11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/20

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 9/ A23G 3/00 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud:.08.9 k 4 Título: Procedimiento para fabricar comprimidos. k Prioridad: GB k 73 Titular/es: Cerestar Holding BV Nijverheidsstraat 1 P.O. Box 9 NL- AA Sas Van Gent, NL k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Gonze, Michel Henri Andre y Van der Schueren, Freddy Maurits k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Díez de Rivera y Hoces, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION La presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar comprimidos, en particular a un procedimiento para fabricar un comprimido que comprende un excipiente de sorbitol. El sorbitol es un hexitol que se obtiene por reducción de la glucosa. Es un compuesto cristalino, dulce, que comparado con los edulcorantes convencionales tales como glucosa y sacarosa, tiene un contenido en calorías reducido, y por ello encuentra aplicaciones en las composiciones dietéticas. El sorbitol es también un excipiente útil tanto en los comprimidos farmacéuticos como en los comprimidos de confitería, y es a esta última aplicación, a la que se refiere particularmente la presente invención. El sorbitol se caracteriza por su polimorfismo, existiendo en forma amorfa así como también en varias formas cristalinas. Entre los polimorfos cristalinos la variedad gamma-cristalina es la preferida como excipiente de comprimidos, pero incluso con este único polimorfo es posible obtener productos que tienen diferentes matrices cristalinas dependiendo del procedimiento de cristalización usado. Cuando se emplea como un excipiente, especialmente en productos de confitería, es práctica común mezclar el sorbitol con un aromatizante, por ejemplo un aroma cítrico, y si el aromatizante ha sido extraído de una fuente natural, es conveniente usar el aromatizante en forma de una solución en un disolvente apropiado, por ejemplo propilenglicol. Se ha encontrado sin embargo, que un aromatizante líquido y/o disolvente, puede tener un efecto perjudicial sobre el comprimido y sobre el procedimiento comúnmente usado de compresión de los comprimidos, ya que la fuerza de eyección requerida para expulsar el comprimido del equipo de compresión se hace demasiado alta, con el consecuente aumento de rotura de los comprimidos en la máquina. La consolidación de los cristales de sorbitol en forma de comprimidos tiene lugar por deformación plástica y parece que el efecto del disolvente portador, o del aromatizante líquido, consiste en influir de forma adversa sobre la deformación plástica de los cristales. En ausencia del disolvente y/o aromatizante, los cristales de sorbitol forman comprimidos duros con el uso de una fuerza de compresión baja, y estos comprimidos son fácilmente expulsados desde el equipo de compresión. Sin embargo se ha encontrado ahora, que el efecto adverso de un aromatizante líquido y/o disolvente se puede mitigar si, en lugar de usar sorbitol obtenido por un procedimiento de cristalización como en la práctica habitual, el excipiente del comprimido comprende una mezcla de sorbitoles obtenidos por dos o más procedimientos diferentes de cristalización. La solicitud de patente WO 88/0684 describe un procedimiento para fabricar goma de mascar en el que al menos dos tipos de sorbitol pulverizado forman parte de la composición usada en el procedimiento. Las ventajas de usar los dos tipos de sorbitol, que se diferencian en la morfología de las partículas y en la distribución del tamaño de partícula, se cree que radican en una optimización de la textura y procesabilidad de la goma. Sin embargo en esta solicitud de patente, no se hace mención de la operación de comprimir ni de los problemas encontrados al usar aromatizantes líquidos y/o disolventes portadores en un procedimiento de compresión. Por tanto, de acuerdo con la presente invención, un procedimiento para la producción de un comprimido que comprende un excipiente de sorbitol y un aromatizante líquido u otro ingrediente activo líquido y opcionalmente un disolvente portador, se caracteriza porque el excipiente de sorbitol comprende una mezcla de dos o más sorbitoles cristalinos que se han obtenido por diferentes procedimientos de cristalización. Todos los sorbitoles disponibles comercialmente, se obtienen por reducción de glucosa, pero es el método por medio del cual el sorbitol así producido se obtiene como un producto sólido, el que es importante en relación con la presente invención. Hay una serie de métodos en uso, especialmente: a) Un procedimiento que comprende mezclar y enfriar simultáneamente un magma de sorbitol en un mezclador continuo. Este tipo de procedimiento está descrito en el documento EP b) Un procedimiento en el que el sorbitol fundido y el sorbitol simiente se mezclan y la mezcla se agita durante un periodo de tiempo en condiciones cuidadosamente controladas. Este tipo de procedimiento y sus variantes están descritos en los documentos GB , GB y EP 332. c) Un procedimiento que comprende secar por pulverización una solución de sorbitol. Este tipo de procedimiento está descrito en los documentos DD 693 y EP

3 ES T3 Las descripciones de los procedimientos y de los productos preparados con ellos en estas publicaciones, se incorporan a la presente memoria descriptiva, como referencia. 1 Preferiblemente los sorbitoles cristalinos usados en el procedimiento de la presente invención han sido preparados por dos o más procedimientos seleccionados entre al menos dos de los tipos de procedimientos (a), (b) y (c) anteriores. El sorbitol obtenido por los diferentes procedimientos de cristalización varía tanto con respecto a la morfologíade las partículas como con respecto a la distribución del tamaño de partícula. Por ejemplo, los parámetros que definen la morfología cristalina del sorbitol cristalizado por dos procedimientos distintos, se comparan en la Tabla 1, más adelante. La muestra A se cristalizó por un procedimiento del tipo descrito anteriormente en (a), es decir por el uso de un mezclador continuo como se describe en el documento EP La muestra B se preparó por un procedimiento del tipo general (b) anterior, específicamente por el procedimiento descrito en el documento USP en el que el sorbitol fundido que tiene un bajo contenido en agua, se añadió sobre un lecho de cristales simientes, y estos cristales simientes se mezclaron, se frotaron y se dejaron envejecer para efectuar la cristalización. Después de un periodo adecuado de tiempo se recogieron los pelets enfriados y se tamizaron hasta el tamaño de partícula deseado. TABLA I A B 2 Punto de fusión <98 C aproximadamente 97 C Contenido en gamma- aproximadamente 96% aproximadamente 9% sorbitol Área superficial aproximadamente 0,8 aproximadamente 0,3 específica m 2 /g Aspecto placas con distribución agujas muy finas, dispuesregular, ordenada tas de forma apretada Una mezcla de polvos A y B de sorbitol que tiene las propiedades anteriores, ha demostrado ser particularmente efectiva como excipiente de un comprimido que comprende un disolvente portador y/o un aromatizante líquido. Aunque se pueden emplear todas las combinaciones de los tipos (a), (b) y (c), es particularmente adecuada para el procedimiento de la presente invención, una combinación de polvos en la que el tipo (a) es un polvo de sorbitol fácil de comprimir y el tipo (b) es un cristal más rígido que no es fácil de comprimir. Para obtener los máximos beneficios de la presente invención se prefiere usar una mezcla de dos sorbitoles en una proporción en peso dentro del intervalo de 90: a :90, más preferiblemente de 80: a :80. La elección de una proporción dentro de estos intervalos se puede hacer en relación con la naturaleza del comprimido, el propósito para el que se requiere y el tipo de equipo usado para fabricar los comprimidos. El disolvente que puede formar una parte del comprimido fabricado por el procedimiento de la invención, puede ser cualquier disolvente habitualmente usado como portador de aromas, ejemplos de los cuales incluyen propilenglicol, acetato de trietilo, alcohol bencílico y triacetina. La cantidad de líquido, es decir el aromatizante u otro ingrediente activo más el disolvente si está presente, está de forma adecuada dentro del intervalo de 0,1 a 0,6% en peso del comprimido. El procedimiento de la presente invención será descrito ahora de forma adicional e ilustrado en referencia a los siguientes ejemplos. En estos ejemplos, los comprimidos se produjeron en un equipo Fette P00 (TM). El procedimiento de fabricación se realizó como sigue: - se mezcló sorbitol en polvo con el aromatizante durante 2 minutos. 3

4 ES T3 - se añadió 1,0% de estearato de magnesio (lubrificante)- se mezcló durante 2 minutos. - se comprimió en una máquina Fette P00 (TM). La presión usada durante la compresión se da en kilonewtons (kn) y EFM es la fuerza de eyección requerida. Ambas se midieron usando un checkmaster 3 (TM) (Fette). Ejemplos Ejemplo Tipo de Propilenglicol Presión necesaria para Fuerza necesaria para sorbitol comprimir el comprimido expulsar el comprimido* kn 1(a) A No (b) A No 1 2(a) A Sí 390 (b) A Sí (a) A+B(0/0) Sí 13 (b) A+B(0/0) Sí 3 4(a) A+B(7/2) Sí 13 1 (b) A+B(7/2) Sí (a) B Sí 6 1 (b) B Sí B era una mezcla de dos sorbitoles, siendo uno de ellos sorbitol B como se ha descrito anteriormente en esta memoria descriptiva, y siendo el otro un sorbitol preparado por otro tipo (b) de procedimiento. Estos dos sorbitoles estaban presentes en una proporción de 0B a 0 del otro tipo (b) de sorbitol. El sorbitol del otro tipo (b) fue más difícil de comprimir que el sorbitol B. Una fuerza superior a 0 lleva consigo un riesgo significativo de rotura de los comprimidos en la máquina. De los resultados anteriores se puede ver que mientras que cuando no está presente propilenglicol sólo hay un moderado aumento de la fuerza de eyección, cuando se aumenta la fuerza de compresión (Ejemplos 1 (a) y (b)), la adición de propilenglicol causa un sorprendente aumento de la fuerza de eyección para un aumento de la fuerza de compresión. (Ejemplos 2 (a) y (b)). Sin embargo, cuando los sorbitoles se mezclan como en los Ejemplos 3 (a) y (b), 4 (a) y (b), (a) y (b), la tasa de aumento es significativamente menor. La mejora depende de las mezclas seleccionadas (A+B) más que de B. 4 0 Ejemplos 6-8 Algunos de los disolventes de aromas bien conocidos, llevan a una gran fuerza de eyección incluso con una presión de compresión baja. La fuerza de eyección se reduce de forma sorprendente por la adición de un segundo tipo de sorbitol en polvo, en este caso el tipo B. 4

5 ES T3 Ejemplo Tipo de Disolvente Presión necesaria para Fuerza necesaria para sorbitol comprimir el comprimido expulsar el comprimido 1 6(a) A acetato de trietilo 4 (b) A+B(7/2) 12, (c) A+B(7/2) 9 7(a) A alcohol bencílico 7 (b) A+B(7/2) 12, (c) A+B(7/2) 0 8(a) A triacetina 800 (b) A+B(7/2) 12, 7 (c) A+B(7/2) 12 Ejemplos La siguiente tabla muestra experimentos con sorbitol con granulometría más fina. De la tabla se puede sacar la conclusión de que la granulometría más fina da comprimidos más duros (aunque esto depende de la morfología del sorbitol en polvo). La tabla demuestra que la combinación del tipo A fino y del tipo B fino en lugar del 0% de tipo A fino es particularmente ventajosa cuando se usa un disolvente. La fuerza de eyección se reduce pero se obtienen comprimidos de similar dureza. Ejemplo Tipo de Propilenglicol Presión necesaria Fuerza necesaria Dureza del sorbitol para comprimir para expulsar comprimido el comprimido el comprimido Kg 9 A fino No 17 A fino Sí 2 12 A fino +B fino No 12 (0/0) A fino + B fino Sí 0 13 (0/0) 4 0

6 ES T3 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para la producción de un comprimido que comprende un excipiente de sorbitol y un aromatizante líquido u otro ingrediente activo líquido y, opcionalmente, un disolvente portador, que se caracteriza porque el excipiente de sorbitol comprende una mezcla de dos o más sorbitoles cristalinos que se han obtenido por diferentes procedimientos de cristalización. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque los sorbitoles cristalinos han sido preparados por dos o más procedimientos seleccionados entre al menos dos de los siguientes tipos de procedimientos: (a) un procedimiento que comprende la mezcla y enfriamiento simultáneos de sorbitol en un mezclador continuo, 1 2 (b) un procedimiento que comprende mezclar sorbitol fundido y sorbitol simiente y agitar la mezcla durante un periodo de tiempo y, (c) un procedimiento que comprende secar por pulverización una solución de sorbitol. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque la mezcla comprende un sorbitol obtenido por el procedimiento (a) y un sorbitol obtenido por el procedimiento (b). 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el excipiente de sorbitol comprende una mezcla de dos sorbitoles en una proporción en peso en el intervalo de 90: a :90, preferiblemente de 80: a :80.. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el disolvente portador es propilenglicol, acetato de trietilo, alcohol bencílico o triacetina. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la cantidad de líquido presente está en el intervalo de 0,1 a 0,6% en peso del comprimido NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6