Dr. Jiten P. Vora, MRCP, FRCP: Damas y caballeros, sean bienvenidos a este programa educativo titulado Atención optimizada de la diabetes con las insulinas modernas. Mi nombre es Jiten Vora y soy endocrinólogo y profesor en el Royal Liverpool University Hospital del Reino Unido.
Este debate de expertos se centrará en los aspectos clínicos relevantes de la optimización de la insulinoterapia en la atención de la diabetes. Forma parte de un programa educativo titulado Avances clínicos en las insulinas modernas. El ámbito de nuestro debate de hoy incluye la necesidad de personalización de los tratamientos, así como también los objetivos para los pacientes con diabetes tipo 2. Por consiguiente, examinaremos los beneficios del momento adecuado para el inicio apropiado de la administración de insulina y tendremos en cuenta los desafíos prácticos del inicio y la intensificación de la administración de insulina. Esto incluirá un debate del riesgo de hipoglucemia y, por consiguiente, evaluaremos las estrategias para reducir el riesgo de hipoglucemia, pasando potencialmente de las preparaciones de insulina humana a análogos de la insulina. Finalmente, tendremos en cuenta la terapia combinada con insulina basal.
Para el debate de hoy, me acompañan mis colegas expertos. En primer lugar tenemos al Dr. Martin Abrahamson, Director médico y Profesor adjunto de Medicina en la Harvard Medical School de Boston, Estados Unidos. Bienvenido, Martin. Dr. Martin J. Abrahamson: Es un placer estar aquí. Gracias por invitarme. Dr. Vora: En segundo lugar, tenemos al Dr. Hans DeVries, del Centro Médico Académico de la Universidad de Amsterdam; es internista y endocrinólogo. Hans, eres muy bienvenido. Dr. J. Hans Devries, PhD: Gracias.
Dr. Vora: Finalmente, tenemos al Dr. Tim Heise, Director ejecutivo del Instituto Profil de investigación metabólica en Alemania. Bienvenido, Tim. Dr. Tim Heise: Gracias. Dr. Vora: Antes de comenzar nuestro debate, tómense un minuto para poner a prueba su conocimiento sobre este tema respondiendo algunas preguntas que se incluyen a continuación. Al final de la actividad tendrán otra oportunidad de responder estas preguntas, para ver lo que han aprendido.
Martin, hay mucho material en la prensa médica, en particular en la de diabetes, relacionado con la personalización de tratamientos y objetivos para pacientes. Tal vez puedas decir algo acerca de la personalización. Dr. Abrahamson: Claro, es interesante porque el hecho de que cada paciente que atendemos es distinto es una de las áreas divertidas y desafiantes de la medicina clínica. Pienso que el descubrimiento es que las pautas que se han promulgado, ya sea por parte de la Asociación Americana de Diabetes, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos u otra organización, realmente se han desarrollado como pautas para ayudar al médico practicante a implementar la terapia para alcanzar un objetivo que debe personalizar para un paciente específico, porque ahora reconocemos que los pacientes se encuentran en distintas etapas de su enfermedad. Algunos pacientes tal vez tengan una actitud muy positiva hacia su enfermedad y se concentren en un
alto nivel de cumplimiento de la terapia, mientras que es posible que otros no lo cumplan tan estrictamente en determinadas etapas de su enfermedad, y es preciso incluir eso en la ecuación. El riesgo de hipoglucemia, sobre lo que volveremos a hablar y nos ocuparemos más adelante, ya sea bajo o alto, debe incluirse en la ecuación para decidir el objetivo de tratamiento. Cuánto tiempo ha tenido diabetes una persona? Un paciente recientemente diagnosticado, sin complicaciones, debe recibir un tratamiento más intensivo que alguien que haya tenido diabetes por muchos años y que tenga muchas complicaciones, o alguien que tenga una expectativa de vida disminuida, o alguien que tenga tantas comorbilidades que podrían afectar su capacidad de recibir terapia o, de hecho, determinar su expectativa de vida. Todos estos factores deben tenerse en cuenta al decidir la terapia más adecuada y con cuanta agresividad deberíamos manejar a estos pacientes. Finalmente, por supuesto, también deben tenerse en cuenta los recursos que el médico tenga a su disposición para ayudar a apoyar al paciente para que alcance sus objetivos terapéuticos.
Todos estamos de acuerdo en que la metformina es un agente de primera línea adecuado para tratar a pacientes con diabetes tipo 2 que necesitan farmacoterapia. De ahí en adelante, realmente depende del médico decidir cuál de los medicamentos de la caja de herramientas deberá utilizar. Cuándo debe iniciarse la administración de insulina? A veces, los pacientes deben comenzar de inmediato con la insulina, porque tienen síntomas, valores de glucosa muy altos y un HbA1c elevado. Por lo tanto, la probabilidad de hacer bajar sus valores hasta el objetivo con medicamentos orales u otros inyectables es baja.
A veces, la insulina es un fármaco adecuado para agregar como tratamiento posterior a la metformina, debido a la aceptación o al rechazo particular que algunos pacientes exhiban ante una terapia, o debido a los efectos secundarios o contraindicaciones de otras terapias. Por lo general, muchos de nosotros consideramos que la insulina, y en especial la insulina basal, es un agente adecuado para agregar cuando los pacientes no están alcanzando su objetivo con 2 o posiblemente 3 medicamentos. Tendremos la oportunidad de hablar sobre eso en el transcurso de este debate.
Dr. Vora: En términos del inicio de la administración de insulina, cree que la insulina basal es una forma relativamente sencilla de proceder? Dr. Abrahamson: En efecto. Creo que el uso de insulina basal, comenzando con una dosis baja, y valorando esa dosis frente a las concentraciones de glucosa en sangre en ayunas, es sencillo, siempre y cuando el médico tenga cierta experiencia en el uso de insulina. Lo importante es empezar de con dosis bajas, e ir incrementando y valorando la dosis según la concentración de glucosa en ayunas. Muchas veces, podemos enseñar a los pacientes a hacer esto y de hecho hacen un mejor trabajo valorando su propia dosis de insulina que los médicos.
Dr. Vora: Hans, hemos hablado sobre algoritmos, personalización de la terapia y objetivos según la edad del paciente, las comorbilidades, etc. Hay un punto de vista que establece que solemos introducir la insulina muy tarde, o demasiado tarde, en la mayoría de los pacientes. Podría hablarnos sobre alcanzar objetivos individuales con insulinoterapia, los beneficios del control estricto a largo plazo y la enfermedad macro y micro vascular y hacer algunos comentarios sobre la seguridad de la insulina? Dr. DeVries: Es importante que, cuando tengamos objetivos individuales, intentemos realmente alcanzarlos luego de fijarlos, sin esperar demasiado para dar el próximo paso de intensificación del tratamiento.
Por supuesto, si ha estado siguiendo a un paciente que está tomando los 2 ó 3 agentes orales que acabamos de comentar, y le ha estado yendo bien durante algunos años pero luego, repentinamente, se nota un valor de HbA1c de, por ejemplo, 0,3 ó 0,4 en antiguos puntos porcentuales por encima de los objetivos individuales, entonces puede esperar unos meses, cambiar el estilo de vida, la dieta y el ejercicio y ver si baja. Si tiene 2 valores repetitivos por encima del objetivo individual, deberá dar el siguiente paso. El ensayo UKPDS realmente mostró lo beneficioso que es este enfoque. La obtención de un control glucémico estricto dio como resultado una serie de beneficios, ambos microvasculares, y con un seguimiento más prolongado también logró reducciones claras de enfermedad macrovascular y mortalidad. Ese es un enfoque de tratamiento viable. Posee un excelente registro de trayectoria y debemos seguirlo sin esperar demasiado tiempo.
Dr. Vora: Otra cosa que debemos enfatizar aquí es el hecho de que el UKPDS fue el único ensayo que inscribió a pacientes con diabetes recién diagnosticada o de diagnóstico relativamente reciente y, en consecuencia, mostró la importancia de alcanzar un control estricto en las primeras etapas del transcurso de su enfermedad. Dr. DeVries: En estos pacientes con seguimiento más prolongado, de hasta 10 años después de su inscripción en el UKPDS, se observa un beneficio llamado "legado glucémico". Sigue habiendo diferencias notables entre el grupo de control intensivo y el de control convencional. Si se comienza pronto y se trata en forma intensiva a los pacientes con diabetes tipo 2, la recompensa será inmensa. Si se espera durante décadas, tal como se muestra en el ensayo VADT, la permanencia bajo un mal control durante muchos años para luego bajar sus valores ya no resulta muy útil. No se debe perder ese momento oportuno ideal. Dr. Vora: En momentos nos ocuparemos de la historia sobre hipoglucemia. De hecho, la hipótesis es que en el paciente recién diagnosticado con diabetes tipo 2, la intensificación de la terapia debería ocurrir en cuanto se encuentre fuera del objetivo, y debería intentar lograr un buen control de glucosa, lo que tal vez sea difícil de lograr posteriormente debido a problemas tales como la hipoglucemia.
Mencionó el ensayo VADT: le gustaría hacer algún comentario sobre el ensayo ACCORD y sus objetivos? Dr. DeVries: Bueno, existe un riesgo de confundirse demasiado respecto a los objetivos. Luego de observar que una HbA1c de 7% era beneficiosa para los pacientes, la idea original detrás de ACCORD y sus conclusiones fue determinar si la normalización completa de los valores de glucosa sería aún más beneficiosa. La pregunta sencilla era: debemos llegar a menos de 7%?, y la respuesta sencilla es no. Debemos dejarlo allí y no enfrascarnos en debates difíciles acerca de la sobrecaracterización de los
pacientes, la inferencia excesiva y la formación de subgrupos muy pequeños que tal vez lleguen a una HbA1c de 7,25% o de 7,6%. No debemos inferir más datos del ensayo de los que hay. Dr. Vora: Tim, usted también tiene un comentario? Dr. Heise: Sí, pienso que alcanzar estos objetivos muy bajos es algo muy difícil con los medicamentos con los que contamos actualmente. Si tuviéramos mejores medicamentos, igualmente esto sería algo que nos gustaría investigar. Dr. DeVries: Sí, esa es una hipótesis maravillosa. No obstante, entonces deberíamos esperar a tener esos nuevos medicamentos a disposición y tal vez volver a realizar el ensayo. Ciertamente es verdad que el fármaco rosiglitazona, por ejemplo, se usó de manera sumamente amplia en estos ensayos. La rosiglitazona es un fármaco que actualmente se ha retirado del mercado en Europa, y creo que aún quedan 3000 usuarios de la misma en Estados Unidos. Esa podría ser una de las razones subyacentes de los resultados.
Dr. Vora: Uno de los problemas que debemos tener en cuenta es la seguridad de las terapias que estamos usando. Hans, tiene algunos puntos de vista acerca de los aspectos de seguridad de la insulina. Le gustaría hacer algún comentario sobre eso? Dr. DeVries: De hecho es sorprendente que, luego de 90 años, aún haya algo muy importante que aprender acerca de la insulina. El ensayo ORIGIN, publicado el año pasado en el New England Journal of Medicine, en efecto mostró que el fármaco es sumamente seguro, y no solo desde un punto de vista cardiovascular.
Además, se negaron todas las hipótesis acerca de una posible relación con el cáncer. La insulina es un fármaco absolutamente seguro y, tal vez, junto con la metformina, es el fármaco más seguro que tenemos para la diabetes.
Dr. Vora: Entonces, tenemos objetivos personalizados y tratamientos personalizados. Hemos hablado sobre la seguridad de la insulina, y entonces ahora debemos prestar atención a otros problemas que enfrentamos en la insulinoterapia o en terapias en general cuando intentamos alcanzar un control de glucosa estricto. Es preciso que ahora prestemos atención a los riesgos de hipoglucemia en los distintos ensayos y, potencialmente, a los costos de la hipoglucemia, su impacto social y, por ejemplo, las leyes sobre licencias de conducir de la UE. Le gustaría hablar sobre estos puntos?
Dr. DeVries: Tal vez sea buena idea dar un paso atrás y darse cuenta que la fuente de preocupación al comenzar la administración de insulina en pacientes con diabetes no es solo la hipoglucemia. Son muchos los factores que también se han investigado, incluyendo la idea de que se está al final de la línea de tratamiento y que nunca más podrá dejar la insulina, las preocupaciones sobre el peso y la necesidad de autocontrol. No obstante, la hipoglucemia es, en efecto, una de las principales barreras del tratamiento de la diabetes con insulina. Si la hipoglucemia no fuera un problema, esto sería una tarea muy sencilla. Las preocupaciones son correctas; por ejemplo, se ha demostrado que el miedo a una hipoglucemia aumenta una vez que los pacientes se enfrentaron a la hipoglucemia, hasta el punto en el cual cuanto más grave haya sido el evento hipoglucémico, mayor será el temor de una hipoglucemia posterior.
Es importante darse cuenta de que la incidencia de la hipoglucemia también depende de la etapa de la enfermedad. Sabemos que los pacientes con diabetes tipo 1 tienen una incidencia mucho mayor de hipoglucemia que los pacientes con diabetes tipo 2, y que el riesgo de hipoglucemia aumenta cuanto más duren la enfermedad y el uso de insulina. Por lo tanto, se torna más importante seleccionar las insulinas asociadas con índices de hipoglucemia inferiores. Dr. Vora: Martin, qué dice usted? Según su experiencia, cuáles son los demás problemas en torno al inicio de la administración de insulina?
Dr. Abrahamson: Antes de responder su pregunta me gustaría hacer un comentario: es fundamental que los médicos aborden el problema de la insulinoterapia con sus pacientes en forma precoz, es decir, recomendarles e informarles que, aunque no estén comenzando en este momento la insulinoterapia, es concebible que, en el transcurso de la historia natural de su enfermedad, necesiten insulina. Eso eliminará gran parte del miedo que le tengan los pacientes a la insulina, porque, tal como dijo Hans, la actitud de muchos pacientes es en realidad el resultado de la información que le han dado, que han leído o que han conversado con la gente, y eso es He llegado al final del camino. La necesidad de insulinoterapia no quiere decir que haya llegado al final del camino. Eso en sí mismo abordaría los problemas del miedo a las inyecciones, el miedo a la hipoglucemia o el miedo de haber fracasado. Esto no es un fracaso: es la historia natural de la enfermedad, y es algo
que debe abordarse muy pronto con los pacientes. Creo que hay mucho que podemos hacer para mitigar estas preocupaciones, que se han pasado de generación en generación entre pacientes cuyos familiares usaron insulina en algún momento. Esos familiares de generaciones anteriores a menudo comenzaban a usar insulina cuando literalmente habían llegado al final del camino. Eso no es lo que queremos hacer con los pacientes hoy en día. Dr. Vora: Creo que hemos aprendido mucho desde entonces. Hemos aprendido acerca de la simplificación de los regímenes de tratamiento y más sobre la sustitución de la insulina fisiológica. Dr. Abrahamson: Totalmente.
Dr. Vora: En términos de nuestra práctica clínica, cómo logramos estos objetivos? Dr. Abrahamson: Para empezar, podemos presentar la insulina simplemente añadiendo insulina basal a los pacientes que toman 1, 2 o hasta 3 medicamentos, comenzando con una dosis baja y luego valorando la dosis tal como se mencionó previamente. En segundo lugar, los análogos de la insulina tienen una ventaja en cuanto han estado claramente asociados con un riesgo inferior tanto de hipoglucemia como de hipoglucemia nocturna, que es la mayor preocupación para muchos pacientes que piensan "estoy tomando insulina; por las noches, mi glucosa en sangre caerá a un nivel bajo; tengo miedo".
No obstante, estos análogos están asociados con un riesgo significativamente menor de hipoglucemia, incluso durante el día. Si observamos todos los índices de hipoglucemia grave con estas insulinas modernas, veremos que son muy bajos. Estas son las formas en las que podemos reducir el miedo y la preocupación. Es preciso que los médicos practicantes entiendan con claridad que esta es la forma ideal en la que debe iniciarse la insulina, ayudando por consiguiente a los pacientes a alcanzar su objetivo personal. Dr. Vora: Es particularmente adecuado para nosotros tener en cuenta que hablamos acerca del tratamiento precoz y los objetivos iniciales. Además, al observar estos ensayos más recientes, éstos demuestran que si tenemos objetivos de glucosa intensivos, el riesgo de hipoglucemia menor y grave aumenta significativamente duplicándose, triplicándose o cuadruplicándose. En consecuencia, sería de suma ayuda contar con régimen fisiológico adecuado sencillo. Dr. Abrahamson: Estoy de acuerdo, y además hay que ser realistas. Lo que ACCORD, ADVANCE y VADT nos dijeron es que si alguien tuvo diabetes durante 10 ó 12 años, y si tienen otros factores de riesgo cardiovascular o una enfermedad cardiovascular establecida (lo que se aplica a muchos de nuestros pacientes), no hay que intentar bajar el nivel de HbA1c a 6%, porque no se va a lograr hacer una diferencia real. Dr. Vora: Tim, hemos hablado sobre el deseo de reducir los índices de hipoglucemia tanto diurnos como nocturnos y sobre la potencial presentación de algún elemento de flexibilidad para los pacientes que pudiera mejorar el cumplimiento. Quiere describirnos algunas de las preparaciones más nuevas, que podrían abordar algunas de las metas y aspiraciones que tenemos con la insulina basal o incluso con las insulinas de rápida acción?
Dr. Heise: Es muy importante, cualquiera sea la insulina que se vaya a usar, que lo que se intenta lograr sea realmente lo que se observa en personas sanas, es decir, que cuando los pacientes comen, tengan un pico muy rápido, pero muy breve, de secreción de insulina. Esto es lo que intentamos lograr con las insulinas prandiales de acción breve. Para las insulinas basales, si no come, el ritmo de secreción de insulina será más o menos constante y nivelado, al igual que en las personas sanas.
Observando los datos que tenemos, la insulina humana soluble no es una insulina prandial muy buena, porque el pico ocurre demasiado tarde y la duración de la acción es demasiado larga. En particular para dosis más altas, la duración es de hecho muy larga, y muchos pacientes sufren de hipoglucemia post-prandial tardía. Estoy de acuerdo con Martin en cuanto a que los análogos de insulina de acción breve y de rápida acción han sido una enorme mejora en cuanto al efecto de pico, que llega mucho antes y, en particular, porque la duración de la acción es mucho más corta. Dr. Vora: No hubo beneficios adicionales en términos de un menor aumento de peso porque con la insulina regular, debido a la hipoglucemia posprandial tardía, los pacientes tenían que comer una colación?
Dr. Heise: Sí. Dr. Vora: Ahora, con los nuevos análogos de rápida acción, no es necesario. Dr. Heise: No solo es conveniente poder aplicar la dosis inmediatamente antes de comer, sino que además es una mejoría en cuanto a los índices de hipoglucemia y el aumento de peso, tal como dijo. La ventaja es aún mayor si miramos a las insulinas basales. La insulina NPH (de protamina neutral Hagedorn), que hemos utilizado durante tantos años, de hecho no es una insulina basal buena. Hay un
pico pronunciado alrededor de 8 horas después de la inyección, y la duración de la acción es demasiado corta para cubrir 24 horas con 1 inyección. Tal como dijo Martín, se necesita un régimen de insulina muy simple para convencer a los pacientes de comenzar pronto con la insulina. La insulina detemir o la insulina glargina han sido una enorme mejora, con mucho menos pico, por lo que el riesgo de hipoglucemia es mucho menor y eso es lo que vemos en los ensayos clínicos. En muchos pacientes es posible cubrir 24 horas, pero lamentablemente no es el caso de todos. Por lo tanto, aún hay un pequeño pico. Creo que estas insulinas son mucho mejores que la NPH, pero aún se puede mejorar. Dr. Vora: No obstante, a estas alturas, es importante hacer énfasis en que para cualquier nivel dado de HbA1c, la insulina detemir y la insulina glargina obtuvieron como resultado entre un 30 y un 35% menos de hipoglucemia en comparación con la NPH. Dr. Heise: Sí, totalmente. Está clarísimo y los datos clínicos son aún más convincentes para los análogos de insulina basal que para los análogos de acción breve en cuanto a que se puede reducir la hipoglucemia con las insulinas modernas.
Sin embargo, aún se puede mejorar. Si elige lo que llaman análogos de insulina con duración de acción extra prolongada y modela lo que esto significa (es decir, si duplica la vida media de la insulina [la insulina glargina tiene una vida media de alrededor de 12 horas y las insulinas modernas con duración de acción extra prolongada tienen vidas medias de 25 a 25 horas]), las fluctuaciones del pico al punto más bajo en estado estable se reducirán. Básicamente, lo que ve son aumentos de las concentraciones y luego disminuciones nuevamente; esto es, sencillamente, la fisiología de la insulina. Serían mucho menos pronunciadas si hubiera un efecto de superposición de varias inyecciones. Por lo tanto, en estado estable, tiene un perfil muy bueno y estable, aún más estable de lo que se observa con los análogos de insulina [de primera generación]. Dr. Vora: La variabilidad de la insulina es un tema que ha estudiado en profundidad, Tim y probablemente sea el mayor experto mundial en esto.
Tal vez deba hacer algún comentario sobre la variabilidad de la farmacocinética de la insulina, así como también de su farmacodinámica. Dr. Heise: Definitivamente, es uno de los puntos más importantes. Los pacientes realmente confían en obtener el mismo efecto de una insulina si se inyectan la misma dosis, pero al mirar los datos farmacológicos, esto no es posible. En particular, con la insulina NPH, la variabilidad es enorme. A veces los pacientes obtienen un efecto muy fuerte y a veces uno muy escaso. Por lo tanto, debe ser sumamente difícil valorar los objetivos si no puede confiar en obtener el mismo efecto.
El análogo de la insulina con una duración de acción extra prolongada tiene un efecto de superposición de varias inyecciones. Entonces, si 1 inyección tiene un efecto más fuerte y la siguiente uno más débil o mayor, entonces esto generará un desequilibrio y, por consiguiente, reducirá la variabilidad. Dr. Vora: Debemos hacer una comparación. Hablamos acerca del perfil farmacocinético de la NPH en comparación con la insulina detemir y la insulina glargina, pero también debemos mencionar el punto de la variabilidad. Dentro del mismo sujeto, la variabilidad ha disminuido considerablemente de NPH a los análogos y se reduce aún más con la nueva insulina basal, la insulina degludec. Dr. Heise: Exactamente. Eso es lo que demostramos en un estudio en el que observamos que el análogo de insulina con una duración de acción extra prolongada degludec tuvo una variabilidad 4
veces inferior a la de la insulina glargina. La insulina glargina ha demostrado tener una variabilidad inferior a la de la NPH. Por consiguiente, si compara el análogo de insulina con una duración de acción ultra prolongada con NPH, es una amplia mejoría. Dr. Vora: Sin embargo, Hans, estarían de acuerdo usted y Martin que esto es un punto clave? Porque todos tenemos pacientes que nos dicen: "Hago exactamente lo mismo todos los días y mis niveles de glucosa son completamente variables". Dr. DeVries: Una vez más, tenemos que personalizar. Los problemas que describieron son mucho mayores en casos de una diabetes tipo 2 de más duración. Si se comienza luego de que hayan fallado 1, 2 ó 3 agentes, la NPH es una linda insulina para usar durante determinada cantidad de años. Cuando las personas se encuentran algún problema, los análogos modernos ofrecen una ventaja real. Dr. Vora: Es este realmente un punto clave o no? Cuando se enfrentan problemas con la NPH, hay alternativas disponibles en términos de duración de acción, al igual que con la farmacocinética.
Dr. Heise: Totalmente, eso es un aspecto importantísimo. Una ventaja adicional de los análogos de insulina con duración de acción extra prolongada, o incluso de los análogos de insulina [basal de primera generación] es que se obtiene un poco más de flexibilidad en cuanto al momento de aplicación de las inyecciones de insulina. Estarán de acuerdo en que muchos pacientes de hecho se sienten disgustados por tener que inyectarse la insulina exactamente a la misma hora cada día. No pueden dormir hasta tarde los fines de semana porque tienen que inyectarse la insulina basal [a la misma hora de la mañana]. Para tales pacientes, podría ser preferible la insulina degludec, que es un análogo de la insulina con una duración de acción extra prolongada, o la insulina basal peglispro [LY 2605541]. Ellas ofrecerán un poco más de practicidad y un tratamiento de insulina más simple para nuestros pacientes.
Dr. Vora: Quiero tratar este tema un poco más en profundidad y hablar sobre el inicio de las insulinas. Martin mencionó la adición de insulina luego de 1, 2 ó 3 agentes. Debemos explorar un poco más en detalle la facilidad con la cual podemos iniciar la insulina y agregar a la insulina basal. Por supuesto, está la pregunta de qué hacer con estas terapias orales una vez que se inició la insulina basal; por ejemplo, hay un debate respecto a si se debe continuar o no con la sulfonilurea. Luego, podemos avanzar y hablar de otros tipos de combinaciones que están apareciendo con más frecuencia, por ejemplo en pacientes que comenzaron con un agonista receptor de GLP-1 y a quienes luego se les agregó insulina, o viceversa.
Hans, podría ocuparse del inicio de la administración de insulina basal y lo que haría con la terapia oral una vez comenzada la administración de insulina? Dr. DeVries: Uno de los problemas no resueltos en la diabetes tipo 2 es si debemos suspender la sulfonilurea si comenzamos con insulina basal. Hemos tenido el privilegio de dirigir un ensayo muy grande, con la participación de unos 20 países en todo el mundo. Al diseñar el ensayo, no podíamos ponernos de acuerdo respecto a si debíamos suspender o continuar la sulfonilurea. Decidimos dejar esa opción al investigador, y resultó que el 58% de los pacientes siguió con una sulfonilurea y el 42% la suspendió. Esto no es realmente una asignación aleatoria, pero es una "pseudo asignación aleatoria".
Dr. Vora: Serendipia. Dr. DeVries: Algo así. Lo que vimos, como tal vez esperábamos, es que al continuar con la sulfonilurea, hay un mayor riesgo de hipoglucemia En la reunión de la Asociación Americana de Diabetes en Chicago, informamos datos observando un metanálisis de ensayos con glargina, comparándolos sobre una base de metformina o sulfonilurea, o de ambos fármacos. Una vez más, encontramos una incidencia mucho mayor de hipoglucemia asociada con la continuación de la sulfonilurea, a expensas de la necesidad de algunas unidades más de insulina. Por otra parte, hubo una indicación de un nivel de HbA1c tal vez algo más bajo al continuar con la sulfonilurea, pero un mayor aumento de peso. En general, creo que la preferencia es suspender la sulfonilurea.
Dr. Vora: Pasemos a la combinación de GLP-1 e insulina. Dr. DeVries: Hay 2 secuencias posibles. Realizamos un lindo ensayo en el que seleccionamos pacientes en quienes había fallado el agonista receptor de GLP-1 liraglutida, a quienes agregamos insulina. Este fue un ensayo donde todos los pacientes comenzaron con liraglutida. Lo que vimos fue que el 60% de ellos llegaron al objetivo y permanecieron en él, mientras que el 40% terminó con un nivel de HbA1c superior a 7. Luego asignamos aleatoriamente a quienes no estaban en el objetivo para recibir liraglutida más insulina detemir o para continuar solo con el tratamiento de liraglutida.
Con la detemir agregada a la liraglutida, los niveles de HbA1c disminuyeron aún más al nivel que también habían alcanzado los que originalmente habían respondido a la liraglutida. Todos los grupos perdieron peso corporal, y el grupo que no estaba en el objetivo y necesitaba detemir no aumentó de peso, pero se mantuvo estable. Los beneficios que recibieron antes de comenzar con un agonista receptor de GLP-1 continuaron durante el transcurso de medio año y luego de un año entero.
Lo que en verdad nos sorprendió cuando vimos los resultados de este ensayo fue la incidencia muy baja de hipoglucemia asociada con esta secuencia de tratamiento. Si en primera instancia comenzó con un agonista receptor de GLP-1 y luego se añade la insulina detemir, hay un índice de hipoglucemia casi 6 veces inferior al observado en ensayos donde se comenzó con detemir sobre una base de sulfonilurea o metformina. Dr. Vora: Cuáles son sus puntos de vista acerca de la situación inversa, es decir, en el caso de pacientes que están recibiendo insulina y que ahora están recibiendo un agonista de GLP-1 agregado a la insulina?
Dr. Abrahamson: De hecho tiene bastante sentido, porque lo que se está haciendo es dar [inicialmente] un fármaco sensibilizador, como la metformina. Algunas personas agregan luego una insulina basal, porque necesitan reducir aún más la concentración de glucosa en ayunas y mantenerla baja entre comidas. No obstante, será necesario algún tipo de estimulante de la insulina prandial, por lo que se añade un agonista del receptor de GLP- 1. Se hace en forma opuesta a lo que Hans hizo en su estudio, y lo que se observa en ese estudio es que un porcentaje significativo de pacientes también alcanzó su objetivo. Creo que alrededor del 60% de los pacientes alcanzaron este objetivo cuando se agregó exenatida a la glargina y a las personas que tomaban metformina y no alcanzaron su objetivo terapéutico. Se observó pérdida de peso con la adición del agonista receptor de GLP-1 y hay menos riesgo de hipoglucemia.
Todo tiene sentido, ya que se está administrando un fármaco que genera una secreción de insulina dependiente de la glucosa. Se está administrando un análogo basal para mantener baja la glucosa en ayunas sobre la base de un fármaco sensibilizador y es bastante simple. Dr. Vora: En efecto. De hecho hay algunos datos nuevos notables sobre una proporción de combinación fija de productos de insulina degludec y liraglutida, que muestran una reducción sorprendente de HbA1c y beneficios en cuanto al peso, además de un beneficio real en términos de hipoglucemia. Tal vez eso sea algo que debamos discutir en el futuro; me refiero a las combinaciones tempranas de las 2 terapias. [NB también hay datos recientes alentadores respecto al uso combinado del agonista de GLP-1 lixisenatida y la insulina basal glargina de los estudios GetGoal]