k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: 2 126 127 1 kint. Cl. 6 : A61K 31/19 A61K 9/00 A61K 47/18 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: 949936. 86 k Fecha de presentación : 1.06.94 87 k Número de publicación de la solicitud: 0 7 8 87 k Fecha de publicación de la solicitud: 08.0.96 k 4 Título: Composición farmacéutica ĺıquida para uso oral, que contiene ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico. kprioridad: 21.06.93 IT MI931326 73 k Titular/es: ZAMBON GROUP S.p.A. Via della Chimica, 9 I-3 Vicenza, IT k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 16.03.99 k 72 Inventor/es: Stroppolo, Federico; Bonadeo, Daniele; Vigano, Luigi y Gazzaniga, Annibale k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: 16.03.99 k 74 Agente: Isern Jara, Jorge ES 2 126 127 T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 28036 Madrid
1 ES 2 126 127 T3 2 DESCRIPCION Composición farmacéutica líquida para uso oral, que contiene ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico. La presente invención, se refiere a una composición farmacéutica líquida para la administración oral, que contiene ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico como ingrediente activo y, de una forma más particular, se refiere a una composición farmacéutica líquida que contiene ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico y arginina. El ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico, indicadoapartirdeaquí en este documento de solicitud de patente con su Nombre Internacional Sin Propietario Ibuprofen, es un conocido medicamento antiinflamatorio, no esteroideo (Merck Index XI ed. n. 4812, página 476) utilizado en terapia por su actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria. A pesar de que el Ibuprofen se utiliza en terapias desde hace años en forma racémica [(RS)- Ibuprofen), se conoce, desde hace algún tiempo, que su actividad anantiómera es el enatiómero con la configuración (S), al que a partir de ahora, en este documento de solicitud de patente, nos referiremos como (S)-Ibuprofen. No obstante, también los otros enantiómeros [(R)-Ibuprofeno], ayudan en la actividad farmacológica del producto racémico, puesto que éste se transforma parcialmente en el enantiómero (S) por el organismo. Para una referencia bibliográfica respecto a este sujeto, ver por ejemplo la obra de S.S. Adams y colegas J. Pharm. Pharmac., 28, 26-27, (1976). Para una mayor simplicidad, a partir de ahora, en este documento de solicitud de patente, indicaremos la forma (S) así como también la forma racémica. Las formulaciones líquidas inyectables que contienen Ibuprofeno y aminóacidos básicos en cantidades equimolares, son conocidas. La patente estadounidense US n 4.279.926 (SPA - Societá Prodotti Antibiotici S.P.A.), describe formulaciones líquidas inyectables que contienen (RB)-Ibuprofen lisinato. La patente estadounidense U.S. n 4.877.6 (Medice Chem. Pharm. Fabrik Putter GmbH & Co. KG), describe formulaciones líquidas inyectables que contienen una mezcla 1:1 de (S)- Ibuprofen y lisina. Son también conocidas las formulaciones sólidas que contienen Ibuprofen y un exceso molar de aminoácidos básicos, que se pueden utilizar para preparar soluciones acuosas extemporáneas. La patente estadounidense U.S n 4.689.218 (Zambon S.p.A), describe una composición efervescente consistente en Ibuprofen en una proporción del 9-17 % en peso, arginina en una proporción del 17-33 % en peso, bicarbonato potásico osódico en una proporción del -3 %, y bitartrato sódico en una proporción del 2- % en peso. La patente estadounidense n 4.834.966 (Zambon S.p.A), describe una composición farmacéutica consistente en Ibuprofen en una proporción del 33-46 % en peso, arginina en una proporción 2 1 2 3 4 0 6 del 34-1 % en peso y bicarbonato o sódico en una proporción del 9-29 %. Sin embargo, las formulaciones que contienen Ibuprofeno y aminoácidos básicos, descritas en la bibliografía especializada, no son apropiadas para la preparación de formas líquidas farmacéuticas para su uso oral, tales como soluciones acuosas concentradas que deben diluirse en agua en el momento de la administración. De hecho, las formas farmacéuticas líquidas para uso oral, tales como por ejemplo las gotas para uso oral, deben ser química y físicamente estables durante un largo espacio de tiempo, también después de haberse usado una primera vez Ėl solicitante, ha encontrado ahora una composición farmacéutica líquida para uso oral, consistente en una solución acuosa de una mezcla de arginina e Ibuprofen, en una relación molar comprendida entre 1,1 y 1,, de forma que la concentración peso/volumen de Ibuprofen es igual o mayor de /ml, y en excipientes opcionales. Tal y como se ha informado anteriormente en este documento de solicitud de patente, con el término Ibuprofen, indicamos, así como también (S)-Ibuprofen, a menos de que se especifique de otra forma. De una forma preferible,, se utiliza en las composiciones objeto de la presente invención. De una forma todavía más preferible, la arginina se utiliza en una relación molar 1:1 con respecto al Ibuprofen. Los excipientes opcionalmente presentes en la composición farmacéutica objeto de la presente invención, son los excipientes usuales apropiados para la preparación de formas líquidas farmacéuticas para uso oral para ser diluidas en el momento de la utilización, tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes conservantes. Las composiciones farmacéuticas líquidas objeto de la presente invención, se caracterizan por una remarcable estabilidad química y física. La tests de ensayo de estabilidad, mostraban la ausencia de fenómenos de precipitación o degradación asegurando un título constante del ingrediente activo durante por lo menos 3 años. En particular, la composiciones líquidas objeto de la presente invención, mostraban ser estables (es decir, con un título prácticamente constante del ingrediente activo) después de un transcurso de tiempo, a temperaturas de 0 C, C, C y a temperatura ambiente. Esto se nota en una forma digna de tener en cuenta en el caso de soluciones acuosas concentradas. Además de ello, las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención, se caracterizan por una remarcable eficacia y por un rápido comienzo del efecto farmacéutico y, de esta forma, éstas son particularmente apropiadas para terapia analgésica. Desde un punto de vista práctico, las composiciones farmacéuticas líquidas objeto de la presente invención, se distribuirán en botellas de - 0 ml que contengan de 2 g a g de Ibuprofen. Para la administración, la dosificación será ge-
3 ES 2 126 127 T3 4 neralmente de a gotas, que deberán diluirse con agua en el momento del uso, correspondientes a una dosis individual de Ibuprofeno entre 0 mg y 0 mg. Con objeto de ilustrar la presente invención sin limitarla, se proporcionan ahora los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 (18 g)) y a continuación (S)- Ibuprofen (0 g), se añadieron a agua hirviente (00 ml), obteniendo una solución límpida. Se añadió sacarina sódica (1 g). Después de haberse enfriado, se añadieron saborizante de albaricoque (0 g) y cloruro de cetilpiridinio (0,1 g) y, la solución, se repartió introduciéndola en botellas de sostén de ml de capacidad. La solución (1 ml correspondiente aproximadamente a gotas), tenía (S)-Ibuprofen Cloruro de cetilpiridinio 0 mg 0,1 mg Ejemplo 2 en el ejemplo 1, se preparó una solución que tenía Metilparabeno Propilparabeno 0 mg 1,8 mg 0,2 mg Ejemplo 3 (18 g)) y a continuación (S)- Ibuprofen (0 g), se añadieron a agua hirviente (00 ml), obteniendo una solución límpida. Se añadió sacarina sódica (1 g). Después de haberse enfriado, se añadieron saborizante de albaricoque (0 g) y etanol () y, la solución, se repartió introduciéndola en botellas de sostén de ml de capacidad. La solución (1 ml correspondiente a aproximadamente gotas), tenía (S)-Ibuprofen Etanol 0 mg año a una temperatura de 0 C, C, Cy a temperatura ambiente, se relacionan en la siguiente tabla A. 1 2 3 4 0 6 El título de (S)-Ibuprofen, se expresó como de partida (0 %). TABLA A Título (%) de (S)-Ibuprofen después del 1añoaunatemperaturade0 C, C, Cy Temperatura (S)-Ibuprofen (%) después 0 C 0,1 C 0, C 0,7 R.T. 0,9 Ejemplo 4 en el ejemplo 3, se preparó una solución que tenía 0 mg Etanol año a una temperatura de 0 C, C, Cy a temperatura ambiente, se relacionan en la siguiente tabla B. El título de, se expresó como de partida (0 %). TABLA B Título (%) de después del 1añoaunatemperaturade0 C, C, Cy Temperatura (S)-Ibuprofen ( %) después 0 C 99,0 C 0.0 C 98,6 R.T. 0.0 Ejemplo (18 g)) y a continuación (S)- Ibuprofen (0 g), se añadieron a agua hirviente (00 ml), obteniendo una solución límpida. Después de haberse enfriado, se añadieron bicarbonato sódico ( g), sacarina sódica (1 g), y saborizante de albaricoque (0 g) y, la solución, se repartió introduciéndola en botellas de sostén de ml de capacidad. La solución (1 ml correspondiente a aproximadamente gotas), tenía 3
(S)-Ibuprofen Bicarbonato sódico Saborizantedealbaricoque ES 2 126 127 T3 6 mg 0mg año a una temperatura de 0 C, C, Cy a temperatura ambiente, se proporcionan en la siguiente tabla C. El título de (S)-Ibuprofen, se expresó como de partida (0 %). TABLA C Título (%) de (S)-Ibuprofen después del 1añoaunatemperaturade0 C, C, Cy Temperatura (S)-Ibuprofen (%) después 0 C 0,8 C 0,4 C 0,1 R.T. 0,9 Ejemplo 6 en el ejemplo, se preparó una solución que tenía 1 2 3 Bicarbonato sódico Saborizantedealbaricoque mg 0mg año a una temperatura de 0 C, C, Cy a temperatura ambiente, se proporcionan en la siguiente tabla D. El título de (BS)-Ibuprofen, se expresó como de partida (0 %). TABLA D Título (%) de después del 1añoaunatemperaturade0 C, C, Cy Temperatura (%) después 0 C 98,6 C 98,6 C 99, R.T. 99,8 4 0 6 4
7 ES 2 126 127 T3 8 REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica líquida para uso oral, consistente en una solución acuosa de una mezcla de arginina e Ibuprofen, en una relación molar comprendida entre 1,1 y 1,, de forma que la concentración peso /volumen de Ibuprofen sea igual o mayor de /ml, y en excipientes opcionales. 2. Una composición farmacéutica según la rei- vindicación 1, en donde el Ibuprofen es el (RS)- Ibuprofen. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el Ibuprofen es el (S)- Ibuprofen. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la arginina es.. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la arginina se encuentra en una relación molar de 1,1. 1 2 3 4 0 6 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7--1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva.