HEPATITIS C. Dr. G. Mescia

HEPATITIS C Dr. G. Mescia

HEPATITIS C CARACTERISTICAS DEL HCV Virus ARN Familia de flavivirus Unica cadena de ARN El genoma codifica una poliproteina de 3.000 aa Gran heterogeneidad, como todos los virus ARN (debido( a su mecanismo de replicacion, mediante una RNA polimerasa que carece de sistema de rectificacion de errores,, se sintetizan varias particulas viricas : cuasiespecies) Se identificaron por lo menos 6 genotipos ( dentro de los cuales hay subtipos ( a a la g ) Vida media: 2,7 horas Produccion diaria: : 10 trillones de viriones

HEPATITIS C Estimacion de prevalencia global 3% ( 170 millones ) Nuevos casos por año o 3 millones Riesgo de cronicidad ( variable) 75-85% Tasa de progresion temprana a la fibrosis Riesgo de cirrosis baja hasta 10% en 10 años 20% en 20 años Mortalidad relacionada a la cirrosis 1 5 % por año Incidencia de hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis 1 4% por año Cirrosis por HCV, indicacion de 30% de Tx hepatico

FACTORES DE RIESGO PARA LA INFECCION POR HCV FACTORES DE RIESGO CONOCIDOS Transfusion de sangre Exposicion parenteral Drogas i/v Transmision nosocomial Bajo nivel socioeconomico BAJO RIESGO O NO PROBABLE Transmision perinatal Body piercing/ tatuajes/ acupuntura Hemodialisis Exposicion ocupacional Cocaina intranasal Promiscuidad sexual En un 10 a 30% de pacientes no se puede identificar la via de contagio

FACTORES QUE ACELERAN LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD Consumo previo y actual de alcohol Edad > 40 años en el momento de adquirir la infeccion Sexo masculino Otras condiciones: coinfeccion HIV / HCV coinfeccion HBV/ HCV IMC > 30 Sobrecarga de hierro El genotipo y la carga viral no tienen incidencia sobre la progresion a la fibrosis

PROYECCION DE EVENTOS EN LA INFECCION POR VHC 100 INFECCIONES AGUDAS 20% RECUPERACION 80 % INFECCION PERSISTENTE 20 PACIENTES 80 PACIENTES 30% ESTABLE, CRONICA NO PROGRESIVA 40 % PROGRESION VARIABLE 30 % HEPATITIS PROGRESIVA SEVERA 24 PACIENTES 32 PACIENTES 24 PACIENTES TERAPIA ANTIVIRAL 56 PACIENTES ENFERMEDAD TERMINAL, HCC, TRASPLANTE, MUERTE FALLA DE TRATAMIENTO 50% RESPUESTA SOSTENIDA 50% 28 PACIENTES 28 PACIENTES

DIAGNOSTICO UTILIDAD DE PRUEBAS DIAGNOSTICAS METODO SCREEN CONFIRMACION DURACION DE LA TERAPIA RESPUESTA A LA TERAPIA PREDICCION DE RESPUESTA SOSTENIDA ALT/AST X ELISA X RIBA X X HCV / RNA CUALITAT, RANGO DE 600 UI - 5 MILLONES UI (PCR) X HCV / RNA CUANTITAT (IDEM) X X GENOTIPO HCV X

INFORMA LA SEVERIDAD DE LA FIBROSIS Y DE LA NECROINFLAMACION EVALUA LA POSIBLE CONCOMITANCIA DE OTROS PROCESOS PATOGENICOS ( OH, NASH ETC) ROL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN LA INFECCION POR HCV INDICA LA OPORTUNIDAD DE TRATAMIENTO VALORA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO OBJETIVO PRIMARIO= CURACION ERRADICACION DEL VIRUS OBJETIVO SECUNDARIO=DIFERIR DANO / PREVENIR REDUCIR PROGRESION A LA FIBROSIS DETENER PROGRESION ( NECROSIS / FIBROSIS) REDUCIR PROGRESION A LA CIRROSIS SIN SINTOMAS PREVENIR DESCOMPENSACIONES PREVENIR HCC

INDICACIONES DE TRATAMIENTO Pacientes con hepatitis cronica C con las siguientes caracteristicas: Elevacion de Ts x 1,5 el VN Enfermedad hepatica compensada Fibrosis portal en PBH Abstinencia de drogas y alcohol PCR- RNA VHC + Sin contraindicaciones a la terapia Manifestaciones extrahepaticas de VHC: crioglobulinemia mixta, vasculitis,, GNMP, PCT, independientemente del grado de afectacion hepatica. Hepatitis aguda C

RESPUESTA VIROLOGICA: DEFINICIONES RESPUESTA DE FIN DE TRATAMIENTO: Niveles indetectables de HCV RNA al final del tratamiento ( 24 semanas para genotipo 2 / 3, 48 semanas para genotipo1) RESPUESTA VIROLOGICA SOSTENIDA Niveles de HCV RNA indetectables al fin del seguimiento ( 24 semanas post tratamiento) NO RESPONDEDOR Niveles de HCV RNA detectables al final del tratamiento RECAIDA INTRATRATAMIENTO Niveles indetectables de HCV RNA durante el tratamiento, pero luego se retorna a niveles detectables de HCV RNA durante el mismo RECAIDA HCV RNA negativo al final del tratamiento pero se positiviza en el periodo de seguimiento

Nuevas Definiciones Respuesta virológica ràpida (RVR) ARN VHC negativo a las 4 semanas Respuesta virológica precoz (RVP) RVP completa Sin RVR pero ARN VHC negativo a la semana 12 RVP parcial Sin RVR y carga viral detectable pero con una caìda a la semana > 2 log

RESPUESTA BIOQUIMICA E HISTOLOGICA RESPUESTA BIOQUIMICA: Normalizacion en los niveles de ALT RESPUESTA HISTOLOGICA: Mejoria en 2 puntos del indice de actividad histologica ( HAI ) al final del seguimiento ( 24 semanas post tratamiento) usando el sistema de score de Knodell.

LIMITACIONES A LA TERAPIA CONVENCIONAL CON alfa INTERFERON Rapida absorcion luego de la inyeccion s/c Vida media corta Amplia distribucion Aclaramiento renal rapido Eficacia limitada Dosis frecuente Efectos secundarios mas acentuados

INF PEGILADO Hay 2 tipos: Peg- alfa-2a (union con molecula de Peg ramificada de 40kDa) PEGASYS Peg alfa-2b ( union con molecula de Peg lineal de 12 kda) El agregado de 1 molecula inerte,, el polietilenglicol al interferon resulta en: Vida media mas larga Niveles persistentes y mantenidos durante 140 hs Retrasa el aclaramiento renal Volumen restringido de distribucion Se metaboliza en el higado y otros organos por proteasas y excretada por la orina y la bilis Menos inmunogenica No debe ser dosificado por kg. de peso ( por su volumen reducido de distribucion) ) PEGASYS Solucion estable pronta para ser usada ( a diferencia del standard que debe ser reconstituido)

CONCLUSIONES Buena absorcion Reducido volumen de distribucion Aclaramiento reducido Lleva a concentraciones terapeuticas sostenidas en una dosis semanal Facil de usar: las jeringas prontas son faciles de usar por los pacientes Dosis fija para la mayoria de pacientes para el Peg-Inf alfa 2a Una dosis semanal provee supresion viral por 7 dias Franca mejoria de la astenia Mejor adhesion al tratamiento Mejor respuesta

OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON + RIBAVIRINA Como los estudios previos investigaron solamente 48 semanas de terapia con Peg-Inf Inf,, y no hubo ningun estudio prospectivo comparando la eficacia y seguridad de diferentes dosis de RBV, no habia recomendaciones basadas en la evidencia; ; de la duracion de tratamiento y dosis de RBV. Por lo tanto se realizo un ensayo para comparar eficacia y seguridad de Peg-inf Rbv. Administracion por 24 semanas vs. 48 semanas Administracion con baja dosis de Rbv (800 mg/ dia) ) o dosis standard ( 1000-1200 mg/dia dia)

OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON + RIBAVIRINA Se incluyeron 1284 pacientes,, y se dividieron en 4 grupos. A) Peg Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 24 semanas B) Peg Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 24 semanas C) Peg Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 800 mg 48 semanas D) Peg Inf (40 KD) 180 microgr sc + Rbv 1000/1200 mg 48 semanas

OBJETIVOS PARA TRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO CON PEGINTERFERON + RIBAVIRINA Se estratificaron segun: - genotipo de HCV ( 1 y no 1) - Genotipo no 1 con alta carga viral o baja carga viral - carga viral ( baja [< 2 x 10 6 copias /ml] vs alta [ > 2 x 10 6 copias/ / ml]) Distribucion planeada en: - Genotipo HCV 1 con alta carga viral o baja carga viral Tratamiento doble ciego hasta semana 24 Dosis de Rbv doble ciego hasta finalizacion de tratamiento

EFICACIA Y CONCLUSIONES CON PEG - INTERFERON Y RIBAVIRINA Hubo 61% de RVS del total de pacientes tratados con Peg- Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/ dia ) por 48 semanas 51% de RVS en genotipo 1 HCV en pacientes tratados con Peg- Inf + Rbv (1000 / 1200 mg/dia dia) por 48 semanas 78% de RVS en genotipo no 1 en pacientes tratados co Peg- Inf + Rbv (800 mg/ dia) por 24 semanas

EFICACIA Y CONCLUSIONES CON PEG - INTERFERON Y RIBAVIRINA Se requieren 48 semanas de tratamiento con Peg Inf + Rbv a dosis standard ( 1000/ 1200 mg/ dia) para todos los pacientes genotipo 1 del HCV Son suficientes 24 semanas de tratamiento con Peg Inf + Rbv a bajas dosis ( 800 mg / dia) para los pacientes genotipo no 1 del HCV

PREDICTIBILIDAD Que es lo que queremos predecir? Respuesta viral -durante tratamiento -al final del tratamiento - seguimiento ( 24 semanas post trat) No respuesta: -finalizacion temprana del tratamiento -seleccion de pacientes para estudios futuros

PEG- INF + RBV : SEMANA 12 PREDICTIBILIDAD CONCLUSIONES: INFECCION POR HCV GENOTIPO 1 - Si el paciente no tiene una respuesta virologica temprana,, se debe considerar el cese del tratamiento porque el NPV (valor predictivo negativo ) es 98% INFECCION POR GENOTIPO 2-3 -Como el 97% de pacientes tienen una respuesta virologica temprana,, no es necesario hacer PCR HCV- RNA en la 12a semana

TRATAMIENTO DE HEPATITIS C CRONICA (HCV 1) Peg Inf + Rbv SEMANA 12 PCR- PCR + Caida > 2 log PCR + Caida < 2 log SEMANA 24 continuar PCR- continuar PCR+ parar continuar parar SEMANA 48 parar parar

ROL POTENCIAL DE LA MONOTERAPIA CON INF PEGILADO Pacientes con contraindicacones ( relativas o absolutas) ) o intolerancia a la ribavirina ( ej. Talasemia,enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal) Tratamiento prolongado en no respondedores con progresion lenta a la fibrosis Receptores de trasplante hepatico, coinfectados HIV / HCV con intolerancia a la ribavirina Pacientes con infeccion HCV aguda

SEGURIDAD Y TOLERANCIA EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON INTERFERON SINTOMAS SEUDOGRIPALES -CEFALEA - MIALGIAS, ARTRALGIAS - CHUCHOS, FIEBRE NAUSEAS ANOREXIA DIARREA SINTOMAS SIQUIATRICOS - DEPRESION - INSOMNIO - ALOPECIA - REACCION EN EL SITIO IN - LEUCOPENIA - TIROIDITIS - AUTOINMUNIDAD - TROMBOCITOPENIA

SEGURIDAD Y TOLERANCIA EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO CON RIBAVIRINA ANEMIA HEMOLITICA TOS Y DISNEA RUSH Y PRURITO INSOMNIO ANOREXIA EFECTO TERATOGENO ( REALIZAR CONTRACEPCION HASTA 6 MESES LUEGO DE FINALIZADA LA TERAPIA)

CONTRAINDICACIONES DE TRATAMIENTO INTERFERON Embarazo Hepatopatia descompensada Enfermedad siquiatrica severa Depresion severa o enfermedad bipolar Enfermedades autoinmunes no asociadas al VHC Abuso de sustancias ( OH o drogas) Enfermedad comorbida importante: Angor inestable Epilepsia tratada y no controlada Diabetes no compensada Hipertension arterial no controlada RIBAVIRINA Anemia( Hb < 11 g/ dl) Hemolisis en curso Insuficiencia renal Coronariopatia inestable, arritmias severas Insuficiencia cardiaca descompensada Imposibilidad de lograr contracepcion segura

CONTROLES DE TRATAMIENTO BASAL 1a y 2a SEM 4a sem MENSUAL 6o y/o 12 MES HEMOGRAMA FUNC HEP T.PROT Y ALB LDH Y AC. URICO TSH TEST EMBARAZO PCR ARN VHC GENOTIPO / CARGA FUNC RENAL + + + + + + ( 24 HS PREVIO AL INICIO) + + + + + + + + + + + + + C/ 3 MESES A LOS 3 MESES EN GENOTIPO 1 Examen oftalmologico si presenta disminucion de agudeza visual + + + + + + +

CONTROLES DE TRATAMIENTO Dependiendo del nivel de descenso de Hb,, GB, neutrofilos y plaquetas se decidira reduccion de dosis o suspension del tratamiento Hb < 10g/dl y > 8,5g/dl sin enf CV disminuir dosis de Rbv Descenso de Hb >2g/dl en enf CV disminuir dosis de Rbv Hb < 8,5g/dl con enf CV: suspender Rbv Descenso de Hb > 3 g/dl suspender Rbv y estudiar anemia N < 750 cel /mm3: reduccion de dosis de Peg-Inf N < 500 cel /mm3: discontinuarlo P < 50000 cel /mm3 y > 25000 cel /mm3: reducir dosisde Peg-Inf P < 25000 cel /mm3: discontinuarlo Discontinuarlo si hay descompensacion de la enfermedad hepatica, aumento progresivo de enzimas hepaticas y bilirrubina; depresion,, ideas suicidas.

SITUACIONES ESPECIALES COINFECCION HCV-HIV HIV En ROU la prevalencia de VHC es 44% en pacientes VIH +. Se recomienda tratamiento combinado Peg Inf + Rbv, siempre que este estabilizada la infeccion VIH. COINFECCION HCV-HBV HBV INSUFICIENCIA RENAL CRONICA EN ETAPA PREDIALITICA: Igual a la poblacion general Rbv : si creat entre 1,2 > 2,5 mg% ajustar dosis; ; > 2,5 suspenderla IRC EN DIALISIS CRONICA Peg Inf sin necesidad de modificar dosis.. No se usa Rbv. TRASPLANTE HEPATICO: VHC ES UNA DE LAS INDICACIONES MAS FRCUENTES, se realiza TRATAMIENTO STANDARD CON EL OBJETIVO DE LLEGAR al pre Tx con viremia baja, porque la reinfeccion del injerto es universal, hay de 10 a 1000 veces mas carga viral y la respuesta al Inf esta descendida TRASPLANTE HEPATICO:

PACIENTES NO RESPONDEDORES Y CON RECAIDA En no respondedores se puede obtener 25 a 40% de RVS en pacientes previamente tratados con Inf alfa y 10% en los previamente tratados con Inf alfa + Rbv,, con PegInf + Rbv. En los que tuvieron recaida con Inf alfa sin ribavirina hasta el 50% responden a la terapia combinada. NUEVAS TERAPIAS ( inhibidores de enzimas del HCV) Inhibidor de proteasas: Telaprevir, Boceprevir Inhibidor de la polimerasa: R 1626, R7128 VACUNA?