Como evaluar en nuestro medio a la hepatitis B en la era post vaccinal

Como evaluar en nuestro medio a la hepatitis B en la era post vaccinal Dr Hugo Fainboim Jefe de unidad 4 hepatopatías infecciosas Hospital F.J. Muñiz

Impacto Global de la Infección por HBV La hepatitis B continúa siendo un problema de salud pública mundial, a pesar de la educación, screening y vacunación 2 billones de individuos Con evidencia de infección por HBV 15 40% riesgo de desarrollar cirrosis, IH o HCC Aproximadamente 240 millones con infección crónica por HBV Lok AS et al. Hepatology 2001 Kowdley KV. J Clin Gastroenterol 2004

Principales características del HBV Hepadnavirus. DNA doble cadena. Forma intracelular resistente a los antivirales (cccdna). Persistencia y reactivación. No citopático. Daño mediado por respuesta inmune. Asociado a hepatitis aguda, portación crónica con o sin lesión hepática, hepatitis crónica, cirrosis y/o HCC.

Infección por HBV Distribución mundial heterogénea. Transmisión vertical, sexual, perinatal Historia natural cambiante, con posibles reactivaciones provocadas o espontaneas. Causa importante de cirrosis,hcc, Trasplante Prevalecen las formas asintomáticas Tratamiento actual : inhibir replicación (no curación). Tratamiento futuro : «curación».

Patentes de endemicidad de la infección crónica por HBV Baja (%) Intermedia (%) Alta (%) HBsAg+ 0.5-2 2-7 > 8 Infección previa 5-7 10-60 70-95 Infección perinatal Rara (<10%) No común (10-60) Común (>20) Infección niños Rara (<10) Común (10-60) Muy común (>60) Adolescentes/ Muy común Común (20-50) No común Adultos (70-90) (10-20)

Dos semanas para cuidar tu hígado n: 960 8 7 7.5% 6 5 4 3 2 1 0 0.94% HBsAg + AntiHBc + n: 9 n: 72 Hospital F. J. Muñiz, Buenos Aires, Argentina 2012

Dos semanas para cuidar tu hígado n: 960 7.5% 8 7 6 5 4 3 2 1 0 7.5% 0.9% 6.5%6 HBsAg + AntiHBc + Anti-HBc+HBsAg - n:9 n: 72 N:63 Fainboim H Congreso Argentino de AAEEH 2013

Distribución geográfica de HBV Influencia de las inmigraciones Sudeste asiatico???

Influencia de las migraciones en Argentina Junio 1997 Enero del 2000 ; se estudiaron portación crónica en 29.496 individuos provenientes del Sudeste Asiatico y de paises Latinoamericanos Sudeste asiático Latinoamerica China: 684 Taiwan:204 Corea: 104 Japon:52 Total: 1044 Peru: 16944 Bolivia:5984 Paraguay:4672 Brasil :852 Total:28452 Paludi JC Fainboim H Congreso Argentino de Hepatología 2001

Influencia de las migraciones en Argentina Sudeste asiático n/% HBsAg n/% Latinoamerica HBsAg n/% China: 648 63/9.1 Peru 16944 Taiwan:204 25/12 Bolivia: 5948 Corea: 104 16/15.3 Paraguay: 4672 Japon :52 0/0 Brasil: 852 Total: 1044 104/9.9 28452 8/ 0.03 Paludi JC Fainboim H Congreso Argentino de Hepatología 2001

Transmisión Sexual Parenteral Sexual Horizontal

Transmisión HSH Sexual Heterosexual Parenteral Sexual Horizontal

Transmisión HSH Vacunados solo el 17%Solo Sexual Heterosexual Parenteral Sexual Horizontal

Transmisión Sexual HSH Heterosexual Vacunados solo el 17%Solo La mas frecuente en nuestro medio Parenteral Sexual Horizontal

Transmisión Sexual HSH Heterosexual Vacunados solo el 17%Solo La mas frecuente en nuestro medio Parenteral Importante disminución de DIV Perinatal Horizontal

Transmisión Sexual HSH Heterosexual Vacunados solo el 17%Solo La mas frecuente en nuestro medio Parenteral Importante disminucióon de DIV Perinatal principal vía en alta endemicidad Horizontal

Transmisión Sexual HSH Heterosexual Vacunados solo el 17%Solo La mas frecuente en nuestro medio Parenteral Importante disminucióon de DIV Perinatal principal vía en alta endemicidad Horizontal Asesoramiento Carga viral Weinbaum CM, Am J Public Health 2008;98:839-845.

Hepatitis B: Historia Natural Enfermedad de Curso Clínico Variable Hepatitis fulminante Resolución Estabilización Cirrosis Compensada Hepatitis aguda Hepatitis Crónica Cirrosis Cancer Muerte Portador Crónico Progresión Cirrosis Descompensada 30 50 Años Feitelson et al, Lab Invest 1994. Fattovich et al, Sem Liver Dis. 2003;23:47-58.

Aim of this study To investigate clinical, biochemical features and outcome of acute hepatitis B patients in a Liver Unit in Argentina Dirchoff M y col Epidemiology and factors related to chronicity of acute hepatitis B A 20-year analysis in a Liver Unit in Argentina The incidence of acute hepatitis B and its evolution towards chronicity has been scarcely reported in our country.

Study population From 1989 to 2012 n=350 Every patient with acute HBV diagnosis that attended Muñiz hospital. Serological markers every 15 days during 2 months, then monthly Chronicity was defined when n=155 (9 HIV+) One year follow-up General features Men 76% Age 38 ±12 years Sexual contact 55% HBsAg persisted 6 months.

n=155 96,7% (n=150) resolution Median time HBeAg clearance 23 (11-40) days Median time HBsAg clearance 111 (75-171) days Only 2 pts HBeAg clearance +120 días 3,3% (n=5) chronicity 2/9 pts HIV+ (22%) 3/146 pts HIV- (2%)

Falla Hepática Fulminante en Argentina Estudio multicéntrico. 2005-2011 Etiologías N casos (Porcentaje) HBV 46 (29.9) HAI 43 (27.9) Indeterminada 37 (24) Tóxicos/Drogas 12 (7.8) BCS 4 (2.6) Am Ph 4 (2.6) HAV 2 (1.3) Isquémica 3 (1.9) Otro 3 (1.9) Fuente: Mendizabal M, et al. Fulminant Hepatic Failure: A multicenter study from 6 Argentinean Transplant Centers. Liver Transplant 2013 Oral presentation. The International Liver Transplantation Society 18 th Annual International Congress, Sydney, 2013 HUA, H.Italiano, F.Favaloro, H.Alemán, Sanatorio Allende y H. Privado de Córdoba 1 causa de Falla Hepática Fulminante en Argentina

Etiología de HCC en Argentina (551 casos) Etiología Numero Porcentaje (%) Alcohol 182 33 HCV 181 32.8 HBV 55 10 Criptogenéticas 51 9.2 HCV-OH 35 6.3 Hemocromatosis 15 2.7 HBV-OH 12 2.2 CBP 12 2.2 HCV+HBV 7 1.3 HAI 1 0.2 HBV: 78/551: 14.1 % Edad : 60 (r: 51-67,5) Cirrosis : 93% Hombres 72% Fassio E y col Acta Gastro. Latin 2009

Vacuna segura y efectiva

*Desde 1992 aplicación obligatoria para el personal de salud (Ley 24151) * Incorporada al calendario nacional de vacunación desde el año 2000 Para recien nacidos (resolución 940/00). * Niños de 11 años que no se hubieran vacunado antes (Resolución 175/03) Fue incorporada en la vacuna quíntuple a los 2, 4 y 6 meses de vida (Res. 773/08)

Hasta 2012 la vacuna estaba disponible en el caso de los adultos solo para los pertenecientes a los grupos en riesgo según las Recomendaciones Nacionales de Vacunación 2008 Quienes conviven y tienen contactos sexuales con un portador del VHB o con paciente con infección aguda por VHB. Hombres que tienen sexo con hombres o heterosexuales no monogámicos. Usuarios de drogas endovenosas. Pacientes politransfundidos. Hemodializados o con IRC antes del inicio de la diálisis. Pacientes que viven con VIH/sida.

. Estudios realizados en Estados Unidos y Argentina demostraron que el 58 % y el 44 % respectivamente de los afectados por hepatitis no reconocían ningún factor de riesgo.. A partir de julio del 2012, se instaló la estrategia de vacunación universal. Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance for acute virus hepatitis. Surveillance Summaries, May 22, 2009 / Vol. 58 / No. SS-3. 13. Vladimirsky S Vigilancia de hepatitis virales en Argentina: Análisis de información obtenida por las Unidades Centinela 2007-2010. Acta Gastroenterol Latinoam 2013;43:22-30.

Menores a 16 años sin cobertura Nacidos en otros países Nacimientos fuera de centros de salud Falta de adherencia Fallas en la vacunación

Evolución del calendario Nacional de Vacunación Triple Bacteriana Triple Bacteriana Fiebre Amarilla Acelular Acelular FHA esquemas Para zonas de riesgo 11 años Embarazadas Dosis para completar o iniciar Rotavirus Varicela Meningococo 2003 2007 2005 2008 2009 2011 2013 2014 2015 Gripe- HPV - Neumococo 12 meses < de 1 año Gripe: Poblacion de riesgo HPV: niñas de 11 años Neumococo: < de 2 años Universal Triple Bacteriana Celular Sabin Doble Bacteriana BCG Hepatitis B Triple Viral Cuádruple Bacteriana

Investigación operativa Programa de vacunación de Hepatitis B (niños de 1 a 3 años) Dra Angela Gentile Dra Margarita Ramonet Dra Mirta Ciocca Dra M. Cristina Cañero Velasco

Cobertura de vacunación Hepatitis B por esquema y número de dosis. Año 2001 Centro de salud RN Vivos Cobertura 1º Dosis (%) Cobertura 2º Dosis (%) Cobertura 3º Dosis (%) Hospital Prof. Alejandro A. Posadas Hospital Mercante Sanatorio Sarmiento 3956 99,92% 26,08% 20,17% 3712 83,24% No se aplica No se aplica 1967 100,00% No se aplica No se aplica Zona VII A 35820 83,90% 58,40% 47,40% Zona V 51910 98,60% 78,40% 67,47% Jefatura PAI (GCBA) Sanatorio Constituyentes 34865 98,26% 82,08% 71,00% 260 98,08% No se aplica No se aplica

Cobertura de vacunación Hepatitis B por esquema y número de dosis Año 2002 Centro de salud RN Vivos Cobertura 1º Dosis (%) Cobertura 2º Dosis (%) Cobertura 3º Dosis (%) Hospital Prof. Alejandro A. Posadas 3427 98,34% 32,04% 23,81% Hospital Mercante 4102 87,76% No se aplica No se aplica Sanatorio Sarmiento 2147 100,00% No se aplica No se aplica Zona VII A 36858 78,00% 77,10% 72,60% Zona V 57874 85,70% 72,90% 75,00% Jefatura PAI (GCBA) 34865 100,08% 52,74% 16,73% Sanatorio Constituyentes 400 95,00% No se aplica No se aplica

Cobertura de vacunación Hepatitis B por esquema y número de dosis. Año 2003 Centro de salud RN Vivos Cobertura 1º Dosis (%) Cobertura 2º Dosis (%) Cobertura 3º Dosis (%) Hospital Prof. Alejandro A. Posadas 3655 98,93% 52,31% 27,30% Hospital Mercante 3640 93,41% No se aplica No se aplica Sanatorio Sarmiento 2300 97,83% No se aplica No se aplica Zona VII A 37254 80,96% 65,90% 78,40% Zona V 60397 95,10% 88,70% 86,20% Jefatura PAI (GCBA) 34880 98,91% 97,20% 78,53% Sanatorio Constituyentes 700 94,29% No se aplica No se aplica

Coberturas vacuna HBV- CNV 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 12hs 3er dosis 30,0 20,0 10,0 0,0 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Fuente: Área de coberturas, DiNaCEI

Se debe revacunar? No se debe revacunar el niño que ha tenido una vacunación completa No requiere refuerzo el adolescente o adulto inmunocompetente con esquema completo de vacunación En personal de salud no se indicará dosis de refuerzo ni se efectuaran nuevos controles serológicos si la determinación de anti-hbs es mayor a 10 mui/ml luego del esquema completo. Solo en algunas personas con riesgo continuo de infección o inmunosupresión (p. ej., pacientes hemodializados o personas con infección por VIH), debe evaluarse la necesidad de controles anuales de la respuesta inmune, aplicando una dosis de refuerzo si la concentración de antihbs fuera menor de 10 mui/ml.

Eficacia de la vacunación Accepted Manuscript (2016).Long-Term Effects of Hepatitis B Immunization of Infants in Preventing Mei-Hwei Chang et al Liver Cancer Gastroenterology (Taiwan)

Edad (años) Anti-HBc % Pre 1984 Pre-1984 5 años 1984-89 HBsAg + (%) 10 años 1989-94 15 años 1994-99 30 Años 1999-2014 <1 30.5 5.1 3 0 0 0.9 1-2 14.3 10.7 1.5 0.5 1.2 0 3-4 20.1 10.1 2.2 0.3 0 0 5-6 22.1 10.6 3.9 0.8 0 0.5 7-8 26.1 9.7 4.7 0.9 2 0 9-10 31.5 11 9.8 1.5 1.3 0.4 11-12 38 9.1 10.5 6.8 0 0.4 13-14 44.7 11.7 0 15-16 0 17-18 1.3 19-20 0.8 21-22 0.4 23-24 0.4 25-26 0.4 27-28 1 29 2.3 30 3.9 31-32 7.3

Incidencia de HCC en HBV RR en vacunados vs no vacunados (6-26 años) Num de HCC Incidencia 105 Personas /año No vacunados 1343 0,92 1 Vacunados 166 0,22 0,2 *< 0.001-1984-1986 59 0,41 0,41 *<0.001-1986-1992 76 0,24 0,24 *<0.001-1992-2005 31 0,11 0,11 *<0.001 *vacunados vs no vacunadso RR p Accepted Manuscript.Long-Term Effects of Hepatitis B Immunization of Infants in Preventing Mei-Hwei Chang et al Liver Cancer Gastroenterology

Población mayor a 16 años en Argentina Pacientes susceptibles : anti-hbc (-) Pacientes curados : anti-hbc (+) anti-hbs+/- Pacientes portadores HBsAg(+)

Población mayor a 16 años en Argentina Pacientes susceptibles : anti-hbc (-) Vacunar Pacientes curados : anti-hbc (+) anti-hbs+/- Reactivación Pacientes portadores HBsAg(+) Tratamiento?

Cuando Tratar? HBeAg + HBeAg- 5ta fase Immunotolerancia Immunoeliminación Baja replicación Reactivación HBeAg+ HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter variants) < > < > HBV DNA 2 x 10 8-2 x 10 11 IU/mL 200,000-2 x 10 9 IU/mL < <2000 IU/mL > 2000 IU/mL Oculta HBV DNA < 200 IU/mL ALT ALT Lesión normal o leve Lesión severa a moderada Cirrosis Lesión Normal/leve Cirrosis inactiva Lesión Moderada/severa Cirrosis Lesión Normal/leve No Si No Si No

El tratamiento del HBV intentando seguir los pasos del HCV HBV HCV Célula huésped cccdna Viral RNA DNA huesped Nucleo Tratamiento Tratamiento 1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10-S13 2. Siliciano JD, Siliciano RF. J Antimicrob Chemother 2004;54:6-9; 3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413-416

El tratamiento del HBV intentando seguir los pasos del HCV HBV HCV Célula huésped Viral RNA cccdna Supresión de la replicación DNA huesped Nucleo Tratamiento Curación! Tratamiento 1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10-S13 2. Siliciano JD, Siliciano RF. J Antimicrob Chemother 2004;54:6-9; 3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413-416

El tratamiento del HBV intentando seguir los pasos del HCV HBV HCV Célula huésped Viral RNA Curación? cccdna Curación! DNA huesped Nucleo Tratamiento Supresión de la replicación Tratamiento 1. Pawlotsky JM. J Hepatol 2006;44:S10-S13 2. Siliciano JD, Siliciano RF. J Antimicrob Chemother 2004;54:6-9; 3. Lucas GM. J Antimicrob Chemother 2005;55:413-416

Replicación viral DNA-HBV Entrada Trafico Formación de cccdna Transcripción Encapsidación Replicación Ensamblaje Secreción HBsAg Liang Hepatology vol 63 2015

Tratamiento actual :Inhibición de replicación citoplásmatica: DNA-HBV: ND Analogos nucleós/tidos ETV/TDF Liang Hepatology vol 63 2015

Tratamiento actual :Inhibición de replicación citoplásmatica y cccdna DNA-HBV: < 2000UI/ml Interferon Liang Hepatology vol 63 2015

Nuevas definiciones Curación funcional: Pérdida del HBs Ag con seroconversión a anti-hbs cccdna inactivo Curación completa: Pérdida del HBs Ag con seroconversión a anti-hbs cccdna erradicado

Nuevas drogas con diferentes blancos Virales Inmunológicos Innata Adaptativa

Tratamiento actual :Inhibición de replicación citoplásmatica y cccdna DNA-HBV: < 2000UI/ml Liang Hepatology vol 63 2015

Virus B no citolitico cccdna

Tratamiento con AN Futuro del tratamiento del virus B Estrategias de inmunomodulación Disminución de CV y Ag/s Bloqueo de entrada y replicación viral Estimulación de celulas T Funcionalidad de células T Celulas T plenamente agotadas Celulas T parcialmente agotadas Celulas T recuperadas

Conclusiones La vacunación, el screening y el tratamiento actual, pueden frenar la transmisión y reducir la progresión de la enfermedad. Sin embargo muchas personas en riesgo o viviendo con hepatitis B no se benefician con estas medidas, porque no están enterados de los riesgos, no han sido diagnosticados o no tienen acceso para su cuidado creando disparidades en el area de salud La combinaciòn de vacunación al recien nacido, vacunación universal al resto de la población no cubierta por la misma y el tratamiento futuro, posiblemente curativo, son las herramientas que contaremos para alcanzar la posible erradicación de la infección.

Replicación viral DNA-HBV Entrada Trafico Formación de cccdna Transcripción Encapsidación Replicación Ensamblaje Secreción HBsAg Liang Hepatology vol 63 2015

Replicación viral DNA-HBV Entrada Trafico Formación de cccdna Transcripción Encapsidación Replicación Ensamblaje Secreción HBsAg Liang Hepatology vol 63 2015

Muchas gracias