ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y DIARREA QUE RESPONDE A ANTIBIÓTICOS

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y DIARREA QUE RESPONDE A ANTIBIÓTICOS Ángel Sainz Rodríguez Hospital Clínico Veterinario Departamento de Medicina y Cirugía Animal Facultad de Veterinaria Universidad Complutense de Madrid ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (IBD) La diarrea crónica en el perro supone un reto diagnóstico, dadas las múltiples etiologías que puede tener. Entre ellas, destaca una enfermedad idiopática, cada vez más diagnosticada: la enfermedad inflamatoria intestinal. No obstante, su incidencia de presentación probablemente no es tan alta, si se compara con el resto de causas de diarrea en el perro. En la actualidad, la enfermedad inflamatoria intestinal se considera un proceso inflamatorio crónico, de carácter idiopático que afecta a diferentes tramos del aparato digestivo. Concretamente, en el intestino delgado y, en función de la celularidad predominante en la lámina propia de la mucosa intestinal, se distinguen los siguientes tipos: enteritis linfoplasmocitaria, enteritis eosinofílica y enteritis granulomatosa. En el caso de las colitis, se distinguen colitis linfoplasmocitaria, colitis eosinofílica, colitis granulomatosa y colitis ulcerosa-histiocítica. La enterocolitis linfoplasmocitaria se caracteriza por un infiltrado inflamatorio en lámina propia de linfocitos y células plasmáticas; la enterocolitis eosinofílica por un infiltrado de eosinófilos; la enteritis granulomatosa por formaciones granulomatosas de células epiteliales y la linfangiectasia intestinal se caracteriza por alteraciones vasculares de edema y de dilatación de vasos linfáticos. Algunos autores también incluyen a la linfangiectasia intestinal dentro del complejo IBD, ya que es muy habitual que muchos de estos procesos cursen con linfagiectasia. Etiopatogenia La etiología del IBD es, hasta el momento, desconocida, si bien se han propuesto diferentes hipótesis respecto a las causas de estas enfermedades. 1

En la actualidad se sugiere que existe una respuesta inmunitaria exacerbada o incorrecta ante una variedad de antígenos, incluidos bacterias propias de la flora bacteriana, componentes de la dieta o incluso contenidos propios del aparato digestivo en contacto con la mucosa intestinal. Esta alteración en la regulación de la respuesta inmunitaria local del aparato digestivo puede deberse a un aumento de la exposición de los antígenos por una alteración de la permeabilidad intestinal. Se sugiere la existencia de un defecto en la supresión de la función del tejido linfoide asociado al intestino, dando lugar a un acumulo de células inflamatorias. Este infiltrado inflamatorio origina la lesión de la mucosa, dando lugar a una absorción adicional de antígenos y sustancias proinflamatorias que acaban por cronificar el proceso. Basándose en esta hipótesis, numerosos autores proponen los tratamientos inmunosupresores como una terapia eficaz en estas enfermedades. Debido a este proceso inflamatorio crónico de la mucosa intestinal se van a producir alteraciones tanto en la absorción como en el peristaltismo. Ello puede conducir a alteraciones en la microbiota intestinal, factor al que cada vez se le está dando más importancia. Cuadro clínico El IBD se caracteriza por la presencia de signos clínicos muy variados, destacando entre ellos la diarrea. Cuando el tramo afectado es el intestino delgado, la diarrea es típica de este tramo, con heces muy voluminosas, con color habitualmente claro (mostaza), con esteatorrea y con alimentos sin digerir en las heces. El número de deposiciones suele ser normal o estar ligeramente aumentado. No suele observarse sangre ni moco en las heces, ni tenesmo ni disquecia. Suelen ser animales con aumento en los borborigmos intestinales y en la frecuencia de las flatulencias. Cuando el tramo afectado es el intestino grueso, suele haber sangre fresca y moco en las heces, con tenesmo, disquecia y urgencia en la defecación y con un aumento en el número de las deposiciones (a veces, más de 10 deposiciones al día). La presencia de sangre en heces no diarreicas es más sugerente de neoplasia de intestino grueso, si bien en estos casos también puede presentarse un cuadro de diarrea de intestino grueso. Por lo demás, las heces suelen tener un color normal, sin esteatorrea y sin restos de alimentos sin digerir y sin un aumento en las flatulencias o en los borborigmos intestinales. Aunque el apetito pueda estar aumentado, suele ser habitual la pérdida de peso debido a la existencia de un síndrome de malabsorción, especialmente en enteritis crónicas. 2

También cuando el tramo más afectado es el intestino delgado, es habitual encontrar vómitos, habitualmente biliosos y con estómago vacío. Estos vómitos se suelen producir como consecuencia de reflujo duodenal hacia el antro pilórico, provocado como consecuencia de una incompetencia pilórica secundaria al proceso inflamatorio crónico de intestino delgado. El reflujo duodenal contiene bilis, así como jugo pancreático y secreciones duodenales, que a nivel del antro pilórico disuelve la capa de moco gástrico protector, provocando así procesos inflamatorios sobre la mucosa. Además, este contenido duodenal en el estómago tiene efecto alcalinizante sobre el antro pilórico dando lugar a hipomotilidad antral (con retardo en el vaciado gástrico) e hipersecreción de gastrina (y por tanto hipersecreción de ClH por estímulo de los quimioreceptores antrales). Por tanto, la unión de estos fenómenos (destrucción de la capa de moco protector, la hipomotilidad del antro pilórico y la hipersecreción de ClH) son los fenómenos que van a dar lugar a que se desarrolle una gastritis crónica antral, y consecuentemente los vómitos. Además, muchos animales presentan también un infiltrado inflamatorio a nivel gástrico en ausencia de reflujo. Pese a que el signo clínico más sugerente de IBD es la diarrea crónica, en la especie felina, es muy habitual encontrar gatos con IBD en los que el signo clínico fundamental es el vómito y la pérdida de peso. En casos graves que presentan una enteropatía con pérdida de proteínas, se pueden detectar tanto ascitis como edemas periféricos, especialmente en extremidades. En otras ocasiones estas enfermedades pueden presentar episodios de dolor abdominal crónico intermitente. Este dolor puede expresarse de múltiples modos, siendo frecuente la adopción de posiciones antiálicas como el encorvamiento del dorso o la posición de rezo o esfinge (praying position). Otras veces, el animal puede mostrar cuadros en forma de ataques de larga duración, sin pérdida de consciencia ni relajación de esfínteres, que incluso pueden confundirse con ataques epileptiformes y que pueden acabar con un vómito. Aunque es mucho menos habitual, se han descrito casos en los que la única sintomatología era la presencia de anemia ferropénica por pérdida crónica de sangre en heces, en animales sin vómitos ni diarrea. Diagnóstico El diagnóstico del IBD se basa en la realización de un protocolo de diagnósticos diferenciales previos, sin resultados concluyentes, unido a la realización de una biopsia intestinal que muestre un infiltrado inflamatorio compatible con lo descrito previamente. 3

Con respecto al protocolo de diagnósticos diferenciales, en un caso de diarrea crónica vómitos crónicos, al menos debería realizarse una anamnesis completa y una exploración física (para descartar errores dietéticos y signos de otras enfermedades sistémicas), analítica sanguínea completa (para descartar múltiples enfermedades sistémicas y diferentes endocrinopatías), un análisis coprológico seriado (y, en ocasiones, una desparasitación), un estudio de funcionalidad pancreática (TLI) y, dependiendo del caso, un estudio de diagnóstico por imagen (radiología/ecografía), antes de decidir tomar una biopsia intestinal. Dada la habitual respuesta clínica en múltiples casos a dieta o a antibióticos, empíricamente cada vez se recomienda más el empleo de ensayos terapéuticos en esa línea, antes de llevar a cabo una biopsia del aparato digestivo. Una vez llevado a cabo ese protocolo, el diagnóstico de IBD debería basarse en la toma de biopsias del aparato digestivo. En el caso del intestino grueso, la accesibilidad a la lesión suele ser sencilla empleando la endoscopia, por lo que ésta suele ser la técnica de elección en la mayoría de los casos. En el caso de intestino delgado, se puede optar por la endoscopia o la biopsia excisional, dependiendo del caso. La gastroduodenoscopia en un IBD revela la existencia de un proceso inflamatorio crónico en intestino delgado, con mucosa irregular, engrosada y congestiva, a veces, con erosiones o úlceras. Este hallazgo endoscópico es constante en estas enfermedades idiopáticas intestinales, pero también puede estar presente en otras muchas patologías. La consistencia de las biopsias puede ser friable en procesos graves. Es también habitual encontrar lesiones endoscópicas a nivel del antro pilórico, fundamentalmente en aquellos pacientes que presentan reflujo duodenogástrico (pacientes que muy frecuentemente presentan vómitos). El manejo de las biopsias por el endoscopista, el procesado de las mismas y el estudio anatomopatológico de las muestras biopsiadas es fundamental a la hora del diagnóstico. Un simple mal procesado de las muestras puede impedir llegar a un diagnóstico. En los últimos años se ha constatado la dificultad de diferenciar enfermedad inflamatoria intestinal de linfoma, especialmente en la especie felina, así como la existencia de diferencias inter-observador en el diagnóstico de biopsias intestinales. Estas dificultades se han intentado superar con la publicación de consensos diagnósticos tanto desde un punto de vista endoscópico como histopatológico, si bien aún quedan muchos pasos que dar. Muy probablemente, la fácil disponibilidad de las técnicas diagnósticas (en particular, la endoscopia) en los últimos años ha dado lugar a un sobre-diagnóstico del IBD, especialmente en animales por debajo del año de edad, en las que esta enfermedad se diagnostica excepcionalmente. 4

Tratamiento El tratamiento del IBD debe incluir un tratamiento médico y uno dietético. Éste último es tan importante como el primero y es, muchas veces, la causa de un fracaso terapéutico. El tratamiento dietético debe ir enfocado a la utilización de dietas de alta digestibilidad, bajas en grasa y bajas en fibra, para así reducir al máximo la presión osmótica de la luz intestinal y acelerar el vaciado gástrico. Además, la relación ácidos grasos omega-6:omega-3 en una proporción que oscila entre 5:1 y 10:1 suele indicarse como la idónea para este grupo de enfermedades. La existencia de linfangiectasia intestinal suele hacer recomendable el empleo de dietas ultra-bajas en grasa. La administración de dietas con proteínas de alta digestibilidad, además de reducir la carga osmótica en el intestino delgado, permiten una mejor absorción de las proteínas de la dieta y compensan las posibles pérdidas proteicas que puedan potencialmente producirse como consecuencia de lesiones en la mucosa. En cuanto al uso de dietas hipoalergénicas y a base de hidrolizados proteicos, son interesantes, dadas las alteraciones del sistema inmunitario local del aparato digestivo que se presentan en este proceso. Estudios realizados en gatos con enfermedad inflamatoria intestinal muestran que muchos de ellos responden a dietas de eliminación, sin necesidad de un tratamiento médico adicional. Estos hallazgos justificarían el empleo de protocolos previos a la realización de una biopsia intestinal, si bien la respuesta a la dieta no permite distinguir si realmente estos animales presentan una alergia alimentaria o si presentan una enfermedad inflamatoria intestinal de bajo grado que responde a dieta. Además del manejo dietético, debe instaurarse un tratamiento médico cuya potencia dependerá de la gravedad del proceso. El tratamiento específico del IBD está basado en la aplicación de una terapia de inmunosupresión, para lo que podemos emplear corticoesteroides (como la prednisona), metronidazol, azatioprina o ciclosporina. También se ha descrito la posible utilidad de la budesonida en el IBD. Probablemente, de todos ellos, el fármaco más empleado es la prednisona, que se suele emplear a dosis iniciales de 2 a 4 mg/kg p.v./día, repartida en dos tomas (cada 12 horas), por vía oral. Esta dosis inicial se suele mantener durante 10 días, para posteriormente irla bajando en un 50% y llegar a dosis mínimas de 0,5 mg/kg/48 horas. Los protocolos suelen durar aproximadamente 90 días, tras los que se intenta retirar el fármaco. No obstante, algunos animales requieren dosis mínimas de corticoides durante muy largos periodos de tiempo. 5

Es muy habitual combinar prednisona con metronidazol, fármaco que además de su ya conocido efecto antiprotozoario y antibacteriano, podría tener un cierto efecto inmunosupresor, basado en suprimir la reacción inmunitaria mediada por células, afectando también a la quimiotaxis leucocitaria. Esta hipótesis ha sido cuestionada recientemente, postulándose que la respuesta de muchos animales con IBD a este fármaco podría ser debida a su efecto sobre la flora intestinal más que por sus posibles efectos sobre el sistema inmunitario. En este sentido, no se debe olvidar que muchos pacientes con IBD presentan un sobrecrecimiento bacteriano o una alteración de la flora intestinal secundaria al síndrome de malabsorción y a las alteraciones osmóticas en la luz intestinal. El metronidazol se suele emplear a dosis de 10 a 30 mg/kg p.v. cada 8 o cada 12 horas por vía oral durante 10-21 días. El abuso de metronidazol, además de dar lugar a posibles alteraciones sobre la flora, puede provocar neurotoxicidad, que suele resolverse tras retirar el fármaco. Otra opción terapéutica es la azatioprina, inmunosupresor potente, análogo sintético de la purina, que se metaboliza a 6-mercaptopurina, y éste actúa bloqueando la incorporación de purina al ADN, interfiriendo así la síntesis proteica y por lo tanto el metabolismo celular. Inhibe la replicación de células de rápida división, incluyendo los inmunoblastos. Este fármaco no se suele emplear en gatos dada su potencial toxicidad. La azatioprina se emplea muchas veces en conjunción con los corticosteroides y se suele reservar a casos con cuadros graves, con hipoproteinemia importante. También es una alternativa para aquellos casos que no toleran los corticoides. Debe utilizarse a dosis de 2 mg/kg p.v./día, en una sola toma por vía oral, debiéndose mantener durante al menos 4 semanas para después poder bajar la dosis al 50%, manteniéndose esta dosis (de 1 mg/kg p.v. cada 24 horas) durante varios meses. Entre sus efectos secundarios, destaca la posibilidad de provocar una mielosupresión severa que deriva en leucopenia, trombocitopenia y anemia. Adicionalmente, en aquellos pacientes en que la sintomatología de vómitos y el hallazgo endoscópico de lesiones en antro pilórico nos indiquen la presencia de reflujo duodeno-gástrico, estaría indicada la administración de procinéticos como la metoclopramida y de antisecretores gástricos. La detección de erosiones o úlceras gástricas también aconsejaría el empleo de protectores de mucosa como el sucralfato. La asociación de determinadas cepas de E. coli que invaden capas profundas de itnestino grueso parecen ser la causa de la colitis ulcerosa-histiocítica, lo que ha hecho que el tratamiento recomendado en la actualidad para esta enfermedad sean quinolonas (especialmente enrofloxacina) durante largos periodos de tiempo. 6

DIARREA QUE RESPONDE A ANTIBIOTERAPIA La flora bacteriana del aparato digestivo está sujeta a múltiples cambios, tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Clásicamente se ha considerado el sobrecrecimiento bacteriano de intestino delgado (SIBO) como un aumento en dichas bacterias, con consecuencias patológicas. Este sobrecrecimiento bacteriano se dividía clásicamente en primario y secundario. El SIBO primario parecía ser típico de Pastores Alemanes, jóvenes y se consideraba idiopático. El SIBO secundario se consideraba el resultado de una disbiosis causada por múltiples patologías digestivas. En los últimos años, el término SIBO se considera controvertido. Sin embargo, sí es cierto que en la práctica clínica existen casos clínicos con cuadros de diarrea crónica que responden a antibióticos. Es por ello por lo que en los últimos años se ha generalizado el término diarrea que responde a antibióticos. Este concepto se considera típico del perro y no se ha diagnosticado en la especie felina, si bien es probable que exista, como signo de disbiosis y secundario a otras patologías digestivas. De cualquier manera la etiopatogenia de este proceso sigue sin ser clara. En muchas patologías digestivas, como consecuencia de las alteraciones en la absorción intestinal y las alteraciones osmóticas en la luz del intestino delgado, puede aparecer un cuadro de disbiosis, con disminución de la presencia de Lactobacillus spp. y crecimiento de algunas otras bacterias como Clostridium o E. coli. Últimamente se ha cuestionado si realmente en estos casos hay un aumento real del número global de bacterias, sugiriéndose que más bien se pueda producir un aumento de determinadas bacterias o incluso una especial interacción de la flora con el huésped, independiente del número de bacterias. Los signos clínicos que se asocian a este proceso suelen ser diarreas crónicas de intestino delgado, con pérdida de peso. Potencialmente pueden presentarse vómitos y alteraciones en el apetito, similares a las descritas en el IBD. El diagnóstico clásico de esta enfermedad era complicado ya que la técnica de referencia era poco práctica ya que debía realizarse el recuento de unidades formadoras de colonias (UFC) en cultivos de aspirados duodenales. No obstante, esta técnica parece no ser idónea ya que se han detectado perros que responden a antibióticos, con recuentos bacterianos normales. Probablemente, en la actualidad, la mejor estrategia ante un caso que responde a antibióticos sea realizar un buen protocolo de diagnósticos diferenciales para descartar una causa 7

secundaria de disbiosis. Una vez hecho esto, algunos autores sugieren un tratamiento empírico con antibiótico. En cualquier caso, la ausencia de una etiología precisa y la respuesta clínica a antibióticos no deben ser los únicos parámetros a tener en cuenta para generalizar el empleo de antibioterapia masiva ante un cuadro crónico digestivo. Los tratamientos indicados suelen ser antibióticos como la tilosina (10-20 mg/kg p.v. cada 8 hora), la doxiciclina (10 mg/kg p.v. cada 8 horas), la oxiteraciclina (10-20 mg/kg cada 8 horas), el metronidazol (10-30 mg/kg p.v. cada 12 horas) y el trimetoprim-sulfa (10-20 mg/kg p.v. cada 12 horas). El tratamiento antibiótico debe administrarse durante un mínimo de 3 semanas, aunque la sintomatología clínica presente una clara mejoría. Los protocolos que se recomiendan se basan en experiencias puntuales, pero no se conocen datos concretos acerca de la duración de los protocolos terapéuticos ni del modo de actuar tras una eventual recaída. En líneas generales se recomiendan protocolos de 4-6 semanas, debiendo cambiar el antibiótico si a las 2 semanas no hay respuesta favorable. El uso potencial de prebióticos y prebióticos podría ser de interés en estos casos, si bien no existen aún evidencias científicas suficientes al respecto. Algunos autores consideran que un porcentaje de casos pueden solucionarse con la edad, probablemente por la madurez del sistema inmunitario de la mucosa del aparato digestivo o bien por la disminución de la ingesta calórica al cambiar la alimentación a una dieta de adultos. Bibliografía - Allenspach K, Rüfenacht S, Sauter S, et al. (2006). Pharmacokynetics and clinical efficacy of cyclosporine treatment of dogs with steroid-refractory inflammatory bowel disease. J Vet Intern Med, 20, 239-244. - Cerquetella M, Spaterna A, Laus F, et al. (2010). Inflammatory bowel disease in the dog: differences and similarities with humans. World J Gastroenterol, 7, 1050-1056. - Craven M, Simpson JW, Ridyard AE, Chandler ML. (2004). Canine inflammatory bowel disease: retrospective analysis of diagnosis and outcome in 80 cases (1995-2002). J Small Anim Pract, 45, 336-342. - Day MJ, Bilzer T, Mansell J. (2008). Histopathological standards for the diagnosis of gastrointestinal inflammation in endoscopic biopsy samples from the dog and cat: a report from the World Small Animal Veterinary Association Gastrointestinal Standardization Group. J Comp Pathol, 138 Suppl 1, S1-43. - García-Sancho M, Rodríguez-Franco F, Sainz A, Mancho C, Rodríguez A. (2007). Evaluation of clinical, macroscopic, and histopathologic response to treatment in 8

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