k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 149 990 1 kint. Cl. 7 : A61K 31/19 A61K 9/ A61K 47/38 A61K 47/02 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: 99900.8 86 k Fecha de presentación : 26.0.199 87 k Número de publicación de la solicitud: 0 78 889 87 k Fecha de publicación de la solicitud: 26.02.1997 k 4 Título: Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen ingrediente activo de ácido (S)-2-(4- isobutilfenil)propiónico y celulosa microcristalina y sílice coloidal como excipientes. k Prioridad: 17.06.1994 IT MI941262 k 73 Titular/es: ZAMBON GROUP S.p.A. Via della Chimica, 9 I-360 Vicenza, IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 16.11.00 k 72 Inventor/es: Stroppolo, Federico; Bonadeo, Daniele; Pagano, Alberto y Gazzaniga, Annibale k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 16.11.00 k 74 Agente: Isern Jara, Jaime ES 2 149 990 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
1 ES 2 149 990 T3 2 DESCRIPCION Composiciones farmacéuticas sólidas que contienen ingrediente activo de ácido (s)-2-(4-isobutilfenil)propiónico y celulosa microcristalina y sílice coloidal como excipientes. El presente invento se refiere a una composición farmacéutica sólida que contienen ácido (S)- 2-(4-isobutilfenil)propiónico como ingrediente activo y, mas particularmente, se refiere a una composición farmacéutica sólida apropiada para la preparación de formas farmacéuticas en comprimidos, bolsas y cápsulas, conteniendo ácido (S)- 2-(4-isobutilfenil)propiónico como ingrediente activo Ėl ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico, que se referirá aquí en adelante con el nombre internacional no exclusivo Ibuprofen, es un conocido farmaco anti-inflamatorio no eseroidal (The Merck Index - XI Ed., n 4812, página 476) utilizado en terapía por su actividad analgésica, antipirética y anti-inflamatoria. No obstante que el Ibuprofen se utiliza en terapia desde años en forma racémica, se conoce desde cierto tiempo que su enantiómero activo es el que tiene configuración (S), en lo sucesivo referido como (S)-Ibuprofen. En lo mejor de nuestro conocimiento la primera formulaciónsólida de (S)-ibuprofen descrita enlaliteraturaseexponeenelejemplo1delapatente Europea n 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.). Esta formulación en comprimidos contiene (S)-Ibuprofen (0 mg), polivinilpirrolidona insoluble ( mg) como agente desintegrante, celulosa microcristalina ( mg) como diluente y estearato de magnesio ( mg) como lubricante. En la misma patente europea se expone que la formulación de (S)-Ibuprofen en comprimidos o en otras formulaciones apropaidas para la administración oral se lleva a cabo en una forma convencional utilizando diluentes conocidos y vehículos (página 3, líneas 48-0). Contrariamente a lo expuesto en patente Europea n 267.321, la formulación de (S)-Ibuprofen en comprimidos, o en formas farmacéuticas sólidas en general, es un problema de cualquer forma pero convencional y de dificul solución con el empleo de expientes y vehículos comunes. En efecto, como se expone ampliamente en la literatura, la formulación de (S)-Ibuprofen en formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, bolsitas y cápsulas, muestra inconvenientes considerables debido principalmente al bajo punto de fusión de (S)-Ibuprofen (1- C) y a la formación de mezclas eutécticas con excipientes usuales (véase, por ejemplo, Romero A.J. et al., Drug Development and Industry Pharmacy, 17 (), 777-792 (1991) e Romero A.J. et al., J. Pharm. Belg., 1993, 48, 1, 27-32). En efecto, estas caracterísaticas físicas del ingrediente activo hace dificil la mezcla y la compresión de los polvos. En la literatura se ha descrito cierta formulación sólida conteniendo (S)-Ibuprofen. La patente europea n 478838 y patente internacional n WO 93/226, ambas a nombre de Pharmatrans Sanaq AG, describe composiciones 2 1 2 3 4 0 6 de (S)-Ibuprofen con propiedades mejoradas de compresión debido al empleo del ingrediente activo en forma de su sal de calcio. De modo análogo las patentes internacionales WO 92/334 y WO 94/994 (The Boots Company PLC) describe composiciones farmacéuticas que contienen (S)-Ibuprofen como sal, en particular como sal sódica. Obviamente el empleo de (S)-Ibuprofen en forma de una sal permite aumentar el punto de fusión y evitar los problemas de formulación que se vinculan específicamente con la baja temperatura de fusión del ingrediente activo. La patente internacional WO 93/04676 (The Boots Company PLC) describe formulaciones de (S)-Ibuprofen preparadas utilizando aglomerados que contienen (S)-Ibuprofen (70-97 % en peso) y almidón (3- % en peso). La patente europea n 398287 (Medice Chem. Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) describe soluciones sólidas de (S)-Ibuprofen en polietilenglicoles o polietilenóxidos de bajo punto de fusión utiles para llenar capsulas de gelatina dura. El empleo de excipientes de bajo punto de fusión permite la preparación de una mezcla fundida que se vierte directamente en las cápsulas donde soldifica a temperatura ambiente. Este tipo de formulación no puede utilizarse para la preparación de comprimidos o bolsitas. La patente internacional WO 94/993 (Nycomed Dak A/S) describe formulaciones farmacéuticas que contienen (S-Ibuprofen (-70 % en peso), un enlace hidrosoluble diferente de polivinilpirrolidona y opcionalmente sílice en cantidades no superiores al 2 %. En lo mejor que nuestro conocimiento solo una formulación de (S)-Ibuprofen como comprimidos revestidos con película se encuentra en el comercio (Seractil R - comercializado en Austria por Gebro Broschek GmbH). Hemos encontrado ahora una composición farmacéutica que contiene (S)-Ibuprofen como ácido libre que tiene buena fluidez, buena compactabilidad y compresibilidad y que es particularmente apropiada para la preparación de comprimidos, bolsitas y cápsulas de gelatina dura. Constituye por tanto el objeto del presente invento una composición farmacéutica sólida que contiene 0-70 % en peso de (S)-Ibuprofen, - 0 % en peso de celulosa microcristalina, sílice coloidal en una cantidad inferior a 0,3 % en peso, un lubricante en una cantidad inferior al 0,3 en peso y opcionalmente un agente humectante o un tensoactivo, siendo el total 0 %. La composición objeto del presente invento puede prepararase mediante mezcla directa y se caracteriza por una buena fluidez, compatibilidad y compresibilidad que la hace particularmente apropiada para la preparación de comprimidos y para el envasado de bolsitas y cápsulas de gelatina dura. El (S)-Ibuprofen está presente como ácido libre. La cantidad de (S)-Ibuprofen en las composiciones farmacéuticas objeto del invento está de preferencia comprendida entre % y 6 % en peso. Todavía mas preferentemente la cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre 8 % y 62 % en
3 ES 2 149 990 T3 4 peso. La cantidad de celulosa mcirocristalina en la composición farmacéutica objeto del invento se encuentra de preferencia entre 3 % y 4 % en peso. Todavía mas preferentemente la cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 38 % y42%enpeso. Un ejemplo específico de celulosa microcristalina es Avicen R (marcas registrada de FMC Corporation). La cantidad de sílice coloidal en la composición objeto del invento se encuentra de preferencia entre 0,01 % y 0,3 % en peso. Todavía mas preferentemente la cantidad de sílice coloidal se encuentra entre 0,1 % y 0,3 %. Ejemplos específicos de sílice coloidal son Aerosil R 0 y Aerosil R. El lubricante presente en las composiciones objeto del invento es de preferencia estearato de magnesio. El lubricante está presente, de preferencia, en una cantidad entre 0,01 % 0,3 %, todavía mas preferentemente entre 0,0 % y 0,3 %. Cuando está presente, el agente humectante está en una cantidad entre 3 % y 6 % en peso. Ejemplos de agentes humectantes apropiados en las composiciones farmacéuticas objeto del presente invento son polietilenglicoles sólidos (The Merck Index - XI Ed., N. 74, página 14) y poloxameros (The Merck Index - XI Ed., n 737, página 13). El tensoactivo, cuando está presente, se encuentra en una cantidad entre 0,01 % y 2 % en peso. Ejemplos de tensoactivos apropiados en las composiciones farmacéuticas del presente invento son lauril sulfato sódico, octoxinol (The Merck Index - XI Ed., N 6681, páginas 70-1), Span R y Tween R (The Merck INdex - XI ed., N 8689, página 1377), Span R y Tween R son marcas de ICI Americas Inc. Ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas sólidas objeto del presente invento son los siguientes. A) Una composición farmacéutica formada (S)-Ibuprofen 62,1 % Celulosa microcristalina 37, % B) Una composición farmacéutica formada (S)-Ibuprofen 66,4 % C) Una composición farmacéutica formada (S)-Ibuprofen 8,8 % Celulosa microcristalina,9 % 1 2 3 4 0 6 D) Una composición farmacéutica formada (S)-Ibuprofen 66, % Sílice coloidal 0,1 % E) Una composición farmacéutica formada (S)-Ibuprofen 8,8 % Celulosa microcristalina,7 % Las composiciones farmacéuticas objeto del presente invento se preparan mezclando directamente los polvos. La mezcla resultante puede utilizarse para llenar bolsitas o cápsulas de gelatina dura o, mas preferentemente, puede utilizarse para la preparación de comprimidos. En particular, desde un punto de vista práctico, la composición farmacéutica sólida objeto del presente invento se utiliza tal cual para el llenado de cápsulas de gelatina dura mientras que se le adiciona de preferencia otros excipientes como edulcorantes, agentes endulzantes y agentes saborizantes antes de utilizarse para el llenado de bolsitas. La adición de otros excipientes se lleva a cabo mediante mezclado directo. La idoneidad de las composiciones farmacéuticas objeto del presente invento para el llenado de cápsulas y bolsitas se ha verificado evaluando también sus características físicas. En particular se evaluó el ángulo de reposo de las composiciones farmacéuticas del presente invento, un índice significativo de la fluidez de las mezclas en polvo y por tanto su idoneidad para la elaboración productiva (ejemplo 9). Se preparan comprimidos mediante compresión directa de la composición farmacéutica objeto del presente invento y pueden revestirse opcionalmene o envolverse con película de conformidad con técnicas convencionales. Es de notar que durante la compresión de las composiciones objeto del presente invento no se observaron fenómenos de adhesividad a los punzones del prensa comprimidos. Además, los comprimidos obtenidos están dotados con buena dureza y con un muy buen valor de friabilidad (Ejemplo ). Es evidente para el experto en el arte la importancia de estos parámetros tecnológicos para la preparación industrial de las formas de dosificación acabadas. En efecto, en el caso específico del empleo de (S)-Ibuprofen como ácido libre para la preparación de formas farmacéuticas sólidas, estos parámetros son particularmente inesperados debido a que la literatura ilustra que comprimidos de (S)- Ibuprofen son de dificil preparación y, según nuestro conocimiento, los ùnicos ejemplos conocidos de formulación de (S)-Ibuprofen en comprimidos precisan necesariamente del empleo de un ligante, en particular de un ligante acuosoluble, tal como polivinilpirrolidona, como se describe en el docu- 3
ES 2 149 990 T3 6 mento antes citado publicado en J. Pharm. Belg., o tal como almidón, gelatina y similar, como se describe en las solicitudes de patentes internacionales citadas n WO 94/993 y WO 93/04676. Es de notar a este respecto que las composiciones farmacéuticas sólidas objeto del presente inventonosolonoprecisanelusodecualquier tipo de ligante, sino que se forman esencialmente por el ingrediente activo, como el componente principal, y con un diluente (celulosa microcristalina). En adición a las buenas características físicas, los comprimidos objeto del presente invento muestran muy buenas características farmacéuticas. En efecto, el los comprimidos objeto del invento se desintegran rápidamente (dentro de 3- minutos) y la disolución del ingrediente activo es extremadamente rápida, también en comparación con la única formulación del mercado (ejemplo 11) Ėn este caso también es evidente para el experto la importancia de estos parámetros biofarmacéuticos que permiten que el ingrediente activo sea biodisponible y por tanto terapéuticamente efectivo, en el tiempo mas corto posible. Las formas farmacéuticas en comprimidos, bolsitas y cápsulaspreparadasconlascomposiciones farmacéuticas sólidas objeto del invento representan un objeto adicional del presente invento. Las formas farmacéuticas en comprimidos, bolsitas o cápsulas preparados con las composiciones objeto del presente invento contienen una cantidad de ingrediente activo igual a 0 mg, 0 mg, mg, 0 mg, 0 mg o 0 mg por comprimido, por bolsita o por cápsula. De preferencia la cantidad de ingrediente activo es igual a 0 mg o 0 mg. Con el fin de ilustrar el presente invento se ofrecen ahora los ejemplos siguientes. Ejemplo 1 Una composición farmacéutica que tiene la composición siguiente (S)-Ibuprofen kg Avicel R 13,8 kg Aerosil R 0 0,1 kg Estearato de magnesio 0, kg se preparó de conformidad con el procedimiento siguiente. Se tamizó (S)-Ibuprofen junto con Avicel R a través de un tamiz de 1 mm. Luego se mezclaron los polvos en una mezcladora cúbica durante minutos. Se tamizó estearato de magnesio y Aerosil R y se adicionó a la mezcla precedente. El conjunto se mezcló durante minutos. Ejemplo 2 Se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 una composición farmacéutica que tiene la composición siguiente: (S)-Ibuprofen kg Avicel R,8 kg Aerosil R 0 0,1 kg Estearato de magnesio 0,0 kg 1 2 3 4 0 6 Ejemplo 3 como se ha descrito en el ejemplo 1, para la preparación de comprimidos de 3 mg de peso, conteniendo 0 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente. Se dispuso la mezcla sobre una prensa de comprimidos giratoria alimentada por gravedad, equipada con 18 punzones biconcavos que tienen mm de diámetro. Velocidad de compresión: 0.000 comprimidos/hora. Ejemplo 4 como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparación de comprimidos de mg de peso, conteniendo 0 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente. Se dispuso la mezcla sobre una prensa de comprimidos giratoria con carga forzada, equipada con 18 punzones bicóncavos que tienen 13 mm de diámetro. Velocidad de compresión:.000 comprimidos/hora. Ejemplo como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparación de comprimidos de 680 mg de peso, conteniendo 0 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente. Se dispuso la mezcla sobre una prensa de comprimidos giratoria provista con carga forzada, equipada con 18 punzones en forma de cápsula bicóncava(16x8mm). Velocidad de compresión:.000 comprimidos/hora. Ejemplo 6 Se dispusieron en un cuenco de revestimiento comprimidos, preparados como se ha descrito en el ejemplo 3, y se cubrieron con una solución de peliculado que tiene la composición siguiente (porcentaje en peso): Hidroxipropil celulosa 3 % Polietilenglicol 00 0,9 % Sacarina sódica 0,03 % Agua destilada c.s. hasta 0 % El aumento de peso de los comprimidos revestidos fue de alrededor del 1 % (peso/peso). Ejemplo 7 como se ha descrito en el ejemplo 1, para la preparación de cápsulas de gelatina dura, conteniendo 3 mg de mezcla equivalente a 0 mg de (S)-Ibuprofen, de conformidad con el procedimiento siguiente. Se dispusieron los polvos sobre una máquina encapsuladora rotativa equipada con moldes de 0 de tamaño. Velocidad de producción:.000 cápsulas/hora. Ejemplo 8 como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparación de bolsitas. Se adicionó a la mezcla (1 kg) sacarosa (3, kg), sacarina (2 kg) y sabor de naranja ( kg). 4
7 ES 2 149 990 T3 8 Se introdujo la mezcla resultante mediante una máquina de envasar automática en bolsitas conteniendo cada una 1, g de mezcla, equivalente a 0 mg de (S)-Ibuprofen. Ejemplo 9 Mezclas preparadas como se ha descrito en los ejemplos 1, 2 y 8 se caracterizan desde un punto de vista físico con el objeto de verificar su idoneidad para la elaboración productiva, mediante prueba de fluidez. Para la determinación se utilizó el método expuesto en Pharmaceutical Dosage Forms -Tablets,vol. 1,pág. 4, editado por Herbert A. Liberman and Leon Lochman - Marcel Dekker, Inc. - New York - 1980. El índice de fluidez, expresado como ángulo de reposo, para cada mezcla de polvo, se expone en la tabla 1 siguiente. TABLA 1 Indice de fluidez, expresado como ángulo de reposo, de la mezcla preparada como se describe en los ejemplos 1, 2 y 8 Ejemplo Angulo de reposo 1 36 1 2 38 0 8 3 Los ángulos de reposo antes citados fueron inferiores a 4, el valor límite sobre el que el índice de fluidez de la mezcla de polvo no se considera aceptable para la elaboración productiva. Ejemplo Mediante la prueba de dureza y mediante la prueba de friabilidad se caracterizaron comprimidos y comprimidos revestidos, preparados de conformidadconlosejemplos3,4,,6desdeun punto de vista físico para verificar su idoneidad para la elaboración productiva. La dureza se determinó utilizando el equipo apropiado obtenido por Dr. K. Schleuniger & Co. La friabilidad se determinó utilizando el fiabilizador Roche (Remington s - Pharmaceutical Sciences, ed. 1980, página 18 - Mack Publishing Company). Los valores de dureza y friabilidad de los comprimidos preparados como se ha descrito en los ejemplos 3, 4, y 6 se exponen en la tabla 2 siguiente. TABLA 2 Valores de dureza, expresado como kiloponds (kp), y valors de friabilidad expresado en porcentaje (peso/peso) de comprimidos preparados como se ha descrito en los ejemplos 3, 4, y 6. Ejemplo Dureza (kp) Friabilidad ( %) 3 4-6 0,3 4-7 0,2 1 2 3 4 0 6 TABLA 2 (Cont.) Ejemplo Dureza (kp) Friabilidad ( %) 8-9 0,3 6 6-8 0 Los valores de dureza obtenidos fueron superiores a los valores mínimos considerados aceptables para comprimidos de peso y diámetro análogo. Los valores de friabilidad fueron fuertemente inferiores al 2 %, el límite máximo sobre el que los comprimidos no se consideran aceptables. Ejemplo 11 Se evaluaron a partir de un punto de vista de biodisponibilidad comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, bolsitas, preparado como se hadescritoenlosejemplos3,4,,6,7y8y los comprimidos comercializados como Seractil R, conteniendo 0 mg de (S)-Ibuprofen. Disolución Se determinó el tiempo de disolución del ingrediente activo para todas las formas farmacéuticas diferentes con el método descrito en la USP XXII, página 683 y utilizando el equipo descrito en la USP XXII, páginas 178-9, aparato 1. Los valores de tiempo de disolución obtenidos del 90 % de ingrediente activo son exponen en la tabla 3 que sigue. TABLA 3 Tiempo de silución del 90 % de (S)-Ibuprofen (T90), expresado en minutos, obtenido para comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas y bolsitas, preparado como se ha descrito en los ejemplos 3, 4,, 6, 7 y 8 en comparación con Seractil R (0 mg). Ejemplo Tiempo de disolución (T90) (minutos) 3 3 4 4 6 6 00 7 8 3 00 Seractil R 19 Los tiempos de silución de las formas farmacéuticas objeto del presente invento permiten una rápida biodisponibilidad del ingrediente activo y son notablemente inferiores al de los comprimidos de (S)-Ibuprofen del mercado. Desintegración El tiempo de desintegración para las formas farmacéuticas en comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas objeto del presente invento se evaluó de conformidad con el método descrito en el USP XXII, páginas 177-178. Los tiempos de desintegración obtenidos se ex-
9 ES 2 149 990 T3 ponenenlatabla4quesigue. TABLA 4 Tiempos de desintegración, expresado en segundos, obtenidos para los comprimidos, comprimidos revestidos y cápsulas, preparado comosedescribeenlosejemplos3,4,,6y7. Ejemplo Tiempo de desintegración (segundos) 3 4 4 80 TABLA 4 (Cont.) Ejemplo Tiempo de desintegración (segundos) 6 180 7 180 Los tiempos de desintegración antes citados fueron muy rápidos e inferiores a tres minutos también para los comprimidos revestidos. 1 2 3 4 0 6 6
11 ES 2 149 990 T3 12 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica sólida que contiene 0-70 % en peso de (S)-Iburpofen, - 0 % en peso de celulosa microcristalina, sílice coloidal en una cantidad inferior al 0,3 % en peso, un lubricante en una cantidad inferior al 0,3 % en peso y opcionalmente un agente humectante o un tensoactivo, siendo el total del 0 %. 2. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre % y6%enpeso. 3. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre 8 % y62%enpeso. 4. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 3 % y 4 % en peso.. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 38 % y 42 % en peso. 6. Una composición farmacéutica sólida, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la cantidad de sílice coloidal se encuentra entre 0,01% y 0,3 % en peso. 7. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de sílicecoloidalse encuentra entre 0,1 % y0,3%enpeso. 8. Una composición farmacéutica sólida, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el lubricante es estearato de magnesio. 9. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de lubricante se encuentra entre 0,01 % y0,3%.. Una composición farmacéutica sólida, de cantidad de lubricante se encuentra entre 0,0 % y0,3%. 11. Una composición farmacéutica sólida, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente humectante cuando está presente se encuentra en una cantidad entre 3 % y 6 % en peso. 12. Una composición farmacéutica sólida, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el tensoactivo cuando está presente se encuentra en una cantidad entre 0,01 % y 2 %. 13. Una composición farmacéutica sólida que tiene la composición siguiente (porcentaje en pe- 1 2 3 4 0 6 so) (S)-Ibuprofen 62,1 % Celulosa microcristalina 37, % 14. Una composición farmacéutica sólida que (S)-Ibuprofen 66,4 % 1. Una composición farmacéutica sólida que (S)-Ibuprofen 8,8 % Celulosa microcristalina,9 % Estearato de magnesio 0,1 % 16. Una composición farmacéutica sólida que (S)-Ibuprofen 66, % Sílice coloidal 0,1 % 17. Una composición farmacéutica sólida que (S)-Ibuprofen 8,8 % Celulosa microcristalina,7 % Estearato de magnesio 0,3 % 18. Una forma farmaéutica en comprimido, bolsita o cápsula preparado con el empleo de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1. 19. Una forma farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 18, en comprimido opcionalmente revestido o cubierto con película.. Una forma farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 18, que contiene una cantidad de (S)-Ibuprofen de 0 mg, 0 mg, mg, 0 mg, 0 mg o 0 mg. 21. Una forma farmacéutica, de conformidad con la reivindicación 18que contiene una cantidad de (S)-Ibuprofen de 0 mg o 0 mg. NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 7