k 11 N. de publicación: ES k 51 Int. Cl. 5 : A61K 31/28

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA k 11 N. de publicación: ES k 1 Int. Cl. : A61K 31/28 A61K 47/02 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Un procedimiento para preparar una composición de carboplatino. k Prioridad: NL k 73 Titular/es: Pharmachemie B.V. Swensweg NL-31 GA Haarlem, NL k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Nijker, Alfred James y Vermeer, Johanna Maria Pieternella k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Urizar Anasagasti, José Antonio Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 2 044 DESCRIPCION El carboplatino es un conocido agente citostático. Hasta ahora, este agente era comercializado como un producto congelado y desecado y por lo tanto se reconstituye antes de su administración. Por supuesto una solución lista para usar sería una composición mucho más ventajosa, pero el carboplatino no es estable en una solución acuosa simple. Como se ha descubierto por investigación, el carboplatino se puede descomponer a través de varios mecanismos, en los cuales se pueden formar los componentes altamente venenosos di-u-hidroxi-bis(cis-diammineplatino (11), y tri-u-hidroxi-tris(cis-diammineplatino (11). Se ha descubierto ahora que una solución contenida en un cierto rango de ph es suficientemente estable para ser usada como composición de carboplatino. Por tanto la invención proporciona una composición de carboplatino que se caracteriza por el hecho de que tiene la forma de una solución acuosa de carboplatino la cual ha sido mantenida a un ph de 2-6,. 1 2 En la parte superior del arriba mencionado rango la estabilidad es aceptable, pero es incluso mejor a un ph ligeramente menor. Además la inyección de la solución es por supuesto más desagradable cuanto más bajo sea el ph. Consecuentemente, la solución se sitúa preferentemente a un ph de 2,-4, y más preferentemente a un ph de 3,1-3,. La máxima solubilidad del carboplatino es aproximadamente 22 mgr/ml. La concentración de la preparación de la presente invención se puede ajustar arbitrariamente hasta este límite; usualmente se usa una concentración terapeútica de 8-12 mg/ml, particularmente alrededor de mg/ml. Se puede usar cualquier agente regulador, por ejemplo los mencionados en el Manual de Química y Física, Edición 8,páginas D-133 a D-13. Por razones prácticas se puede usar adecuadamente un regulador de fosfato, con el cual, como es bien conocido, el ph se puede ajustar dentro de un rango muy amplio. 3 4 Es preferible tener la más baja concentración posible de regulador el cual, sin embargo, debe tener suficiente capacidad reguladora. Generalmente, será suficiente una fuerza del regulador de aproximadamente 0,01-0,03 M. Para completar, se remarca que desde la EP-A se conoce un agente citostáticoenlabase del carboplatino, el cual tiene una distribución específica de tamaño de partícula y se prepara de acuerdo a un procedimiento muy especial. A partir de este producto en polvo se pueden fabricar soluciones inyectables, pero de acuerdo con la página 4, líneas estas soluciones deberían contener coadyuvantes adicionales y debería prepararse inmediatamente antes de su uso. Los mismos aparecen en el último párrafo del ejemplo 4 de esta publicación. Los ejemplos no limitativos siguientes aclaran la presente invención. Una serie de soluciones de carboplatino teniendo una concentración de mgr/ml se prepararon con los siguientes reguladores y valores de ph: 1: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con ácido fosfórico de ph 2,. 2-1: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con ácido fosfórico de ph 3, 0 2-2: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0, M, con ácido fosfórico de ph 3, 2-3: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,0 M, con ácido fosfórico de ph 3,. 3: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con ácido fosfórico de ph 4,. 4: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con ácido fosfórico de ph, : Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con ácido fosfórico de ph 6, 6: Carboplatino en fosfato dihidrógeno sódico 0,01 M, con hidróxido sódico de ph 7,. Las soluciones arriba mencionadas se almacenaron durante 1, 2, 3 y 4 meses bajo las siguientes con- 2

3 2 044 diciones: A0-8 C B -22 C (temperatura ambiente) C C Se midió el ph de cada solución y se determinaron los contenidos de carboplatino y los productos de descomposición se determinaron por cromatografía líquida. Esto se hizo con la solución preparada originalmente, y después de 1, 2, 3 y 4 meses. Los resultados se dan en las siguientes tablas. En honor a la brevedad los contenidos de productos de desecho han sido indicados en ellos mediante valores máximos. Resultado a 0-8 C 1 2 1: ph 2. 0 % 1. % % 1.0 % % 1.8 % % 1.4 % % 1.8 % : ph 3. 0 % 0.8 % % 0.4 % % 0.8 % % 0.9 % % 1.2 % : ph 3. 0 % 0.6 % % 0.6 % % 1.3 % % 1.4 % % 2.4 % : ph 3. 0 % 1.2 % % 1.4 % % 2.1 % 3, % 2. % % 3.2 % : ph 4. 0 % 0. % % 0.2 % % 0.8 % % 1.2 % % 1. %.18 4: ph. 0 % 0.4 % % 0.3 % % 0.8 % % 1.4 % % 1.6 %.7 : ph 6. 0 % 0. % % 0.3 % % 1.2 % % 1.7 % % 2.2 % 6.4 6: ph 7. 0 % 0.7 % % 1.0 % % 2.1 % % 3.2 % % 4.2 % 7. 3 Resultados a temperatura ambiente 4 0 1: ph 2. 0 % 1. % % 1.3 % % 1.9 % % 2.0 % % 2.9 % : ph 3. 0 % 0.8 % % 0.6 % % 1.0 % % 1.4 % % 2.3 % : ph 3. 0 % 0.6 % % 1.2 % % 1.6 % % 1.7 % % 2.7 % : ph 3. 0 % 1.2 % % 3.0 % % 3.0 % % 3.0 % % 3.8 % : ph 4. 0 % 0. % % 0. % % 1.0 % % 1.4 % % 1.7 %.2 4: ph. 0 % 0.4 % % 0.7 % % 1.2 % % 1.6 % % 2.0 %. : ph 6. 0 % 0. % % 1.2 % % 1.6 % % 2.6 % % 3.4 % : ph 7. 0 % 0.7 % % 3.3 % % 3.9 % % 4.3 % %.0 %

4 2 044 Resultados a C 1 1: ph 2. 0 % 1. % % 2.1 % % 4.1 % % 4.0 % %.3 % : ph 3. 0 % 0.8 % % 1.4 % % 2.4 % % % 3.7 % : ph 3. 0 % 0.6 % % 1.9 % % 2.8 % % % 4.6 % : ph 3. 0 % 1.2 % % 4.1 % % 3.7 % % 4.2 % %.7 % 3.6 3: ph 4. 0 % 0. % % 1.3 % % 3.7 % % 2.7 % % 3.1 %.4 4: ph. 0 % 0.4 % % 1. % % 3.3 % % 2.6 % % 3.2 %. : ph 6. 0 % 0. % % 2.7 % % 3. % % 3. % % 3.7 % : ph 7. 0 % 0.7 % %.8 % %.8 % %.6 % %.8 %

5 2 044 REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para preparar una composición de carboplatino, caracterizado por preparar una solución acuosa de carboplatino, regulada a un ph de 2-6,. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por regular la solución a un ph de 2,-4,. 3. Un procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por regular la solución a un ph de 3,1 a3,. 4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por usar como agente regulador un regulador de fosfato. 1. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por usar el regulador en la concentración de 0,01-0,03 M. 6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado por preparar una solución teniendo una concentración de carboplatino de 8-12 mg/ml