11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/56

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/6 A61K 9/ 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Preparación de comprimidos de ácido fusídico. k Prioridad: GB 9448 k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 73 Titular/es: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (LOVENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 270 Ballerup, DK k 72 Inventor/es: Rasmussen, Erik Preben k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Elzaburu Márquez, Alberto ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Preparación de comprimidos de ácido fusídico El ácido fusídico es un antibiótico que se utiliza por vía entérica y parenteral. Cuando se utiliza como una forma sólida oral, se usa en forma de su sal sódica, que es fácilmente soluble en, por ejemplo, agua y etanol. Al comienzo de los años ochenta, la sal sódica del ácido fusídico se utilizaba en cápsulas así comoen comprimidos. Los comprimidos eran revestidos entéricamente, y eran la forma preferida debido a ciertos efectos secundarios gástricos de las cápsulas. Cuando los comprimidos (diámetro mayor que 6-7 mm) se administraban próximos a las comidas, se observaban grandes variaciones individuales de las concentraciones en sangre, probablemente debido a los comprimidos que siguen al alimento son dependientes del tiempo de paso del alimento a través del estómago, siendo este factor diferente de individuo a individuo. La sal sódica activa del ácido fusídico no era liberada antes de que los comprimidos alcanzarán la parte del tracto intestinal en que el revestimiento entérico se disolvía, y, dependiendo del tiempo de paso a través del estómago, junto con el alimento y el ph en el tracto gastrointestinal, esto conducía a variaciones impredecibles de las concentraciones en sangre del paciente bajo tratamiento. Para evitar estas diferencias adversas de la concentración en sangre, parecía necesario intentar producir comprimidos sin el revestimiento entérico. Sin embargo, con el fin de evitar o disminuir efectos secundarios gástricos en la parte superior del tracto gastrointestinal, se necesitaban comprimidos que se desintegrarán rápidamente, y dichos comprimidos debían ser revestidos con una películaparaevitarel sabor desagradable de la sal sódica del ácido fusídico, utilizando la película de revestimiento disolventes orgánicos. La sal sódica del ácido fusídico presenta un gran volumen de polvo y deficientes características de flujo, junto con un efecto abrasivo sobre las paredes de los troqueles, haciendo así imposible, o al menos muy difícil, la compactación de los contenidos de los comprimidos en prensas de comprimidos, siendo la única posibilidad restante una granulación previa a la formación de comprimidos. El problema fue resuelto parcialmente utilizando una granulación en húmedo: trituración, mezcla, remolido y lubricación, utilizando disolventes orgánicos en el procedimiento (por ejemplo, hidrocarburos clorados). Debido a consideraciones ambientales y/o toxicológicas, se hizo deseable evitar el uso de estos tipos de disolventes orgánicos. La granulación en húmedo humidificando la sal sódica del ácido fusídico con agua o alcohol no era posible debido a la alta solubilidad de la sal en estos disolventes. En vez de ello, se intentó pulverizar dichos disolventes sobre la sal, pero esto también dio como resultado un material muy poroso y voluminoso que era extremadamente difícil de dosificar en los troqueles de las máquinas de formación de comprimidos, y peor, aún conducía a comprimidos con una estabilidad, deficiente. La acetona sería una solución mejor, pero debido a la alta inflamabilidad de este disolvente, el procedimiento tenía que ser realizado en plantas de elaboración separadas y seguras. 0 Se ha encontrado ahora que la granulación necesaria previa a la formación de comprimidos se puede realizar utilizando un procedimiento de granulación en seco utilizando un equipo de elaboración especial conocido como un compactador de rodillos o Chilsonator. Estas máquinas comprimen polvos premezclados entre dos rodillos contrarrotativos bajo presión extrema. El material resultante está enformade cinta, lámina o pieza quebradiza dependiendo de la configuración del rodillo, que es mucho más densa que los granulados húmedos anteriormente referidos, que tienen una densidad volumétrica de alrededor de 0, g/cm 3. El material comprimido se reduce al tamaño apropiado con fines de granulación para comprimidos, para dar un granulado que tiene una densidad volumétrica en el intervalo de 0,4 a 0,9 (preferiblemente 0,-0,7) g/cm 3 y a partir de este material se producen los comprimidos finales. De acuerdo con la presente invención, se proporciona, por tanto, un procedimiento para la preparación de comprimidos de la sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, en los que la sal sódica del ácido fusídico pulverizada seca se comprime en un compactador de rodillos y el material compactado 2

3 ES T3 así producido se reduce en tamaño para formar un granulado que tiene una densidad volumétrica en el intervalo de 0,4 a 0,9 g/cm 3, que después es conformado en comprimidos. 1 2 En un aspecto adicional, la invención proporciona también comprimidos de sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, formados a partir de un granulado seco de sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada, granulado que tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm 3. En otro aspecto, la invención proporciona un granulado para la preparación de comprimidos como se ha definido, granulado que comprende sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada y tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm 3. La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de comprimidos de sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, en el que la sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada, que tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm 3, se conforma en comprimidos. El tamaño medio de partícula del granulado formado a partir del material compactado está preferiblemente en el intervalo de 0 µm a 0 µm. La densidad volumétrica del granulado es preferiblemente de 0, a 0,7 g/cm 3. El uso de un material activo revestido con α-tocoferol también es posible y conduce incluso a una aún mejor estabilidad durante el almacenamiento de los comprimidos. Los ensayos realizados con estos nuevos comprimidos muestran una biodisponibilidad de la misma magnitud que con los comprimidos convencionales, y así los nuevos comprimidos combinan el efecto ventajoso previo en la terapia humana con un método de producción más respetuoso con el medio ambiente ymás seguro. Además de esto, se ha encontrado que los nuevos comprimidos, con y sin material activo revestido con α-tocoferol, exhiben una mejor estabilidad durante el almacenamiento que los comprimidos producidos según el método tradicional (o previo) de granulación en húmedo. Los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración solamente: Ejemplo La sal sódica del ácido fusídico pulverizada se granuló en seco. El material compactado tenía una densidad de 0,46 g/cm 3. El tamaño de partícula del granulado fue reducido a un promedio de alrededor de 0,1 mm mediante trituración y tamizado. El granulado fue comprimido en comprimidos que contenían mg de sal sódica del ácido fusídico por comprimido (lote N 9661). Los comprimidos fueron revestidos con una película de hidroxipropilmetilcelulosa. Ejemplo 2 Se repitió el Ejemplo 1 utilizando sal sódica del ácido fusídico revestida con α-tocoferol como material de partida (lote N 9611). El material compactado tenía una densidad volumétrica de 0,46 g/cm 3 y el tamaño promedio de partícula del granulado tras la reducción del tamaño era de 0, mm. Ejemplo 3 0 Los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 y los comprimidos formados a partir de un polvo granulado en húmedo (preparado utilizando una granuladora de alta velocidad) que tenía una densidad volumétrica de alrededor de 0, g/cm 3 (lote N 143 R) se almacenaron a las temperaturas indicadas en botellas de vidrio provistas de tapones de polipropileno. Los resultados analíticos obtenidos por el método de HPLC de fase inversa descrito en Ph.Eur., 2 ā Ed., p. II, 798 se muestran en la tabla siguiente: 3

4 ES T3 Comparación de almacenamientos de comprimidos de ácido fusídico Almacenamiento Productos de degradación, en % Temperatura Tiempo, Lote Lote Lote C meses 143R ,3 0,9 0, 6 0,7 1,2 0,9 12 1,0 2,0 0, 24 2, 0,9 0, 36 2,8 2,1 0,4 48,2 n.d. 0,6 0 0,3 0,9 0, 2 6 0,9 0,9 12 3,4 0,7 0, 24 11,8 1,6 0, ,2 2,6 0, ,3 0,9 0, 3 0, 2,1 0, 6 1,7 1,6 0,9 12 9,0 1,9 2,0 4 Una mejora pronunciada se obtiene a todas las temperaturas de almacenamiento ensayadas, pero, por supuesto, es lo más evidente a las temperaturas de Cy C. 0 4

5 ES T3 REIVINDICACIONES 1 1. Unprocedimientoparalapreparación de comprimidos de sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, en el que la sal sódica del ácido fusídico pulverizada seca se comprime en un compactador de rodillos y el material compactado así producido es reducido en tamaño para formar un granulado que tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm 3, que después se conforme en comprimidos. 2. Un procedimiento conforme a la reivindicación 1, en el que el tamaño de partícula de dicho granulado es de 0 a 0 µm. 3. Un procedimiento conforme a la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la densidad volumétrica del granulado es de 0, a 0,7 g/cm Un procedimiento conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal sódica del ácido fusídico pulverizada es revestida con α-tocoferol.. Un procedimiento conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los comprimidos producidos son revestidos con una película Comprimidos de sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, formados a partir de un granulado seco de sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada, granulado que tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm Un granulado para la preparación de comprimidos conforme a la reivindicación 6, granulado que comprende sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada y tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm Un procedimiento para la preparación de comprimidos de sal sódica del ácido fusídico sin un revestimiento entérico, en el que la sal sódica del ácido fusídico pulverizada compactada, que tiene una densidad volumétrica de 0,4 a 0,9 g/cm 3, se conforma en comprimidos. 9. Comprimidos conforme a la reivindicación 6 o un granulado conforme a la reivindicación 7 o un procedimiento conforme a la reivindicación 8, en el que la densidad volumétrica mencionada es de 0, a 0,7 g/cm NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.