención de las caídas: revisar vista, retirar alfombras y otros obstáculos del domicilio, usar barandas en las escaleras, revisar y retirar fármacos que aumenten el riesgo de caída y fractura, sobre todo hipnosedantes, antidepresivos, antipsicóticos, analgésicos opiáceos e hipotensores. 416 FMC. 2013;20(7):410-7

Puede mejorar el cumplimiento terapéutico, sobre todo comparado con BF en aquellos pacientes con problemas de deglución o que no pueden permanecer rectos. Es un tratamiento de primera línea tanto en atención primaria como en especializada. Dado que se trata de un fármaco de dispensación hospitalaria, la indicación de iniciar tratamiento con denusumab sería indicación de derivación a especializada. Bazedoxifeno Fármaco antirresortivo. Efectivo para prevención de fracturas vertebrales con buen perfil de seguridad 3. Constituye una alternativa al raloxifeno en el tratamiento de la OP posmenopáusica. El bazedoxifeno ha demostrado su acción protectora en la pérdida de DMO y la reducción de fracturas vertebrales en mujeres con OP posmenopáusica y, al igual que el raloxifeno, no ha demostrado eficacia en la reducción de fracturas no vertebrales, excepto en población con alto riesgo de fractura. A la dosis de 20 mg, los efectos secundarios más frecuentes, como los calambres y sofocaciones, se equipararon al raloxifeno, y la tasa de trombosis venosa profunda observada fue del 0,4 y el 0,2% para el bazedoxifeno y el placebo, respectivamente 16,17. Nuevos fármacos en desarrollo A continuación se enumeran los fármacos con posibilidades de futuro en el tratamiento de la OP. Los fármacos antirresortivos se encuentran en una fase más avanzada que el resto. Fármacos inhibidores de la resorción a. Inhibición de la catepsina K, cuya función principal es degradar la matriz ósea: Odanacatib Relacatib MK-0674 b. Inhibición de las integrinas. c. Inhibición de la Src-cinasa. d. Inhibición de los mecanismos de acidificación (canales de cloro, ATP-asa vacuolar). e. Calcitonina oral (fase III). f. Bazedoxifeno + estrógenos combinados. Fármacos anabólicos a. Modulación de la vía de señalización de Wnt: Anticuerpos antiesclerostina (AMG-785). Inhibidor de la Wnt antagonist secreted frizzled-related protein. b. Inhibición de las activinas (ACE-011). Bibliografía 1. Herrera A, Martínez AA, Ferrández L, Gil E, Moreno A. Epidemiology of osteoporotic hip fractures in Spain. Int Orthop. 2006;30:11-4. 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Calcitonina: uso restringido a tratamientos de corta duración. Nota informativa MUH (FV), 13/2012, de 24 de julio de 2012. Disponible en: http://www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosusohumano/seguridad/2012/nim UH_FV_13 2012. 3. Pérez Edo L, Alonso Ruiz A, Roig Vilaseca D, García Vadillo A, Guañabens Gaye N, Pilar Perise P, et al. Actualización 2011 del consenso Sociedad Española de Reumatología de osteoporosis. Reumatol Clin. 2011;7:357-79. 4. Cotte FE, Fardellone P, Mercier F, Gaudin AF, Roux C. Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis. Osteoporos Int. 2010;21:145-55. 5. Rodríguez MM, Calvo EM, Morales DR. Osteoporosis en Atención Primaria. FMC. 2011;18(S4):S 7-29. 6. Farquhar CM, Marjoribanks J, Lethaby A, Lamberts Q, Suckling JA. Tratamiento hormonal a largo plazo para mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas. (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 3, 2008. Oxford, Update Software Ltd. Disponible en: www.update-software.com 7. O Donnell S, Cranney A, Wells GA, Adachi JD, Reginster JY. Strontium ranelate for preventing and treating postmenopausal osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3. Art. N. o : CD005326. doi: 0.1002/14651858.CD005326.pub3. 8. Schachter HM, Clifford TJ, Cranney A, Barrowman NJ, Moher D. Raloxifene for primary and secondary revention of osteoporotic fractures in postmenopausal women: a systematic review of efficacy and safety evidence. Ottawa (Canada): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); 2005. Technology report núm. 50. 9. Agencia Europea de Medicamentos. European Medicines Agency recommends limiting long term use of calcitonin medicines. Comunicado de prensa, julio 2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/ema/ index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2012/07/news_detail_ 001573.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 10. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Calcitonina: uso restringido a tratamientos de corta duración. Nota informativa MUH (FV), 13/2012, de 24 de julio de 2012. Disponible en: http:// www.aemps.gob.es/informa/notasinformativas/medicamentosuso Humano/seguridad/2012/NI MUH_FV_13 2012 11. Whitaker M, Guo J, Kehoe T, Benson G. Bisphosphonates for osteoporosis- Where do w ego from here? N Engl J Med. 2012. doi: 10.1056/ nejmp1202619 12. Black DM, Bauer DC, Schwartz AV, Steven MPH, Cummings R, Rosen CJ. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis- For whom and for how long? N Engl J Med. 2012. doi: 10.1056/NEJMp1202623. 13. Rheumatology ACo. Denosumab. 2010. Disponible en: http://www. rheumatology.org/publications/ hotline/2010 10 18 denosumab.asp 14. Lewiecki EM. Denosumab update. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:369-73. 15. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Denosumab for the prevention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Londres: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010. p. 59. 16. De Villiers TJ, Chines AA, Palacios S, Lips P, Sawicki AZ, Levine AB, et al. Safety and tolerability of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: results of a 5-year, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Osteoporos Int. 2011;22:567-76. 17. Silverman SL, Christiansen C, Genant HK, Vukicevic S, Zanchetta JR, De Villiers TJ, et al. Efficacy of bazedoxifene in reducing new vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis: results from a 3-year, randomized, placebo-, and active-controlled clinical trial. J Bone Miner Res. 2008;23;1923-34. 18. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Nota Informativa Ref. n. o 2005/17. Bisfosfonatos de administración parenteral y osteonecrosis del maxilar, 6 de noviembre de 2005. Disponible en: http://www.agemed.es/documentos/notasprensa/csmh/2005/cont_ ifosfonatos.htm 19. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Cambios de especial interés sanitario en medicamentos ya autorizados. Ranelato de Estroncio: tratamiento de osteoporosis en hombres con elevado riesgo de fracturas ósea. Informe mensual, mayo 2012. 20. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ranelato de estroncio: Riesgo de tromboembolismo venoso y reacciones dermatológicas graves. Nuevas contraindicaciones de uso. Nota informativa MUH (FV), 04/2012. FMC. 2013;20(7):410-7 417