BIBLIOGRAFÍA COMENTADA

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1 BIBLIOGRAFÍA COMENTADA GUT HCV substitutions and IL-28B polymorphisms on outcome of peg-interferon plus ribavirin combination therapy Efecto de las variantes del VHC y los polimorfismos del gen IL-28B sobre la terapia antiviral con peg-interferon y ribavirina Hayes CN, Kobayashi M, Akuta N, et al. Laboratory for Digestive Diseases, Center for Genomic Medicine, RIKEN, Hiroshima, Japan Gut. 2011;60:261-7 Comentario: Zoe Mariño Méndez Servicio de Hepatología Hospital Clínic de Barcelona Barcelona [email protected] Mayo [internet]. Disponible en: Hepatoevaluación 1

2 Introducción Algunos polimorfismos humanos del gen de la interleucina 28B (IL-28B) interferón (IFN) λ tipo III han sido identificados en recientes estudios como potentes predictores de respuesta antiviral al IFN en pacientes con hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C (VHC). Algunos polimorfismos virales también han demostrado tener un papel sobre la respuesta al tratamiento, por ejemplo, el genotipo del virus, o algunas sustituciones de aminoácidos en el material genético que codifica para diferentes regiones estructurales y no estructurales del virus. Se hace necesario el estudio conjunto mediante análisis multivariado de todos aquellos factores que puedan influir o determinar la respuesta antiviral. Pacientes y métodos Los datos para el análisis se obtuvieron de 817 pacientes con hepatitis crónica por VHC genotipo 1b que fueron tratados entre en varios centros de Japón, según el estándar (IFN pegilado [PEG-IFN] y ribavirina [P/R], 48 semanas, dosis habituales). Fueron excluidos aquellos pacientes afectos de otras hepatopatías, coinfecciones, o que presentaban una carga viral baja. Durante el tratamiento, la carga viral fue monitorizada en periodos de 1-2 meses por medio de reverse transcription - polymerase chain reaction (RT-PCR) de forma que se obtuvieran un mínimo de seis determinaciones durante la totalidad del tratamiento. El estudio de las sustituciones de aminoácidos en el material genético del virus se centró en modificaciones ya descritas previamente por varios grupos, a saber, un cambio de la posición 70 y 91 en la proteína Hepatoevaluación 2

3 del core, y el estudio de la acumulación de sustituciones de aminoácidos que se producen en la región determinante de sensibilidad al IFN (ISDR) de la proteína NS5A del virus. Técnicamente, ello se realizó mediante secuenciación directa del ARN por PCR en 379 pacientes del total. Además, en 815 pacientes se realizó el genotipado de IL-B28 para dos snips previamente demostrados en relación con la respuesta al tratamiento (rs y rs ). El análisis estadístico de los datos incluyó regresión logística simple y múltiple con vistas a determinar la asociación o influencia de ambos factores en la respuesta al tratamiento antiviral. Resultados El genotipado de los dos snips se realizó para cada paciente. Como era de esperar, y ya ha sido descrito en otras series, en el análisis univariado, los pacientes homocigotos para el alelo favorable (CC) en el genotipado rs presentaban más frecuentemente respuesta viral sostenida (RVS) comparados con los que no; y a la inversa, aquellos con el alelo desfavorable (CT o TT) presentaron con más frecuencia patrones virológicos de no respuesta (no respondedores, relapsers). En cuanto al rs , aquellos pacientes con el alelo favorable (TT) alcanzaron RVS con mayor frecuencia que aquellos que presentaban el alelo de riesgo (GT o GG). En cuanto a la secuenciación y valoración del material genético viral, aquellos pacientes que presentaban una sustitución en la posición 70 del core (core 70, 17%) presentaron patrones virológicos de peor respuesta que aquellos wild-type. Aquellos Hepatoevaluación 3

4 core 91 presentaban significativamente patrones de no respuesta más frecuentemente frente a los wild-type core 91. Los pacientes con dos o más sustituciones en los ISDR del NS5A presentaban una leve menor frecuencia de RVS que aquellos wild-type ISDR. Tanto el genotipo rs CC como el rs TT (ambas favorables a la respuesta al tratamiento) se asociaron con mayor frecuencia también a sustituciones virales descritas como favorables (wild core 70 y non-wild ISDR). De los factores evaluados en el análisis univariado, sólo la edad, el genotipado de rs , core 70 y la carga viral basal resultaron predictores independientes de RVS en el análisis multivariado; existe un cierto efecto sumatorio al combinar ambos elementos estudiados (genotipo rs y core 70). De forma inversa, sólo la edad y el genotipado de rs se mantuvieron también como factores independientes predictores de no respuesta. Discusión El tratamiento antiviral es caro y no está exento de importantes efectos secundarios, por lo que se hace importante la búsqueda de factores predictores de respuesta para la selección de pacientes subsidiarios de tratamiento, y la toma de decisiones especialmente en aquellos difíciles de tratar. Todos los estudios hasta la fecha sugieren una interacción compleja entre factores virales, ambientales y del huésped que puedan coexistir. Este estudio refuerza los hallazgos previos de otros grupos, en los que los polimorfismos de la IL-B28 funcionan como potentes Hepatoevaluación 4

5 predictores pretratamiento de la respuesta virológica. Aunque la asociación de los distintos polimorfismos virales (core 70 y core 91) con el patrón de respuesta no llegó a ser significativa en el análisis multivariado, sí se observó una tendencia y una asociación significativa en el análisis univariado. Aunque se desconoce el efecto directo que pueda tener, el core interacciona con proteínas virales y del huésped influyendo en las vías de señalización del interferón e impactando por tanto en la respuesta al tratamiento. Parece que dichas sustituciones se producen de forma precoz durante el tratamiento, como selección positiva viral. Intuitivamente, es sencillo entender que aquellos virus con core 70 y core 91 wild-type (sin que se haya producido la selección) se asocien con mayores tasas de RVS o respuesta rápida (semana 4). Las sustituciones observadas en los ISDR (afectando a la región NS5A) podrían ser críticas por el papel de la proteína NS5A en aspectos de la replicación viral y respuesta inmune. No obstante, en el estudio actual únicamente han podido ser significativamente relacionadas con una respuesta viral más temprana a la semana 4, sin que llegaran a asociarse significativamente con la tasa de RVS o mala respuesta. Hepatoevaluación 5

6 GUT Selección de artículos Amelioration of hepatic fibrosis by NK cell activation Mejoría de la fibrosis hepática mediante activación de células NK Muhanna N, Tair LA, Doron S, Amer J, Azzeh M. Gut. 2011;60:90-8 Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data Mejoría de la supervivencia a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohólica grave: metaanálisis de datos de pacientes Mathurin P, O Grady J, Carithers RL, et al. Gut. 2011;60: Hepatitis C virus production requires apolipoprotein A-I and affects its association with nascent low-density lipoproteins La producción de virus de hepatitis C requiere la existencia de apolipoproteína A1 y afecta a su asociación con lipoproteínas de baja densidad Mancone C, Steindler C, Santangelo L, et al. Gut. 2011;60: Management of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation Manejo de los pacientes cirróticos en lista de espera de trasplante hepático Cárdenas A, Ginés P. Gut. 2011;60:412e-21 Hepatoevaluación 6