Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la Hepatitis C Juan Turnes Servicio de Aparato Digestivo Complejo Hospitalario de Pontevedra Jornadas 2011 de Actualización en Atención Farmaceutica al paciente con patologías víricas
Introducción La infección crónica por el VHC es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma. La prevalencia de la infección activa por VHC en España es del 1.2-1.9% de la población general. El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina permite curar a un 45-60% de los pacientes. Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas. Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7
Evolución del tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC Respuesta Viral Sost tenida (%) 100 80 60 40 20 0 l l l l l l l l l l l 1991 8% IFN 6 m 16% IFN 12 m 1998 41% IFN + RBV 2001 54% Peg-IFN + RBV
Análisisde coste-efectividaden intervencionessanitarias Seguridad Eficacia Efectividad Coste-efectividad El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un método de investigación de la eficiencia de las distintas intervenciones que permite determinar cuales resultan prioritarias para maximizar el beneficio producido por los recursos económicos disponibles. Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10
Estudiosfarmacoeconómicosen hepatitis C Ann Intern Med 1997 Hepatology 1999 APT 2003 Pharmacoeconomics 2004 Hepatology 2006 APT 2007
Evaluación farmacoeconómica de los regímenes actuales de tratamiento basados en Peg-IFN alfa2a y alfa2b Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas. Ausencia de estudios comparativos que evalúen la eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV vs. Peg-IFN alfa2b + RBV. Ausencia de estudios de coste-efectividad.
Concentraciónplasmáticamedia de Peg-IFN en funcióndel tiempo Peg-IFN alfa2b (12 KD) Peg-IFN alfa2a (40 KD) Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000 Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002
Estudios comparativos retrospectivos entre ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos Estudio Espónsor N Genotip o Almasio (2005) Schering- Plough Peg-IFN alfa-2b RVS (%) Peg-IFN alfa-2a 506 1 49 36 0.017 Backus (2007) No 5944 1-4 24 31 <0.001 Thuy(2007) No 238 1-4 63 61 NS P Witthoeft (2008) Roche 1696 1-4 53 59 0.008 Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47 Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315
Estudio IDEAL Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006 Doble ciego PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s + RBV 800-1400 mg/d Seguimiento Naïve, G1 n=307 70 Doble ciego PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/d Seguimiento Abierto PegIFN alfa2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/d Seguimiento 48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Respuesta viral al tratamiento RNA-VHC indetectable (< <27 UI/mL) (ITT) 75 50 25 0 Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s Peg-IFN α2a 180 mcg/s p= NS 8% 11%12% p= <0.01 45% 40% 36% p= <0.001 51% 48% p= <0.001 62% 64% 49% 53% p= NS 40% 41% 38% 4s 12s 24s 48s RVS McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Dosificación de la Ribavirina 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s RVS 38% 40% Recaída 20% 22% PegIFN alfa2a 180 mcg/s 38% 35% Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 % PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/s RVS 49% 52% Recaída 15% 20% PegIFN alfa2a 180 mcg/s 52% 28% McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
MIST (Milan Safety Tolerability) Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007 Naïv ve, G1-G2-G G3-G4 n=44 47 PegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800/1200 mg/día PegIFN alfa2a 180 µg/sem + RBV 800/1200 mg/d seguimiento seguimiento Semanas de estudio 0 24/48 * 48/72 El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Tasas de respuesta viral global Peg-IFN α2a + RBV Peg-IFN α2b + RBV (%)100 RNA indetectable (<50 UI I/mL) 75 50 25 0 p = 0.31 p = 0.01 p = 0.009 p = 0.02 80% 78% 69% 67% 66% 62% 57% 54% 121 125 170 151 166 146 140 119 RVR RVPc RFT RVS Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Tasas de respuesta viral en genotipo 1 RNA indetectable (<50 UI/mL) (%) 100 75 50 25 0 Peg-IFN α2a + RBV Peg-IFN α2b + RBV p = 0.4 p = 0.01 p = 0.007 p = 0.04 66% 65% 48% 46% 44% 37% 30% 32% 31 26 60 40 59 38 44 28 RVR RVPc RFT RVS Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Dosisde RBV (mg/kg/d) en ambosgruposde tratamiento PegIFN-α2a PegIFN-α2b p Global 11.92 12.70 0.003 RVS 11.76 12.66 0.006 No Respondedores 12.23 12.94 0.1 Genotipo 1/4 12.74 12.99 0.9 RVS 12.86 12.78 0.9 No Respondedores 12.63 13.01 0.9 Genotipo 2/3 11.26 12.50 <0.0001 RVS 11.29 12.58 <0.0001 No-Respondedores 10.00 11.75 0.1 Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Estudio Ascione Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006 Naïv ve, G1-G2-G G3-G4, n=32 20 PegIntron 1.5 µg/kg/sem más RBV 1000/1200 mg/día PEGASYS 180 µg/sem más RBV 1000/1200 mg/día Seguimiento Seguimiento Semanas de estudio 0 24/48s 48/72s Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
Respuesta virológica al tratamiento Respuesta Viral Sosten nida (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Peg-IFN α2a + RBV Peg-IFN α2b + RBV p=0.046 p=0.008 p=0.04 88.1% 68.8% 74.6% 54.4% 54.8% 39.8% 110/160 87/160 51/x 51/93 37/x 37/93 59/x 59/67 50/x 50/67 Global G1/4 G2/3 Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
Tasasde RVS yrecaídasparagenotipo1 en los estudios: IDEAL, MIST yascione Peg-IFN α2a + Rbv Peg-IFN α2b + Rbv Estudio IDEAL p = 0.57 41% 40% p = <0.05 32% Estudio MIST (G1) p = 0.02 48% 32% p = NS Estudio Ascione (G1) p = 0.04 55% 40% p = 0.04 24% 25% 26% 20% 10% RVS Recaídas RVS Recaídas RVS Recaídas
Revisiónsistemáticade los RCTsde Peg-IFN alfa-2a vsalfa-2b Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis de subgrupos -Genotipos 1 y 4:6 RCTs -RR de 1.21 (1.03-1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a -Genotipos 2 y 3: 5 RCTs -RR 1.11 (1.02-1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud ni en el significado de los resultados globales cuando: -Se excluyó el estudio con pacientes VIH - Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Magnitud de las diferencias en la tasa de RVS ajustada al peso de los estudios en el metaanálisis del Grupo Cochrane Genotipos Peg-IFN Peg-IFN Diferencia alfa-2a alfa-2b absoluta Todoslos genotipos 1 53.3% 47.4% 5.9% G 1/4 2 43.5% 35.9% 7.6% G 2/3 3 84.7% 76.0% 8.7% 1 8 RCTs 2 6 RCTs 3 5 RCTs
Otras fortalezas del metaanálisis Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione, existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos tienen suficiente potencia estadística y son independientes. Existe un balance adecuado entre publicaciones grandes y pequeñas, lo que hace improbable la existencia de un sesgo de publicación. Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis según la escala GRADE : High. Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Seguridad: efectosadversosqueobligan a la suspensióndel tratamiento Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis farmacoeconómico del tratamiento del VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España Estimar el coste-efectividad a largo plazo del tratamiento de la hepatitis C con: Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina. Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina. Todos los genotipos 3 análisis Genotipos 1 y 4 Genotipos 2 y 3 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Métodos Modelo de Markov con 7 estados de salud: Hepatitis C crónica Respuesta viral sostenida Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Trasplante hepático Hepatocarcinoma Muerte Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios publicados sobre la historia natural de la enfermedad. Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65 Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72
Métodos Población diana: Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive. Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4 Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de los ensayos clínicos publicados. Distribución estimada de genotipos: Genotipos 1-4: 78% Genotipos 2-3: 22% Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en base al metanálisis del grupo Cochrane. Las utilidades se midieron como años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC). Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60 Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74 Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38
Métodos Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud (costes directos sanitarios). Se incluyeron 2 tipos de costes ( 2010): Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina). Fuente: Base de datos del CGCOF. Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones. Fuente: estudios españoles publicados y base de datos de costes sanitarios españoles (e-salud). Horizonte temporal: de por vida. Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.
Resultados: todos los genotipos Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 1 y 4 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 2 y 3 Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Análisis de sensibilidad Edad: 35, 41, 53 y 65 años. Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%). Probabilidades de transición: ± 20%. Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%. Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%. Precios de la ribavirina no genérica. Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era de 1 mcg/kg/s. Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%. Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento. Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo). El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en todos los supuestos considerados Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Conclusiones En los últimos2 añosse hanpublicado3 ensayos clínicoscomparativosde ambos Peg-IFN de gran calidad metodológica: El estudio de mayor tamaño no encuentra diferenciassignificativasentre el Peg-IFN alfa2a y alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS. Dos estudios independientes demuestran una probabilidad significativamente mayor de lograr unarvs en los pacientestratadoscon Peg-IFN alfa2a.
Conclusiones Los resultadosdel metaanálisisdel grupocochrane demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para obtener un beneficio evaluado a través de la RVS. El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con Peg- IFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.