Dra. Mireia Oliva i Herrera

Dra. Mireia Oliva i Herrera

Definición y consideraciones generales. Bases termodinámicas de la liofilización: Diagramas de estado. Punto eutéctico. Vacío: Definición, unidades y conceptos relacionados de importancia en liofilización Proceso de liofilización. Equipos de liofilización y control del proceso. Aplicación de la liofilización a la obtención de formas farmacéuticas. Problemas tecnológicos de la liofilización.

= CRIODESECACIÓN (freeze-drying) Técnica de desecación por sublimación del agua previamente congelada de un cuerpo (solución, suspensión, tejidos animales o vegetales, alimentos...). Sustancias termolábiles e inestables en medio acuoso (degradación enzimática,...) Ausencia de fase líquida intermedia

Soluciones o suspensiones de fármacos: Se obtienen polvos liofilizados constituidos por TODAS las partículas sólidas existentes en el medio líquido original. Producto seco: Textura porosa y friable. Marcado carácter liófilo. Las preparaciones inyectables se esterilizan previamente a la liofilización. Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

Tomado de ISBN: 84-475-2837-5

VENTAJAS Se obtienen productos de redisolución rápida La forma y características del producto final son esencialmente las originales Proceso idóneo para sustancias termolábiles Pérdida mínima de constituyentes volátiles Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboración en medio aséptico Los constituyentes oxidables están protegidos

INCONVENIENTES Alto coste de instalaciones y equipos Elevado gasto energético Operación de larga duración

Aumento temperatura Cambio de estado Disminución temperatura Cambio de estado

Es la presión que ejerce el vapor sobre un líquido en equilibrio evaporación-condensación. Es la presión que ejerce el vapor sobre un sólido en equilibrio sublimación-solidificación. Para una misma sustancia, el valor de P v depende de la temperatura ( T, P V )

760 mmhg (0 m) 100ºC 585 mmhg (2000 m) 93ºC 4.6 mmhg 0ºC 1 atm 1 bar 760 mmhg 1 mmhg 1 Torr 1000 Micron (μmhg μ)

Medidas de resistividad: Mide las desviaciones de conductividad eléctrica de un sistema, que es función de la temperatura, durante los procesos de congelación y fusión. La resistividad sube hasta que el producto está totalmente congelado. Análisis térmico diferencial: Se monitorizan los cambios termodinámicos del producto en relación a la temperatura, comparando la solución problema con el disolvente puro.

Calefacción Congelación Temperatura de Fusión Temperatura Eutéctica T c T f

Par termoeléctrico Solución Termómetro Disolvente líquido Resistencia eléctrica

Δt +Δt -40 +Δt -40-20 0 +20 Temp. ºC

Espacio lleno de un gas a una presión inferior a la presión atmosfèrica El vacío absoluto no existe. Clases de vacío: Vacío grueso o bajo vacío Vacío medio Alto vacío Ultra alto vacío 760-1 Torr. 1 10-3 Torr. 10-3 -10-7 Torr. < 10-7 Torr.

Es la distancia media que una molécula puede recorrer, antes de chocar con otra (desviándose de su trayectoria) a una presión y temperatura determinadas. Presión Libre camino medio Régimen de vacío 760 Torr. 6 x 10-6 cm 100 Torr. 3 x 10-5 cm 10 Torr. 5 x 10-4 cm 1 Torr. 0,005 cm 10-3 Torr. 5 cm Régimen viscoso Régimen difusivo (región habitual de la liofilización) 10-4 Torr. 50 cm Régimen molecular

Régimen Viscoso Régimen Difusivo Régimen Molecular

CONGELACIÓN DESECACIÓN PRIMARIA Sublimación DESECACIÓN SECUNDARIA Desorción

Presión (mmhg) Temp. (ºC) Congelación Desecación primaria Desecación secundaria Conexión bomba de vacío Tiempo (unidades arbitrarias) Inicio calefacción Sublimación Temperatura Presión

Dentro o fuera del liofilizador Disposición de los productos A granel: Bandejas (1.5-2 cm espesor) En envases: Viales, ampollas o frascos Velocidad de congelación Rápida Lenta

Aire frío Alcohol frío

Velocidad congelación Nº y tamaño cristales Estructura material Desecación primaria Desecación secundaria Rápida Pocos y grandes Poros grandes Más rápida Más lenta Lenta Numerosos y pequeños Poros pqños Mayor sup. específica Más lenta Más rápida

Aumento de temperatura Excesivo: Fusión eutéctica formación espuma Puffing Insuficiente: Δ duración proceso Fuerza motriz de la liofilización Optimización relación P y T A

Diferencia de P V entre la superficie de sublimación y la superficie del condensador ºC Micron ºC Micron ºC Micron 0 4579-24.5 500-65 4-1 4000-25 450-67.2 3-3 3500-26.2 400-69.9 2-4.5 3000-28.8 300-74.2 1-7 2500-32.8 200-78.5 0.5-9.5 2000-39.4 100-80 0.4-13 1500-42 75-81.17 0.3-17.5 1000-45.5 50-84 0.2-18.2 900-49.7 30-88.5 0.1-19.5 800-53.3 20-92 0.05-20.7 700-58.5 10-94.5 0.025-22.6 600-63.5 5-100 0.011

Eliminación del agua ligada al producto y vapores absorbidos Disminución presión: ~ 10 μ Aumento de temperatura Excesivo: desnaturalización producto Insuficiente: Δ duración proceso

2 p 3 7 t 6 4 5 8 9 11 10 1. Cámara de condensación 4. Depósito fluido calefactor 8. Compresor 2. Cámara de liofilización 5. Bomba impulsora 9. Sistema refrigerante 3. Bandejas calentadas y refrigeradas 6. Puerta de comunicación 10. Depósito fluido refrigerante 7. Serpentín refrigerado 11. Bomba de vacío

Sustancias de carga: Glicina Gelatina Manitol Lactosa Dextrosa Polivinilpirrolidona (PVP) Estabilizadores: Físicos Químicos Microbiológicos

Características organolépticas Tiempo de rehidratación o reconstitución Humedad residual Riqueza en fármaco Esterilidad