11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/09. k 72 Inventor/es: Engel, Jürgen; k 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 38/09 k 12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 k k k k 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Uso de antagonistas de LH-RH como agente de diagnóstico. k 30 Prioridad: DE k 73 Titular/es: Zentaris AG Weismüllerstrasse, Frankfurt/Main, DE k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Engel, Jürgen; Diedrich, Klaus y Felberbaum, Ricardo k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Uso de antagonistas de LH-RH como agente de diagnóstico La invención se refiere a un agente de diagnóstico, en particular para utilizarse en la preparación de la histeroscopia. Bajo el concepto de histeroscopia se entiende la inspección endoscópica de la cavidad del útero con un endoscopio especial (histeroscopio). La histeroscopia es un método de diagnóstico esencial para diagnosticar las diversas enfermedades del útero, por ejemplo el mioma o la hiperplasia endométrica. Por Gynaecol.-Endoscopy 4: es conocido utilizar análogos de GnRH, en este casi triptorelina, antes de la miomectomía laparoscópica. Además, con el agonista de LH-RH triptorelina se realizó un tratamiento de hiperplasia endométrica con raspado histeroscópico y diagnóstico (Contraception-Fertilite-Sexualite 23, 9, 16-23, (199). Por Gynaecol. Surg. 11: 2, 6-70, (199) es conocido valorar el efecto del adelgazamiento endométrico mediante agonistas de Gn-RH (Zoladex) con respecto a los resultados de la resección histeroscópica, endométrica electroquirúrgica. Se recomienda la preparación del endometrio antes de la cirugía histeroscópica. Por TW. Gynaecol. 6: 6, (1993) se conocen los resultados obtenidos con el tratamiento de infertilidad con análogos de Gn-RH, a lo que sigue el volumen del leiomioma antes de la miomectomía laparoscópica o de la resección histeroscópica. El uso de antagonistas de LHRH, en particular de cetrorelix, no es conocido hasta ahora en relación con el diagnóstico histeroscópico o preparación de la operación. Por tanto, la misión de la invención es proporcionar un agente para la mejora de los resultados de la histeroscopia en relación con el diagnóstico de estados del útero, en particular en la hiperplasia del endometrio, leiomiomas o enfermedades malignas. La invención, posibilita, adicionalmente una terapia no invasiva o una operación sin largo tiempo de preparación. Además, simultáneamente se puede unir a ello un tratamiento de las enfermedades antes citadas. Se soluciona este problema, porque se utilizan antagonistas de LH-RH, en particular por ejemplo el antagonista de LH-RH cetrorelix, conocido por el documento EP para la preparación de la histeroscopia, para la preparación de un agente de diagnóstico en los casos de aplicación antes citados. Por el efecto de cetrorelix que se inicai inmediatamente, está particularmente indicada su aplicación, en particular también en relación con el diagnóstico y terapia, por ejemplo en hemorragias del mioma. Ventajosamente, el diagnóstico se puede llevar a cabo directamente antes de la terapia con dosis terapéuticas. El tratamiento, por ejemplo del leiomioma, se puede realizar según el siguiente esquema: 4 Ejemplo En una forma de realización de la invención se inyectan 0,1 a 2 mg/kg de peso corporal como única dosis ó 0,01 a 0, mg/kg de peso corporal de cetrorelix, por ejemplo repartida en 1 a 14 días La consecuencia es un retroceso del grosor de la capa del endometrio y la posibilidad de diagnóstico más efectivo condicionado por la histeroscopia y terapia de estados patológicos. Esta toma está indicada debido al efecto de cetrorelix, que se inicia rápidamente en particular también en la preparación del diagnóstico de operaciones que no permiten ninguna demora, tal como, por ejemplo, carcinoma de mama. La siguiente Tabla 1 muestra el retroceso o el estancamiento del crecimiento del endometrio seguido en una paciente con las iniciales 112 KB y se explica a continuación: Pamoato de cetrorelix; resultados provisionales de los ensayos clínicos Tratamiento de una paciente con fibrosis uterina, que fue operada. 2

3 Inyección de 60 mg de cetrorelix en los días 2 y 28 del ciclo. 10 Se midió el endometrio por ultrasonidos y no mostraba ningún crecimiento durante el tratamiento con cetrorelix. Se llevó a cabo de forma sencilla la resección histeroscópica y laparoscópica del mioma, sin una significante pérdida de sangre, solamente 2 meses después de empezar la terapia con cetrorelix. Para investigaciones con fines de diagnóstico o ablación del endometrio es suficiente un corto periodo de7a14días con tratamiento con cetrorelix, a causa de la disminución, que se inicia inmediatamente, del grosor de la capa del endometrio después de la inyección de cetrorelix. TABLA Paciente Dosis Fecha Días de Hora Endometrio E2 Comentario tratamiento [mm] pg/ml 11 KB exploración plano/liso 1. inyección día 0 10:1 2 de 60 mg pamoato de cetrorelix día 7 16:40 2 < día 14 17:30 plano/liso día 21 3, inyección día 28 18:00 plano/liso 88 de 60 mg pamoato de cetrorelix día 42 17:00 plano/liso día fin 16:1 plano/liso 73 del estudio día de la 14: enucleación operación laparoscópica del mioma resección histeroscópica del mioma Explicaciones de las figuras anejas 1 a 3: La figura 1 muestra una foto de la operación antes de empezar la ablación histeroscópica del mioma. La figura 2 muestra una foto de la operación después de la ablación histeroscópica. A la izquierda arriba ostium pubae internum. La figura 3 muestra la enucleación del mioma del cuello subseroso. Las ventajas de la invención consisten sobre todo en que: Principio diagnóstico mejorado que se basa en una supresión rápida hormonal y, con ello, una reducción o una interrupción rápida del volumen del endometrio y, con ello, mejora del diagnóstico histeroscópico, así comoduración más corta del tratamientoen comparación con métodos conocidos. 3

4 Muy buena tolerabilidad a causa de la estimulación inicial ausente (flare up en inglés). Las ventajas del tratamiento inicial médico con cetrorelix son, en particular 10 El principio del tratamiento es posible con independencia del momento del ciclo menstrual. Corta duración del tratamiento de 7 a 10 días, por ello sin efectos secundarios y sin o solamente con pequeños síntomas de falta de hormonas. Buena regulación para la inspección. histeroscópìca Comparación con las terapias existentes agonistas de LHRH: estimulación inicial 1 20 a) largo tiempo de duración (4 semanas) b) mayor frecuencia de síntomas de deficiencia de hormonas c) aumento de las hemorragias durante el primer día gestágenos: hemorragias irregulares 2 30 Danazol: a) son necesarias dosis elevadas b) larga duración del tratamiento (4-6 semanas) c) efectos secundarios: acné, hirsutismo, aumento de peso

5 REIVINDICACIONES Uso de antagonistas de LH-RH para la preparación de agentes de diagnóstico para mejorar la efectividad de la histeroscopia. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque como antagonista se utiliza cetrorelix. 3. Uso según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el antagonista de LH-RH, en particular cetrorelix, se puede administrar antes de la histeroscopia y/o para la preparación de la operación en una única toma de entre 0,1 y 2 mg/kg de peso corporal. 4. Uso según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque el antagonista de LH-RH, en particular cetrorelix, se administra antes de la histeroscopia y/o para la preparación de la operación en una administración de varias tomas entre 0,01 y 0, mg/kg de peso corporal, distribuida preferiblemente en 1-14 días.. Uso de antagonistas de LH-RH, en particular de cetrorelix, para la preparación de agentes de diagnóstico para mejorar la efectividad de la histeroscopia en combinación con la extirpación subsiguiente de miomas o para el tratamiento de una hiperplasia de endometrio NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva.

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