Cáncer Prostático Localizado

Dr. Julio César Potenziani Bigelli Especialista Urólogo Hospital Privado Centro Médico de Caracas Cáncer Prostático Localizado Recaída Bioquímica Significado y enfoque actual Valor de la terapia hormonal en estadios T1-T2

AGRADECIMIENTO Agradecemos al Laboratorio AstraZeneca de Venezuela en la persona de Gabriela Linares y Adela Bider, la producción de esta Monografía como parte de un programa de Educación Médica Continua del autor, contribuyendo con la gran familia urológica venezolana. DR. JULIO CÉSAR POTENZIANI BIGELLI "En virtud de lo dispuesto en el artículo 23 de la Resolución Mediante la cual se dictan las Normas para la Promoción y Publicidad de Medicamentos dictadas por el Ministerio de Salud y Desarrollo Social, AstraZeneca informa que solamente ha aportado su patrocinio económico para la publicación final de la presente obra. Todos los aspectos relativos a la compilación y análisis de información, redacción de la obra y afines han sido realizados exclusivamente por el autor de la obra de manera independiente y sin ningún tipo de participación por parte de AstraZeneca en la misma. AstraZeneca no se hace responsable de la veracidad o exactitud de la información contenida en la obra así como de las opiniones contenidas en la misma." No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, ni su tratamiento o procesamiento informático, ni la transmisión de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, así como la distribución de ejemplares mediante alquiler o préstamos públicos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright Derechos Reservados. Copyright 2006 Julio Potenziani ISBN: 980-12-1775-8 Diseño y Diagramación: Janet Salgado M. Diseño de Portada: Janet Salgado Impresión: Moore de Venezuela, S.A. Impreso en Venezuela - Printed in Venezuela

Julio C. Potenziani Bigelli INTRODUCCIÓN El cáncer prostático se ha convertido en la neoplasia más común en los hombres de países desarrollados y en vías de desarrollo del hemisferio occidental, asociado al aumento de la expectativa de vida y al mejoramiento de la técnicas de diagnostico, que hacen que podamos llegar con bastante antelación a descubrir focos microscópicos de cáncer que podrían convertirse en enfermedad invasiva y ocasionar incluso la muerte del paciente, de contar con factores de riesgo de la mas variada naturaleza. (Scherr D, Swindle PW, Scardino PT. National Comprehensive Cancer network Guidelines for the management of prostate cancer. Urology 61 (2A):14-24, Feb 2003), (National Cáncer Institute). Remzi (2004) refiere que el cáncer de próstata se ha convertido en un problema de salud publica, ya que se ha convertido en uno de los canceres mas comunes en el hombre, pudiendo afectar a 1 de cada 6 hombres en países desarrollados. Aproximadamente 30% de hombres por arriba de 50 años tendrán evidencia histológica de cáncer prostático (Scardino 1989). Aun cuando un gran porcentaje de hombres desarrollaran enfermedad microscópica, sólo un pequeño porcentaje de estos tumores de crecimiento lento desarrollarán cáncer prostático invasivo y todavía un porcentaje menor tendrá muerte por dicha causa (Remzi 2004). Cifras del 2003 (Jemal 2003) reflejaron que 220.900 hombres fueron diagnosticados con cáncer prostático y 28.900 murieron por dicha causa convirtiéndose en la segunda causa de muerte en los hombres. Pero lo más impactante es que el numero de hombres por arriba de 65 años aumentará 4 veces en el mundo entero entre los años 2000 y 2050, representando un aumento del 12.4% de la población en el año 2000 a 19.6% en el año 2030. (Lunefeld 2002,MMWR 2003). En los Estados Unidos de Norteamérica el Gobierno Federal gasta en Medicare para tratamientos de cáncer prostático más de 1 billón de dólares anuales, lo que se repite de país en país. Sin duda alguna podríamos considerar al cáncer prostático un problema de salud publica ya que 1 de cada 6 pacientes podrían tener un diagnostico de cáncer prostático (American cáncer Society: cáncer facts & Figures 2003 Atlanta GA: American Cáncer Society 2003) y (Jernal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cáncer statistics, 2002. CA Cáncer 2002;52:23-47) 3

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO Refieren Boyle, Severi y Giles (2003) que precisamente la clave epidemiológica es descubrir e identificar dichos factores responsables del paso de focos microscópicos de enfermedad a condiciones agresivas e invasivas que comprometan la vida del paciente. Swindle (2003) menciona que de 200.000 nuevos casos de cáncer prostático diagnosticados cada año en los Estados Unidos de Norteamérica aproximadamente entre 40.000 a 50.000 desarrollarán recurrencia o recaída bioquímica. Según la American cáncer Society 2004, el cáncer prostático es el tumor masculino mas común en hombres de los Estados Unidos de Norteamérica con 230.110 nuevos casos y 29.900 muertes esperadas para el presente año 2004. Según Sakr 1993 y Holund 1980, la enfermedad es evidente histológicamente en un 34% en la quinta década de vida y por arriba del 70% en hombres de 80 y más años. Según Ries 1998, el cáncer prostático se diagnosticará en casi un quinto de los hombres en Estados Unidos durante su vida pero solo un 3% morirán por la enfermedad. Según Horm 1989, la reducción estimada en la expectativa de vida en hombres que mueren por cáncer prostático es de 9 años. CADA DIA MAS PACIENTES SE ESTÁN SOMETIENDO A TRATAMIENTOS DEFINITIVOS EN CANCER DE PROSTATA "SUPUESTAMENTE CURATIVOS" CON EL ESTA- DIAMIENTO INICIAL DE CASOS T1C DIAGNOSTICADOS USUALMENTE SÓLO POR EL ANTIGENO PROSTATICO ESPECIFICO ALTERADO EN SU FRACCION TOTAL, LIBRE/TOTAL O EN SUS FRACCIONES DETERMINADAS POR ECOGRAFIA (PSAdT),(PSAd). NO ENCONTRANDOSE HALLAZGOS POSITIVOS QUE HAGAN PEN- SAR EN ENFERMEDAD LOCALMENTE INVASIVA NI DESDE EL PUNTO DE VISTA ECOGRAFICO, NI CLINICO (TACTO PROSTATICO), NI BIOQUIMICO (PSA POR ARRIBA DE 10-20 NG/ML), NI HISTOLÓGICO (GRADOS DE GLEASON ALTOS 3 Ó SCORE DE GLEASON MAYOR A 7), INCLUSIVE CON LA HISTOPATOLOGIA DE LA PIEZA OPERA- TORIA CON DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD LOCALIZADA, SIN ALCANCE A ESTRUCTURAS CERCANAS, SIN MARGENES QUIRURGICOS POSITIVOS, NI ALCANCE A CAPSULA, CUELLO VESICAL O URETRA Y SIN ALCANCE A GANGLIOS LINFATICOS ILEOPELVICOS). AUN ASI EN ÉSTOS "PACIENTES IDEALES" TENDREMOS RECAIDAS BIOQUIMICAS (hasta en 50% de los casos en la practica diaria) EL SIGNIFICADO PODRIA SER QUE LOCALMENTE O A DISTANCIA HAN QUEDADO CELULAS CANCEROSAS PROSTATICAS QUE ENSOMBRECEN EL PRONOSTICO DEL CASO Y NOS OBLIGAN A REFLEXIONAR DE LAS POSIBLES CAUSALES DE FALLA EN NUESTRAS PREDICCIONES CLINICAS PREOPERATORIAS Y CLINICO-QUIRURGICAS POSTOPERATORIAS. 4

Julio C. Potenziani Bigelli Esto está siendo exhaustivamente investigado para determinar y consolidar parámetros que nos permitan evitar tratamientos innecesarios y ubicar mejor desde el punto de vista histopatológico el status clínico-patológico de la enfermedad cancerosa. Con el cáncer de próstata en estadios iniciales o localizados (T1-T2) se presenta un problema conceptual importante, y es el de "sobredetectar" y "sobretratar" la enfermedad en pacientes, que posiblemente no hubieran tenido problema de no haberla diagnosticado El revuelo suscitado por el aporte de la ecosonografia prostática unido a la determinación de PSA en el diagnostico de nuevos canceres prostáticos ha hecho que se reflexione sobre todos los aspectos inherentes a su enfoque terapéutico, así como a los aspectos pronósticos y de calidad de vida del paciente afectado. Ambas modalidades diagnosticas generaron y continúan generando una gran cantidad de pacientes con diagnostico de cáncer prostático, que en muchos casos serán canceres indolentes o clínicamente insignificantes. Por éste motivo el enfoque debe ser hacia una mejor detección del cáncer significativo, de alto riesgo de progresión y que por tal motivo reduzca significativamente parámetros como sobrevida global, sobrevida libre de enfermedad y calidad de vida, que en definitiva son los objetivos a mejorar en todo paciente con cáncer. No hay duda que al principio de la masificación de la determinación del PSA serico, hubo en los modelos de decisión una automática direccionabilidad hacia las biopsias dirigidas o aleatorias, por ecosonografia prostática endorrectal. Esto no sólo crea angustia en hombres jóvenes por debajo de los 60 años años, sino que ocasiona un deterioro importante de su calidad de vida emocional-relacionada a próstata que hoy es punto de referencia para los cambios que se han suscitado en el mundo de la oncología prostática (Potenziani 2004) La determinación de PSA y las consideraciones en su interpretación, también ocasionaron todo tipo de percances en el paciente, ya que de manera automática, pacientes con ciertos niveles de PSA eran llevados a biopsias prostáticas innecesarias, arrastrando morbilidad y angustia, sobre todo en aquellos casos con diagnostico de cáncer y mas aun en casos con resultados histológicos benignos o con lesiones premalignas. Ambas situaciones colocaban al paciente en conflicto y determinaban en la mayoría de los casos, una cirugía radical prostática en la primera situación y unas repeticiones de las biopsias prostáticas en la segunda situación. El Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos de Norteamérica (NCI) ha demostrado que el porcentaje de mortalidad decreciente debido a cáncer prostático gracias a los programas de despistaje tienen base cierta, sobre todo en pacientes jóvenes blancos, donde el porcentaje de mortalidad descendió 11.7% en la última década. Sin embargo habrá que esperar nuevos resultados para confirmar tal hallazgo y darle entonces un espaldarazo de confianza a la agresividad demostrada por los Programas de Despistaje de cáncer prostático. Hoy muchos años después, los urólogos ven con agrado como a raíz de comentarios brillantes por parte de urólogos connotados en relación con la cirugía radical prostática, la 5

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO radioterapia, y la braquiterapia, se está enfocando mas razonadamente la terapéutica del cáncer en la glándula prostática, sobre todo porque los pronosticadores que tenemos no son todavía de peso, para soportar el porcentaje de 35%-50% de recaídas bioquímicas, posterior a terapias "supuestamente definitivas" que se implementan en casos "supuestamente localizados". No olvidemos que el PSA es un marcador clínico más no molecular, por lo cual no es todavía lo suficientemente eficaz como para detectar "micrometastasis cancerosas prostáticas" y con ello evitarle al paciente la morbilidad de los tratamientos definitivos (Potenziani 2004). Los modelos de decisión se cuentan en decenas, los nomogramas predictivos pre-tratamiento definitivo o posterior al mismo han mejorado el entendimiento de la enfermedad, y gracias al esfuerzo de decenas de médicos urólogos se han creado algoritmos "más concientes", donde hay cabida para alternativas diagnosticas y terapéuticas que permitan al final tomar "la decisión supuestamente más acertada". Nunca olvidaremos los puntos de vista encontrados de los doctores Stamey y Walsh acerca de los beneficios de la cirugía radical prostática en casos de cáncer, donde el primero reflexionaba acerca de los resultados exitosos de la misma, preguntándose cuantos pacientes en realidad daban resultado optimo con la misma en contradicción con la postura de Walsh pionero y propulsor de la técnica de preservación de nervios en la misma cirugía que defendía las bondades de la cirugía radical prostática con estadísticas excelentes de la misma, que originó posiciones inclusive mostradas en cartas abiertas en la internet defendiendo una u otra posición. (Prostate cáncer: Who should be treated? http://www.prostatepointers.org/prostate/stamey/stamey.html). Sin duda alguna el escepticismo mejorará los resultados en toda practica humana, sea médica o de cualquier naturaleza. Pound, Brawer y Partin (2001) en una excelente revisión de las causas y el manejo de las recaídas bioquímicas después de tratamiento definitivo para cáncer prostático en etapas precoces (T1-T2) aclaran que luego de 10 años, del 30% al 50% de los hombres tendrán enfermedad recurrente, demostrada únicamente por la elevación del antigeno prostático especifico total sin ningún otro signo clínico. Esta afirmación debe ser enfocada con mucha atención, ya que de lo contrario ocasionaría en muchos urólogos la preocupación de "hacer algo" determinando acciones que pudieran ser innecesarias. Según Scardino (1997) del Memorial Sloan Kattering cáncer Center de Nueva York (MSKCC) el cáncer prostático puede ser considerado como una misma enfermedad con diferentes etapas o estadios. Se hacen esfuerzos para desarrollar tecnologías que permitan precisar en qué etapa de la evolución del cáncer prostático está el paciente y que factores hacen que se cambie de estadio clínico. El cáncer prostático no deberá ser tratado siempre de una misma forma. Cada paciente tendrá su enfoque de tratamiento que se hará a la medida de sus circunstancias clínicaspatológicas y de sus circunstancias vitales. 6

Julio C. Potenziani Bigelli Los Nomogramas actuales de predicción de recurrencia posterior a terapia definitiva Kattan-Scardino (1998-1999), Partin (1997), D Amico (1999,2002), tienen un nivel de confiabilidad y de asertividad que los hace extremadamente útiles y que por supuesto tendrán al final la gran utilidad de servirnos de base para realizar tratamientos adyuvantes como la terapia hormonal que está siendo reconsiderada sustancialmente. EL OBJETIVO FINAL DE TODO TRATAMIENTO PARA PACIENTES CON CANCER PROSTATICO LOCALIZADO SERA EXTENDER O PROLONGAR LA SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDAD, AUMENTAR LA SOBREVIDA GLOBAL, DISMINUIR EL RIESGO DE MORBILIDAD Y MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD. LA ELEVACIÓN DEL ANTÍGENO PROSTATICO ESPECIFICO, POSTERIOR A TRATAMIENTOS DEFINITIVOS PARA CASOS DE CÁNCER PROSTÁTICO, DENOMINA- DO TAMBIEN "PROGRESIÓN BIOQUÍMICA O PROGRESIÓN SÓLO DE P.S.A" SIN PODER EVIDENCIAR METASTASIS CON LOS ARGUMENTOS TECNOLÓGICOS ACTUALES, CREA UNA PREGUNTA PARA LA CUAL NO HAY TODAVÍA RESPUESTA: CUANDO Y CÓMO INICIAR LA TERAPIA DE BLOQUEO ANDROGÉNICO. 7

Julio C. Potenziani Bigelli CONCEPTOS ÚTILES Deprivación Androgénica Terapia hormonal sistémica que induce a muerte celular programada (apoptosis) y a inhibición de la proliferación celular en el tejido prostático maligno Deprivación Androgénica Neoadyuvante Terapia de deprivación androgénica (Terapia Hormonal) implementada antes del tratamiento definitivo para el cáncer prostático (cirugía radical, Radioterapia externa, Braquiterapia, Braquiterapia + Radioterapia externa) Deprivación Androgénica Adyuvante Tratamiento hormonal (deprivación androgénica) adicional utilizado para incrementar la efectividad de la Terapia primaria. Terapia Adyuvante Tratamiento de diversas modalidades (hormonal, radioterapéutico, quirúrgico o alternativo) que se adiciona al tratamiento original primario del cáncer, para mejorar y optimizar la efectividad del tratamiento original para mejorar el pronóstico del paciente. 9

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO Cáncer Prostático de Alto Riesgo Cáncer prostático localizado que puede recurrir a pesar de haber sido tratado adecuadamente para el control local-regional por tener PSA alto, Score Gleason alto (mayor de 7) y estadio clínico avanzado (mayor T2) Progresión de PSA o recaída Bioquímica Primera aparición de un valor de PSA por arriba de valores predeterminados como 0.2 ng/ml (NCI)(AUA Guidelines). La ASTRO (American Society Therapeutic Radiology and Oncology) define la recaída bioquímica después de tratamientos radioterapéuticos como la obtención de 3 valores consecutivos de PSA total en ascenso Extensión Extraprostática (EPE) Cuando la extensión del cáncer traspasa la cápsula quirúrgica con tres criterios precisos que son: cáncer en tejido adiposo, cáncer en los espacios perineurales de los haces neurovasculares, y cáncer en la musculatura anterior prostática Margenes Quirúrgicos Positivos Presencia de células cancerosas prostáticas sobre los márgenes externos de la pieza extraída de la cirugía radical prostática, es decir células cancerosas tocando el borde externo de las coloraciones utilizadas. Su incidencia es de aproximadamente 8% a 50% de los casos operados. Se asocian con 2 a 4 veces mayor probabilidad de progresión especialmente recurrencia local (Hull 2002). Los cirujanos deberán ser capaces de reducir los márgenes quirúrgicos positivos a menos del 10%. Paciente de Alto riesgo de recaída bioquímica de cáncer prostático Paciente que tenga un estadio clínico mayor de T2, un grado de Gleason mayor de 4 (1-5), un Score de Gleason mayor de 7 y un PSA mayor de 10 ng/ml. ESTADIOS CLINICOS (determinación alcance clínico de la enfermedad prostática maligna). 10

Julio C. Potenziani Bigelli CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO ( T1-T2 ) (TNM Staging System-American Joint Committee 1992) T1 Tumor clínicamente no palpable T1a T1b T1c Hallazgo histológico incidental, involucrando menos del 5% del tejido resecado. Hallazgo histológico incidental, involucrando más del 5% del tejido resecado. Identificado por biopsia prostática, en una glándula benigna a la palpación c/psa elevado. T2 Tumor clínicamente palpable, confinado dentro de la próstata T2a T2b T2c Involucra la mitad o menos, de un lóbulo prostático. Involucra más de la mitad de un lóbulo pero no ambos lóbulos. Involucra ambos lóbulos. CÁNCER PROSTÁTICO LOCALMENTE AVANZADO ( T3 ) T3 Tumor que se extiende a través de la cápsula prostática o invade estructuras adyacentes (vesículas seminales) T3a T3b T3c Extensión unilateral fuera de los límites de la cápsula. Extensión bilateral fuera de los límites de la cápsula. Tumor que invade una o ambas vesículas seminales. 11

Julio C. Potenziani Bigelli CÁNCER PROSTÁTICO CON ALTO RIESGO DE RECAÍDA BIOQUÍMICA DEFINICION Se denomina así a aquel cáncer prostático que por sus características de estadio clínico, diferenciación celular (grados de Gleason o Score de Gleason) unido a los valores de PSA y sus cambios en el tiempo considerando sobre todo las fracciones total y relación libre/total, puede tener altas probabilidades de recurrir en el tiempo a través de recaídas bioquímicas (elevación del PSA total o descenso de la relación libre/total), o a través de sintomatología clínica urinaria o a través de imágenes o exámenes histológicos que confirmen la presencia de enfermedad metastasica local o a distancia. "La mayor precisión en la predicción del riesgo de recaídas bioquímicas en casos de cáncer de próstata localizado pero de alto riesgo, y la gran utilidad del antigeno prostático específico en monitorear el resultado de los diferentes tratamientos administrados ha creado un nuevo momento de investigación clínica que sin duda cambiará la manera de controlar y pronosticar los casos de pacientes con cáncer prostático localizado, pero que por sus características de niveles del PSA así como del grado histológico y del estadio clínico de la enfermedad han sido catalogados como de alto riesgo". (D Amico AV 1998), (Anscher MS 1991), (Epstein J 1993), (Ohori M 1995), (Mukamel E 1987), (Villers AA 1990), (Kramer SA 1981), (Zincke H 1982), (Partin AW 1993). LOS FACTORES DE PREDICCIÓN (PRE-TERAPIA DEFINITIVA) DE RECAÍDA BIOQUÍMICA, SE AGRUPAN EN TRES CATEGORÍAS: LOS RIESGOS DE PREDICCIÓN DE RECAÍDAS BIOQUÍMICAS POSTERIORES A CIRUGÍA RADICAL ESTÁN BASADOS EN EL GRADO PATOLÓGICO DEL TUMOR, EN EL ESTADIO PATOLÓGICO QUE NOS FACILITA LA PIEZA QUIRÚRGICA, Y EN LOS NIVELES PRE-OPERATORIOS DEL ANTIGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO ( D AMICO 1998). 13

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO (D AMICO 1998) A. CASOS DE ALTO RIESGO DE RECAÍDA BIOQUÍMICA (más del 80% con recaída bioquímica en los primeros 5 años) 1. PSA más de 20 ng/ml. 2. Score de Gleason 8,9 o 10. 3. Grado de Gleason primario 4 ó 5. 4. Estadio clínico T3a o más. B. CASOS DE RIESGO INTERMEDIO DE RECAÍDA BIOQUÍMICA 1. PSA 10.1ng/ml a 20 ng/ml. 2. Score de Gleason 7. 3. Grado de Gleason secundario 4 a 5. 4. Estadio clinico T2b o T2c. C. CASOS DE BAJO RIESGO DE RECAÍDA BIOQUÍMICA (más del 80% libre de recaída bioquímica a los 5 años) 1. PSA menos de 10 ng/ml. 2. Score de Gleason 6 o menos. 3. Grados de Gleason 1,2 ó 3. 4. Estadio clínico T1 o T2a. 14

Julio C. Potenziani Bigelli DEFINICIONES DE RECAÍDA BIOQUÍMICA (ELEVACIÓN DEL PSA) POSTERIOR A TRATAMIENTO DEFINITIVO DE CÁNCER DE PRÓSTATA. ASTRO CONSENSO Tres incrementos consecutivos en el PSA Total del Nadir con un valor mínimo de 0.5 ng/ml. La fecha para determinar fracaso o recaída bioquímica es el punto medio entre el Nadir del PSA posterior a irradiación y el primer incremento del PSA. Después de Prostatectomía radical, dos aumentos sucesivos a partir de 0.3 ng/ml. Después de radioterapia radical, la recaída podría ocurrir siguiendo el Nadir, lo que podría tomar entre 12 a 24 meses para alcanzarlo. http://www.bccancer.bc.ca/hpi/cancermanagementguidelines/genitourinary/prostate/manageme nt/followup/definitionsofbiochemicalrelapse.htm (Guidelines for PSA following radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 37(5):1035-1041, Marzo 1997) 1. RECAÍDA BIOQUÍMICA NO JUSTIFICA 'PER SE' EL INICIO DE UN TRATAMIENTO ADICIONAL. LA RECAÍDA BIOQUÍMICA NO ES EQUIVALENTE A FRACASO O RECAÍDA CLÍNICA. 2. TRES INCREMENTOS DE PSA CONSECUTIVOS ES UNA DEFINICIÓN RAZONABLE DE RECAÍDA BIOQUÍMICA DESPUES DE ADMINISTRAR RADIOTERAPIA. 15

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO 3. NINGUNA DEFINICIÓN DE RECAÍDA BIOQUÍMICA CON ELEVACIÓN DEL PSA HA DEMOSTRADO SER UN REEMPLAZO PARA LA PROGRESIÓN CLÍNICA O PARA LA SOBREVIDA. 4. EL NADIR DEL PSA ES UN FACTOR PRONÓSTICO CONSISTENTE. SIN EMBARGO NO HAY VALOR ABSOLUTO QUE DETERMINE QUE TRATAMIENTO HA SIDO EXITOSO O NO. Horwitz et al. Assessing the variability of outcome for patients treated with localized prostate irradiation using different definitions of biochemical control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36(3):565-571, Oct 1996, determinó que de acuerdo a la definición de recaída bioquímica utilizada se obtenían diferencias en los resultados terapéuticos. FOX CHASE Dos incrementos consecutivos a un nivel mayor de 1.5 ng/ml de PSA Total. Hanlon et al. Scrutiny of the ASTRO consensus definition of biochemical failure in irradiated prostate cancer patients demonstrates its usefulness and robustness. American Society for Therapeutic Radiology and Oncology. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 1;46(3):559-566, Feb 2000. REGLAS DE VANCOUVER (Pickles et al. PSA relapse definitions-the Vancouver Rules show superior predictive power." Int J Radiat Oncol Biol Phys. 43(3):699-700, Feb 1999). 1. El verdadero valor del nadir es el valor de PSA más bajo posterior a la terapia. Es decir es la más baja lectura que no es seguida por una disminución posterior. 2. Deben ser 2 incrementos consecutivos por arriba del nadir de referencia al menos con un mes de distancia. 3. El PSA total mayor de 1.5 ng/ml en cualquier momento después del nadir de referencia antes de la recaída bioquímica puede ser anotado. 4. La fecha de la recaída bioquímica es el punto medio entre el nadir de referencia y la primera lectura después del verdadero nadir. 5. Si el verdadero nadir es mayor de 4, la recaída es anotada en ese momento y no hacen falta incrementos posteriores. 6. La terapia salvadora es considerada "una recaída". 16

Julio C. Potenziani Bigelli MASS GENERAL DEFINICIÓN ESTRICTA Después de un nadir menor de 1 el cual ocurre en 1 año, la recaída ocurre si hay dos elevaciones consecutivas. La recaída es anotada en el primer incremento. DEFINICIÓN LIBERAL Lo mismo que en la definición estricta pero el nadir solo necesita ser menor de 4. MSKCC (Memorial Sloan Katering Cancer Center) Después de un nadir menor de 4 ng/ml, la recaída ocurre si el PSA total se eleva por arriba de 4. STANFORD UNIVERSITY Dos incrementos consecutivos donde el segundo fue más alto que el normal y al menos 20% por arriba del nadir. MDACC (MD Anderson Cáncer Center) Dos incrementos consecutivos por arriba del nadir. La recaída se considera si aumenta por arriba de 1 o por un factor de 1.5. Otro criterio es considerar recaída bioquímica al incremento absoluto de 2 por arriba del nadir. ASTRO 2002 (Pickles et al. Evaluation of the Houston biochemical relapse definition in men treated with prolonged neoadjuvant and adjuvant androgen ablation and assessment of follow-up lead-time bias.". Int J Radiat Oncol Biol Phys. 57(1):11-18, Sep 2003). 17

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO La comparación de definiciones de recaídas bioquímicas por PSA en cáncer prostático lo podremos ver en los siguientes trabajos de investigación. (Taylor JM et al. Definitions of biochemical failure in prostate cancer following radiation therapy. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 50(5):1212-1219, Aug 2001). (Thames H et al. Comparison of alternative biochemical failure definitions based on clinical outcome in 4839 prostate cancer patients treated by external beam radiotherapy between 1986 and 1995. Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 57(4):929-943, Nov 2003). COLLEGE OF AMERICAN PATHOLOGISTS Límite de detección funcional o sensitivo de la mayoría de los trabajos de PSA es 0.4 ng/ml, a partir del cual se considera 'recaida'. (Bock JL, Klee GG. How sensitive is a prostate specific antigen measurement? How sensitive does it need to be? Arch Pathol Lab Med 2004;128:341-343) 2000 AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION (AUA) BEST PRACTICE POLICY "Cualquier nivel de PSA detectable siguiendo una cirugía radical prostatica es indicativo de enfermedad residual o recurrente, local o a distancia" (American Urological Association. Prostate specific antigen (PSA) best practice policy. Oncology (Willston Park) 2000; 14:267-272,277-280. De acuerdo al estadio clínico, el 50% de pacientes con estadio clínico T1-T2 tendrán extensión tumoral fuera de la cápsula (T3), 20-30% de pacientes con T1-T2 tendrán márgenes positivos de enfermedad. El cáncer prostático estadio T3 tendrá ganglios ileopelvicos positivos en 35-46% de los casos pero cuando son canceres de "alto riesgo" un 93% tendrán ganglios ileopelvicos positivos, dándonos a entender la relación manifiesta entre los parámetros de riesgo y la posibilidad real de metástasis ganglionar. (Barry 1995, Scherr 2003, Khan 2003). Sin embargo a pesar de que Perrotti(2002) refiere que no todos los pacientes con enfermedad cancerosa prostática que atraviesa la cápsula desarrollarán inequívocamente metástasis, si se producirá en cambio un aumento en el riesgo de recaída bioquímica precoz siguiendo a cirugía radical prostática. 18

Julio C. Potenziani Bigelli Igualmente Frazier (1993) demostró en un seguimiento de 23 meses que los pacientes con cancert prostático que habían tenido márgenes quirúrgicos positivos tenían un 66% de recaídas bioquímicas. En cambio aquellos pacientes con extensión extracapsular pero sin márgenes positivos tenían 39% de recaídas bioquímicas. Ditonno y Fair (1997) refieren que el infraestadiamiento clínico en cáncer de próstata es un problema ya que por arriba del 20% de hombre con ct1 y más del 50% de hombres con ct2 tendrán márgenes quirúrgicos positivos, vesículas seminales invadidas o extensión extracapsular al momento de la cirugía. La sobrevida a 10 años cáncer-específica para los pacientes con Score Gleason de 2-7 es del 87% mientras que la sobrevida a 10 años cáncer-específica para los pacientes con Score Gleason de más de 7 cae al 34%. Este parámetro de aumento de la sobrevida cáncer-específica todavía no ha sido confirmado en el parámetro de sobrevida global, aun cuando hay muchas escuelas urológicas que van en camino de demostrarlo. De acuerdo al antigeno prostático especifico (PSA), cuando el PSA es mayor de 20 ng/ml tendrá el paciente 4 veces mas posibilidad de tener vesículas seminales o ganglios ileopelvicos positivos. Pero es útil aclarar que la agresividad tumoral muchas veces no se verá reflejada en las cifras de PSA total, ya que en algunas ocasiones tendremos cifras discretas de elevación del PSA y sin embargo habrá alcance local o a distancia de la enfermedad. Con esto se enfatiza que debe ser la combinación de los tres factores y no por separado la que sea predictiva de recaídas. En conclusión tendremos un paciente de alto riesgo de recaída bioquímica de cáncer prostático cuando su estadio clínico sea mayor de T2, su grado de Gleason mayor de 4 (1-5), con un Score de Gleason mayor de 7, y un PSA mayor de 10 ng/ml. Carter, Walsh y Landis (2002) publicaron un trabajo de investigación acerca del manejo expectante en cáncer prostático no palpable. Refieren que el tratamiento se recomienda cuando se supone que existe progresión de la enfermedad, por datos obtenidos de la biopsia prostática transrectal, como Grado de Gleason de 4 ó 5 (1-5), más de 2 fragmentos de biopsia con cáncer, y mas del 50% del volumen de los fragmentos de la biopsia positivos con cáncer. En ése mismo trabajo Carter menciona lo que considera enfermedad curable basado en la pieza anatomopatológica de la cirugía radical como cáncer prostático órgano-confinado con un Score de Gleason de 7 o menos; o cáncer prostático con extensión extraprostática y un Score de Gleason de 7(3+4) o menos con márgenes quirúrgicos negativos, vesículas seminales negativas, y ganglios linfáticos ileopelvicos negativos; o cáncer prostático con un Score de Gleason de 6 0 menos haciendo caso omiso del status de los márgenes quirúrgicos o la extensión extraprostática si hubiera hallazgos negativos en las vesículas seminales o en los ganglios ileopelvicos. Carter-Walsh y Landis (1992) del Hospital Johns Hopkins definía previamente la enfermedad prostática tumoral de bajo riesgo como aquella que demostraba una densidad de PSA 19

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO de menos de 0.15 ng/ml/cm 3 en ausencia de hallazgos patológicos adversos (definidos como grados de Gleason 4 o 5, o 3 ó más muestras de biopsia positivas con tumor o más del 50% de dichas muestras de biopsia con cáncer prostático. Obek (1999) menciona que existen otros factores asociados a una recurrencia tumoral precoz y por ende una recaída bioquímica y progresión clínica de la enfermedad, lo cual va unido a la potencial indicación de Terapia Hormonal Precoz. Ellos son: a) Edad del paciente por arriba de 70 años. b) PSA preoperatorio > 20 ng/ml. c) Score de Gleason mayor a 7 ó Grado de Gleason mayor de 4. d) Extensión prostática extracapsular (EPE). e) Más de 1 margen tumoral positivo, ó un margen positivo en el cuello vesical,o en región posterolateral (48% recurrencia cuando el cáncer prostático alcanza ésta zona), o en vesículas seminales. f) Alcance a ganglios de cadena iliaca interna (metástasis ignoradas). DEBEMOS TENER EN MENTE QUE PUEDEN OCURRIR RECAÍDAS BIOQUÍMICAS CON TEJI- DO PROSTÁTICO BENIGNO COMO LO DEMOSTRÓ DJAVAN. (Djavan B, Remzi M, Zlotta AR, Seitz C, Wolfram R, Hruby S, Bursa B, Schulman CC, Marberger M. Combination and multivariate analysis of PSA-based parameters for prostate cáncer prediction. Tech.Urol 5 : 71-76, 1999). EN 351 PACIENTES ENCONTRANDO 27% DE CELULAS BENIGNAS EN LAS MARGENES QUIRURGICAS Y CURIOSAMENTE EL PSA SE MOSTRO ESTABLE ALREDEDOR DE 3 AÑOS. IGUALMENTE SHAH DE LA UNIVERSIDAD DE MICHIGAN ENCONTRO UN 11% DE CÉLULAS BENIGNAS EN LAS MÁRGENES QUIRÚRGICAS EN 119 PACIENTES SOMETIDOS A CIRUGÍA RADICAL DANDO COMO RESULTADO RECAÍDAS BIOQUÍMICAS. (Shah O., Melamed J., Lepor H. Analysis of apical soft tissue margins during radical retropubic prostatectomy. J. Urol 165(6 Pt 1): 1943-1948; discussion 1948-1949, Jun 2001). Es útil mencionar el trabajo de Seekin (1996) quien de manera reflexiva provee evidencias contra el uso del PSA como determinante de recaídas o recurrencias tumorales. Demostró que la respuesta del PSA a los agentes quimioterapeuticos en la línea celular cancerosa no se correlaciona con una disminución en el numero de células, indicando que el PSA puede no reflejar la respuesta del cáncer a la terapia impartida por lo cual es útil pensar que podríamos estar otorgando al PSA una connotación que pudiera no merecer, en lo referente a su significado posterior a tratamientos "definitivos". Por otro lado no siempre se correlaciona el nivel del PSA con la agresividad biológica del tumor. Es natural pensar que un PSA elevado se correlaciona con comportamientos biológicos 20

Julio C. Potenziani Bigelli mas agresivos y por ende con recaídas bioquímicas mas frecuentes luego de "tratamientos definitivos" por enfermedad órgano-0confinada. D Amico (2002) acaba de demostrar que algunos casos de cáncer prostático con grados de Gleason 4 o 5 en la pieza anatómica de la cirugía radical y un PSA total inicial de menos de 4 ng/ml podrían ser casos andrógenosdeficientes y tener una considerable disminución del porcentaje de tiempo libre de recaída bioquímica, lo cual hace que consideremos la posibilidad de metástasis locales o a distancia de un cáncer prostático supuestamente órgano-confinado. El tema de las recaídas bioquímicas ha llevado al urólogo a preguntarse, si estará haciendo lo correcto, ya que a pesar de se esgrime el concepto de la citoreducción tumoral, también se considera que una recaída bioquímica significa sin duda un fracaso terapéutico y de nuestros objetivos curativos elementales. Es por ello que volvemos nuestros objetivos hacia tratamientos normales y/o alternativos que signifiquen un "cambio en positivo" en las cifras de curación, o de retardo de progresión, o de aumento en la sobrevida libre de enfermedad o mas aun en cambios en la sobrevida del paciente, desde un punto de vista global. A pesar de los adelantos quirúrgicos, farmacológicos, radioterapéuticos y oncológicos una proporción importante de pacientes tratados por cáncer prostático de manera "definitiva" tendrán recurrencia o recaída de su enfermedad a corto, mediano o largo plazo. Esta podrá ser observada a través de progresión bioquímica (elevación del PSA), o a través de progresión clínica (crecimiento tumoral detectado por imágenes, biopsia o masa palpable durante el tacto rectal prostático). Hanlon (2002) del Fox Chase Cáncer Center de Philadelphia, publicó un trabajo de investigación donde relaciona la posibilidad de progresión de la enfermedad cancerosa prostática al perfil del PSA (es decir el tiempo para alcanzar el "valor nadir" desde el momento en el cual se ha iniciado el tratamiento, el "valor nadir" per sé, y el PSA DT, (es decir el tiempo en el cual se duplica el PSA, llamado PSA double time). Un nadir alto de PSA (más de 1 ng/ml) no sólo significará recaída bioquímica sino también afectará la sobrevida libre de metástasis y la sobrevida causa-especifica. Pero lo mas importante es que valores superiores a 1 ng/ml de PSA total y más aun por arriba de 2 ng/ml indica que los pacientes requerirán terapia adicional con bloqueo androgenico. El tiempo para metástasis a distancia fue de 64 meses para pacientes con PSA nadir menor a 1 ng/ml, 35 meses para pacientes con PSA nadir entre 1 y 2 ng/ml y solamente 14 meses para pacientes con PSA nadir mayor de 2 ng/ml. SERÁ LA CINÉTICA DEL P.S.A., EN TODAS SUS VARIANTES (TIEMPO DE LA RECAÍDA, TIEMPO DE LA DUPLICACIÓN DE LOS VALORES, ENTRE OTROS), LA QUE NOS DIRÁ QUE TIPO DE 'CONDUCTA' TENDRÁ EL ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO DE NUES- TROS PACIENTES, TRATANDO DE DISCERNIR, INDIVIDUALIZANDO A CADA PACIENTE Y SU CIRCUNSTANCIA CLÍNICA, EL MEJOR TIPO DE TERAPIA ASOCIADA POSIBLE, POSTERIOR AL TRATAMIENTO DEFINITIVO. 21

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO Lu Yao (1997) y Roberts (2001) refieren del 19% al 31% de recurrencia local, sistémica o bioquímica) después de cirugía radical por un supuesto cáncer T1-T2, aumentando dicho porcentaje a 54% cuando tenían extensión extracapsular con márgenes positivos. Esto principalmente se explica por infraestadiamiento antes de la cirugía radical o de la radioterapia definitiva, por lo cual se están realizando enormes esfuerzos por determinar a trabes de nomogramas de predicción las posibilidades de tener una recaída-recurrencia del cáncer. A este propósito se están logrando niveles de predicción cercanos a la realidad, demostrado por la evolución y la histopatológica final del paciente. Otra posible causa de recurrencia-recaída bioquímica es la presencia de micrometastasis, no detectadas al momento del tratamiento inicial. Recordemos solamente que muchos pacientes con enfermedad T2-T3 tendrán tacto rectal normal, ecosonografias prostáticas en un 25% normales, antigeno prostático por debajo de 4 ng/ml. e índices oncológicos ecograficos (PSAd, PSAd ZT) normales, lo cual hace que sean sometidos a biopsias aleatorias y no dirigidas y les sea diagnosticado un cáncer que de otra manera no hubiera sido posible. Cuantos urólogos tienen casos similares con aparente cáncer prostático localizado que a la hora del dictamen histopatológico sorprenden con vesículas seminales tomadas por el cáncer o con extensión prostática extracapsular con o sin márgenes quirúrgicos positivos? NO SE HA LLEGADO TODAVÍA A UN NIVEL DE PROFUNDIZACIÓN EN EL CONOCIMIENTO DEL COMPORTAMIENTO DEL CÁNCER PROSTÁTICO, CAPAZ DE HACER DESCENDER LOS PORCENTAJES DE RECAÍDAS BIOQUÍMICAS QUE EXISTEN EN LA ACTUALIDAD, PERO CON LOS NOMOGRAMAS PREDICTIVOS (KATTAN, SCARDINO, PARTIN, D AMICO) Y CON LA DISPONIBILIDAD DE VARIEDADES DE ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO MAS PRECISOS Y SENSIBLES, ESTAMOS EN LA SENDA DE UN MANEJO MAS ACORDE CON EL VERDADERO STATUS HISTO- PATOLÓGICO DEL CÁNCER ESTUDIADO. Los pacientes sometidos a tratamientos definitivos por un cáncer prostático tendrán recaída bioquímica dependiendo de variables como la histopatológica tumoral (Gleason 1977) que redundará en comportamientos biológicos y bioquímicas más agresivos; dependerá también de los valores del PSA antes del tratamiento definitivo, y por supuesto del estadio clínico previo al tratamiento. Los datos aportados por SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) (http://seer.cancer.gov/), han demostrado que sin duda alguna, hay un descenso en la mortalidad debida a detección precoz de cáncer prostático basados en los niveles sericos de PSA así como en los hallazgos del tacto rectal. A pesar de éste "éxito" de lograr precisar y diagnosticar un cáncer, aun en poblaciones jóvenes (por debajo de 60 años) y de tratamientos "definitivos" que supuestamente dejarían 22

Julio C. Potenziani Bigelli curado al paciente, surge la ominosa presencia de niveles sericos elevados de antigeno prostático especifico, por arriba de 0.2 ng/ml. Esto vuelve a sacudir al binomio médicopaciente ya que traduciría o bien "enfermedad residual" o bien metástasis local o a distancia de la enfermedad, que a su vez significa un fracaso del tratamiento supuestamente "definitivo" y la reaparición de la angustia y preocupación tanto en pacientes como en médicos, ya que hay que proceder a diversos modelos de decisión. La National Cáncer Data Base (NCDB) (http://www.facs.org/cancer/ncdb/dates.html) y (http://www.facs.org/cancer/ncdb/prostate.html), refiere que el 80% de los canceres de próstata detectados en la actualidad son T1-T2. De ellos 17% ocurren en hombres menores de 60 años, lo que implica que debemos ser los más completo que podamos en el enfoque terapéutico, combinando terapias, ya que usualmente éstos pacientes tendrán más de 10 años de expectativa de vida y aun recibiendo radioterapia definitiva o cirugía radical prostática un porcentaje sustancial experimentará recurrencia y/o muerte relacionada con el cáncer. En cirugía radical prostática más del 50% de los pacientes con cáncer de próstata no serán T1 ni T2., sino T3, lo que hace insuficiente el tratamiento usual de cirugia radical prostatica o radioterapia definitiva. Además, como refiere Wieder (2002) 20 a 30% de pacientes con estadio clínico T1-T2 tendrán márgenes quirúrgicos positivos al momento de la cirugía radical prostática. Stein (1992) mencionaba que había un porcentaje de recaídas bioquímicas por PSA del 15% en canceres confinados a la glándula prostática (T1-T2), que sin embargo no se correlacionaba con el 29% de recurrencia bioquímica por PSA cuando había enfermedad extracapsular o con márgenes quirúrgicos positivos, y con un 39% en aquellos pacientes con vesículas seminales alcanzadas por el cáncer. Los pacientes de alto riesgo para recaídas bioquímicas deberán recibir también otras formas de terapia incluyendo Terapia Hormonal en conjunto a las terapias definitivas iniciales o "a posteriori", unido a medicina alternativa u otras terapias conjuntas. Es útil aclarar que se debe esperar desaparición del PSA post cirugía radical luego de 4 a 6 semanas de haber realizado la cirugía. Se debe realizar determinaciones de PSA cada 4 meses el primer año luego de la operación y luego bianual o anual en los años sucesivos. LA PROGRESIÓN DEL PSA PRECEDE EN 3 A 5 AÑOS LA PROGRESIÓN CLÍNICA Y PRE- CEDE LA PROGRESIÓN A DISTANCIA (METASTASICA) ALREDEDOR DE 8 AÑOS CON LA MUERTE POR CÁNCER PROSTÁTICO 4 A 5 AÑOS DESPUES. POR LO CUAL LO IDEAL SERÍA MEJORAR AL MÁXIMO LOS RESULTADOS REDUCIENDO EL RIESGO DE PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD AUN MUCHO ANTES DE LA PROGRESIÓN BIOQUÍMICA POR LA ELEVACIÓN DEL PSA (Pound 1999) y ESTO SE LOGRA CON EL CONCURSO DE LA TERAPIA HORMONAL COADYUVANTE. 23

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO El estudio de investigación de la Mayo Clinic realizado con seguimiento en 3903 hombres sometidos a cirugía prostática radical retropubica entre 1987 y 1995 (Ward JF, Blute ML, Slezak J et al. The long-term clinical impacto f biochemical recurrence of prostate cancer 5 or more years after radical prostatectomy. J Urol 2003;170:1872-1876), arrojó que de los 1289 hombres con recaída bioquímica (PSA > de 0.4 ng/ml) 2/3 partes no tenían evidencia clínica de enfermedad después de 8.8 años. Resultados similares a los obtenidos por Pound 1999, con su casuística de 1997 pacientes donde pasaron 8 años antes que la recaída bioquímica se viera complementada con la aparición de metástasis. En la misma serie el tiempo trascurrido entre la recaída bioquímica y la muerte cáncer prostática-específica fué a los 16 años. Freedland y colaboradores (2005) demostraron que el PSA DT (tiempo de duplicación de los valores del PSA), Score de Gleason si era de 7 o menos o era de 8 a 10 y el tiempo de recurrencia (de tres años o menos versus de más de tres años, fueron considerados pronosticadores independientes de mortalidad enfermedad-específica) (Freedland SJ, et al Risk of prostate cancerspecific mortality following biochemical recurrence after radical prostatectomy. JAMA 2005;294:433-439). En el estudio denominado Programa de Bicalutamida en cáncer prostático precoz (EPC= Early Prostate cáncer Trial), http://www.auq.org/docs/eauprostatelapaproscopie.html, se ha investigado el valor de la bicalutamida 150 mgs una vez por día por 5.4 años, como terapia precoz sola o como adyuvante a terapias previamente impartidas. Los resultados se basaron en 4454 pacientes sometidos a cirugía radical prostática por cáncer, obteniéndose los siguientes resultados. En la población general el riego reducido de progresión de la enfermedad fue del 20%, en enfermedad localizada el riego reducido de progresión fue del 7% y en enfermedad localmente avanzada el riesgo reducido de progresión fue del 29%. Además hubo un 59% de reducción de riesgo de progresión clínica medida a través del PSA, en los pacientes tratados con Terapia Hormonal Precoz con Bicalutamida, siendo éste dato de suma importancia debido a que cualquier nuevo esquema terapéutico podría estar basado en los valores de PSA por arriba de un punto de corte que en nuestro caso es de 0.2 ng/ml. Horan (2000) y Minino (2000) han demostrado que el tiempo promedio que pasa en un hombre con cáncer prostático localizado entre su diagnostico y su muerte por cáncer de próstata es de aproximadamente 17 años y si además tomamos en cuenta que un hombre de 65 años tiene una expectativa de vida de 16 años obliga a reflexionar que las terapias agresivas no incrementan los años de vida en pacientes con cáncer prostático T1c, es decir no palpables. Hay dos tipos de pacientes con recaídas bioquímicas: aquellos en los cuales obtendremos la causa de dicha elevación (por ubicación de tejido canceroso en la neoanastomosis urinaria, loco-regionalmente en ganglios o a distancia en ganglios u órganos a través de estudios imageneológicos, biopsias, gammagrafias óseas o estudios de otra naturaleza) y aquellos pacientes a los cuales no se les consigue absolutamente nada, lo que se denomina Status de Recurrencia sólo basado en el PSA, el cual no sólo carece de esquemas terapéuticos, sino que 24

Julio C. Potenziani Bigelli arroja una sombra de duda, difícil de disipar y en la que no tenemos respuesta alguna para nuestros angustiados pacientes. En ocasiones la recurrencia bioquímica del PSA no sólo será provocada en respuesta a la presencia de tejido canceroso, sino también a la presencia de epitelio prostático benigno. Existen dos estudios de investigación al respecto, el primero de Djavan 1999, con 351 pacientes con cáncer prostático en Estados Unidos de Norteamérica encontrando en 27% de los casos células prostáticas benignas en las márgenes quirúrgicas. Estos pacientes no tuvieron incremento en los valores de PSA en los siguientes 3 años. El segundo estudio es el de Henricks 1998 de la Universidad de Michigan demostrando que el 11% de las recaídas bioquímicas tenían células epiteliales benignas en las márgenes quirúrgicas. Esto demuestra que el cáncer prostático es un proceso dinámico, cambiante donde podemos perfectamente tener un caso de cáncer localizado que posterior al tratamiento definitivo con radioterapia, cirugía radical o braquiterapia, se evidencia como un cáncer localmente avanzado o avanzado propiamente dicho. Si el espécimen prostático en el estudio histopatológico está intacto y los márgenes quirúrgicos son negativos, debemos asumir que hay fuentes extraprostaticas de PSA, lo que significa metástasis por lo cual la terapia hormonal podría resultar altamente efectiva. Si en cambio los márgenes son positivos, se deberá dar radioterapia y terapia hormonal y/o observación. De hecho la radioterapia se debe indicar en casos de extensión extraprostatica del tumor, en casos de tumor con alto grado de diferenciación celular (mayor de 4), o con alto score de Gleason (más de 7), con márgenes positivos, y aumento del PSA en los primeros meses del postoperatorio, con metástasis ganglionar. Pound 1997, refiere que los factores más específicos para ser utilizados como identificadores del sitio probable de enfermedad recurrente cancerosa prostática son: recurrencia del PSA, Score Gleason de 8,9 y 10, invasión de vesículas seminales y ganglios linfáticos ileopelvicos positivos. Con un Score de Gleason como el mencionado existe un 89% de posibilidades de metástasis a distancia con o sin recurrencia local, lo que habla de la naturaleza agresiva del tumor y de las variables no progresivas del cáncer prostático. Está demostrado que la Terapia Hormonal en pacientes con márgenes positivos retarda la progresión de la enfermedad y afecta positivamente la sobrevida libre de enfermedad; pero no hay estudios contundentes que demuestren que mejora la sobrevida global de la enfermedad. (Mc Leod 2002, Kolvenbag 2001). En ocasiones la recomendación terapéutica dada por los urólogos, en cuanto a observar y esperar, en casos de cáncer prostático, no es bien recibida por los pacientes, los cuales hacen sus propias interpretaciones de la aparición de niveles altos de PSA y comienzan su interminable búsqueda de opiniones médicas para tratar de resarcir la tensión emocional que experimentan. Esperar y observar, podría significar tener niveles antigenicos prostáticos 25

CÁNCER PROSTÁTICO LOCALIZADO progresivamente más altos superando los 10 ng/ml, o constatar la aparición de sintomatología clínica urológica o metastásica nueva, o tener confirmación imageneológica de alcance tumoral a otros lugares del cuerpo, por lo cual el paciente es reacio a aceptar ésta modalidad de enfoque terapéutico. Se piensa que un tumor prostático dejado sin tratamiento pudiera ser altamente peligroso y reduciría sustancialmente la expectativa de vida del paciente, lo que resulta cierto si no tomamos en cuenta edad del paciente, grado histológico de diferenciación celular y comportamiento del PSA en el correr del tiempo. Es menester de todo urólogo repetir el PSA cada 3 a 4 meses, realizar gammagrafias óseas siempre en relación a los resultados de PSA, ya que sabemos que cuando los resultados están por debajo de 20 ngs/ml es improbable que tengamos positividad de dicho examen, TAC abdomino-pélvica siempre que haya síntomas que lleven a su realización, Resonancia Magnética Nuclear con transductor endorrectal, éste último para ver el lecho prostático, sitio común de "recurrencia tumoral", sobre todo si el tumor ha estado ubicado en la zona periférica, o ha habido márgenes quirúrgicos positivos, o extensión extraprostática o ganglios positivos. Muchas veces habrá "extensión" microscópica de la enfermedad que se evidenciará por recaídas bioquímicas del PSA posterior a los tratamientos definitivos. Cuando la recaída ocurre dentro de los primeros 2 años del tratamiento "definitivo" o si el tiempo necesario para duplicar los valores de PSA es menor a 6 meses, el paciente tendrá probabilidades ciertas de "reaparición de la enfermedad" en forma bioquímica (elevación del PSA), o en forma imageneológica, o en forma clínica (sintomática). ES ÚTIL COMPRENDER QUE CADA PACIENTE CON CÁNCER DE PRÓSTATA, SUPUES- TAMENTE EN ESTADOS INICIALES (T1-T2), DEBERÁ TENER UN TRATAMIENTO "A LA MEDIDA" DE SUS CIRCUNSTANCIAS HUMANAS, MÉDICAS Y A SU CARACTERÍSTICA HISTOPATOLÓGICA, BIOQUÍMICA (PSA) SOBRE TODO AL COMPORTAMIENTO DE LAS DIFERENTES FRACCIONES DEL PSA EN EL TIEMPO, PARA CONFORMAR UN TRATAMIENTO "GLOBAL" NO PREDETERMINADO, COMO HA SIDO LA USANZA HASTA AHORA, SOBRE TODO EN PACIENTES DE "ALTO RIESGO" DE RECAÍDAS BIOQUÍMICAS Y DE CAMBIOS EN SU ESTADIO CLÍNICO Y PATOLÓGICO. A MAYOR RIESGO DEL PACIENTE MAYOR UTILIZACIÓN DE TODOS LOS ARGUMEN- TOS TERAPÉUTICOS POSIBLES, INCLUYENDO ALGUNOS COMO LA TERAPIA HOR- MONAL QUE ESTABA SIENDO UTILIZADA, EXCLUSIVAMENTE PARA ESTADIOS LOCALMENTE AVANZADOS (T3) Y ESTADIOS AVANZADOS (T4). DENTRO DEL ENFOQUE GLOBAL NO SE DEBE DEJAR FUERA LA TERAPIA SUPLEMEN- TARIA PROSTÁTICA CON TODOS SUS ARGUMENTOS, RESALTANDO QUE DEBEN SER SIEMPRE LABORATORIOS FARMACÉUTICOS DE RENOMBRE PARA SU UTILIZACIÓN Y LAS RECOMENDACIONES DIETÉTICAS Y EXISTENCIALES QUE AYUDARÁN ENORMEMENTE AL ÉXITO DE LA TERAPÉUTICA. 26