CONDICIONAMIENTO CLÁSICO Y DROGAS Competencia de Claves: Interacción entre Estímulos Interoceptivos y Exteroceptivos.

UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE CIENCIAS SOCIALES CARRERA DE PSICOLOGÍA CONDICIONAMIENTO CLÁSICO Y DROGAS Competencia de Claves: Interacción entre Estímulos Interoceptivos y Exteroceptivos. Memoria para optar al Título de Psicólogo Autoras: Carmen Gloria Díaz Dosque Vanetza Quezada Scholz Profesor Patrocinante y Guía: Dr. Ronald Betancourt Mainhard Asesor Metodológico: Dr. Ronald Betancourt Mainhard Lic. Andrés Antivilo Bruna

RESUMEN En el análisis actual del Condicionamiento Clásico frente al fenómeno de la Tolerancia a las Drogas, existe evidencia teórica y empírica de que las claves farmacológicas interoceptivas, al igual que las claves exteroceptivas, se asocian con los efectos de la droga y que las primeras pueden llegar a ensombrecer a las segundas. En la presente investigación se asociaron claves interoceptivas y exteroceptivas con los efectos atáxicos del etanol y luego se procedió a extinguir las claves interoceptivas. Los resultados demostraron que las claves interoceptivas se asociaron con el efecto atáxico del etanol, y éstas presentaron una respuesta de tolerancia de la misma intensidad que la de las claves exteroceptivas. Además, se observó que las claves interoceptivas no fueron afectadas por el procedimiento de extinción. Los resultados son discutidos. Palabras Claves Tolerancia Asociativa, Ensombrecimiento, Claves Interoceptivas.

Investigadores Responsables Carmen Gloria Díaz Dosque Vanetza Quezada Scholz Institución Patrocinante Universidad de Chile Facultad de Ciencias Sociales Carrera de Psicología Académico Patrocinante y Guía Dr. Ronald Betancourt Mainhard Asesor Metodológico Dr. Ronald Betancourt Mainhard Lic. Ps. Andrés Antivilo Fecha de Presentación: 3 de Noviembre de 2003

INDICE I. Introducción 1 II. Marco Teórico 3 1. Ensombrecimiento 6 2. Extinción 10 3. Condicionamiento Clásico y Tolerancia a las Drogas 14 4. Eventos Susceptibles de Ser Asociados con Drogas 19 5. Claves Interoceptivas y Ensombrecimiento 21 III. Experimento 1 23 1. Método 25 2. Resultados 32 3. Conclusiones 41 IV. Experimento 2 43 1. Método 44 2. Resultados 48 3. Conclusiones 52 V. Discusión General 53 VI. Referencias Bibliográficas 60

INDICE DE FIGURAS Figura 1: Tolerancia y Respuestas Compensatorias 16 Figura 2: Test de Tolerancia: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación de las Líneas Bases 1 y 2 y Test de Tolerancia. 33 Figura 3: Test de Tolerancia: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Control. Comparación de las Líneas Bases 1 y 2 y Test de Tolerancia 34 Figura 4: Test de Ensombrecimiento: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre los Test de Tolerancia al EC1, EC2, sf/ec2 y EC1/EC2. 36 Figura 5: Test de Ensombrecimiento: Promedios Generales de Ejecución del Grupo Control. Comparación de los Test de Tolerancia entre sf, EC2 y sf/ec2 38 Figura 6: Promedios de Ejecución en la Caja de Deslizamiento de los Grupos Experimental Y Control. Comparación de los Test de Tolerancia en todas las Condiciones Experimentales de ambos grupos. 39 Figura 7: Test de Extinción: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre las Líneas Bases 1 y 2 y los Test de Tolerancia Post Extinción. 48 Figura 8: Test de Extinción: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre los Test de Tolerancia Post Asociación y Post Extinción de todas las Condiciones Experimentales. 50

INDICE DE TABLAS Tabla 1: Diseño Experimental Experimento 1. 28 Tabla 2: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Experimental en los Test de Tolerancia. 33 Tabla 3: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Control en los Test de Tolerancia. 35 Tabla 4: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Experimental en el Test de Ensombrecimiento. 36 Tabla 5: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Control en el Test de Ensombrecimiento. 38 Tabla 6: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento al Test de Tolerancia. Comparación de los Grupo Experimental y Control. 40 Tabla 7: Diseño Experimental Experimento 2. 46 Tabla 8: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Test de Tolerancia post Extinción EC1. 49 Tabla 9: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento. Comparación del Test de Tolerancia Post Asociación y Post Extinción al EC1 51 Anexo 1 Foto caja de deslizamiento (Tilting Plane) Anexo 2 Esquema Procedimiento Experimento 1 y 2

AGRADECIMIENTOS Agradecemos a nuestros Padres por la sabiduría, los valores, el apoyo y la confianza brindados en estos años de estudio, que nos han hecho creer que los sueños son posibles de alcanzar alcanzar. Agradecemos a nuestros hermanos por haber sido dignos modelos en muchos aspectos y por haber contribuido; por lo tanto, en nuestro crecimiento. Agradecemos a nuestro maestro y amigo Ronald Betancourt, por habernos mostrado que, hacer de la psicología una ciencia es posible y por la dedicación entregada a esta labor. Además queremos agradecer el invaluable tiempo ocupado en nuestra formación personal y profesional y por ser alguien con quién, sabemos, podemos contar. Agradecemos a Jorge Luzoro por su contribución a nuestro proceso de formación como personas y profesionales, además de la confianza y las oportunidades brindadas. Agradecemos a todos los integrantes del equipo de Aprendizaje por la gran ayuda entregada durante el proceso de investigación: Alvaro, Gabriel, Gonzalo, Juan Eduardo, Leonor, Mario, Marion y Tito. Agradecemos a nuestro amigo y asesor metodológico Andrés Antivilo por su ayuda y colaboración. Agradecemos a la noble rata blanca, por haber hecho esto posible. Carmen Gloria y Vanetza Agradezco a Vanetza, por ser mi amiga y compañera, por compartir este proceso y hacerlo mucho más grato de lo esperado y estar en tantos otros momentos de cambio como éste. Agradezco a Jorge por la empatía, paciencia y contención en este desarrollo y por ser un gran compañero en esta aventura. Carmen Gloria Agradezco a todas aquellas personas que han estado conmigo en este último tiempo y que me brindaron su cariño, apoyo y contención. Especialmente agradezco a mi amiga Carmen Gloria y a Mario por su paciencia y comprensión, y a mi sobrina Florencia por existir. Vanetza

I. INTRODUCCIÓN Hasta hace un par de décadas atrás el análisis y tratamiento de las adicciones estaba centrado en los procesos farmacológicos, sin embargo, las investigaciones realizadas a partir de los últimos años de la década del 70, proporcionan evidencia sustancial sobre la participación del Condicionamiento Clásico en la adquisición y expresión de la tolerancia y síntomas de abstinencia (Siegel, 1977; Siegel, 1978; Siegel, 1991; Siegel & Larson, 1996; Siegel, 1999; Siegel, 2001; Siegel & Ramos, 2002). De acuerdo al paradigma del Condicionamiento Clásico Pavloviano, la tolerancia es atribuida a las respuestas condicionadas (RCs) a los estímulos pareados con la administración de la droga que compensan los efectos de ésta en el organismo. Se ha observado una gran variedad de estímulos susceptibles de ser asociados con el efecto de la droga en el organismo los que pueden ser, estímulos exteroceptivos, que son aquellos que se encuentran explícitamente presentes al momento de la administración o, estímulos interoceptivos, es decir, aquellos que no es posible observar directamente al momento de la administración. Lo anterior adquiere relevancia en la medida en que, si el modelo es correcto, las manipulaciones del medio externo y de las claves presentes a nivel interoceptivo deberían influir en el desarrollo de la tolerancia (abstinencia) a los efectos de la droga, lo cual tiene gran implicancia en el manejo de las adicciones. La presente investigación se basó en los trabajos realizados por Betancourt, Díaz, Inostroza, Laborda & Quezada (2001a, 2001b) y Betancourt (2002) en la línea de Condicionamiento Clásico y tolerancia a las drogas. En el último de estos trabajos (Betancourt, 2002) y en concordancia con los resultados obtenidos, surgió la pregunta con respecto al fenómeno de ensombrecimiento de las claves exteroceptivas producido por las claves interoceptivas presentes en el desarrollo de la tolerancia asociativa al efecto del etanol.

La investigación realizada es de carácter experimental y tuvo por objetivo, aportar evidencia empírica directa, en relación a si las claves interoceptivas son capaces de ensombrecer a las claves exteroceptivas presentes al momento de la ingesta de etanol, además de comprobar qué ocurre al someter a un procedimiento de extinción a las claves interoceptivas.

II. MARCO TEÓRICO A partir de la década de los 60 el Condicionamiento Clásico ha tenido un fuerte y renovado interés, tanto en lo teórico como en lo experimental (Rescorla, 1966; Rescorla, 1985; Mackintosh, 1994; Schmajuk & Holland, 1998; Mowrer & Klein, 2001; Hall, 1994; Dickinson & Mackintosh, 1978; Kimble, 1984; Hollis, 1997). Hasta entonces, las descripciones teóricas que hacían referencia al Condicionamiento Clásico no variaban mayormente de las especificadas por Skinner (1958), Holland & Skinner (1961) y Kimble (1971). Se consideraba el Condicionamiento Clásico como un paradigma simple de aprendizaje que afectaba a respuestas reflejas, glandulares y emocionales. Este modelo simple de condicionamiento consideraba que una asociación se formaba a partir de la ocurrencia de dos estímulos en forma contigua. El fortalecimiento de esta asociación dependía tanto de la contigüidad temporal y espacial, como de la intensidad y frecuencia de las pareaciones. Hoy en día, el nuevo interés que ha suscitado el condicionamiento pavloviano ha aportado evidencia que deja atrás las antiguas concepciones al respecto. Es así como la revisión de algunos tópicos, tales como el seguimiento de señal (Brown & Jenkins, 1968, en Domjan, 1998), ha demostrado que el Condicionamiento Clásico involucra el aprendizaje de conductas que van más allá de las conductas reflejas, dejando obsoleta la antigua distinción que se hacía entre el Condicionamiento Clásico e Instrumental, la cual establecía que en el Condicionamiento Clásico participaban sólo conductas de musculatura lisa o autónoma y en el Condicionamiento Instrumental participaban sólo conductas de musculatura voluntaria, esquelética o estriada. La siguiente descripción del Condicionamiento Clásico, refleja el cambio conceptual ocurrido en las últimas décadas: gran parte del pensamiento moderno acerca del Condicionamiento Clásico deriva de la tradición asociativa en filosofía. Ésta ve el condicionamiento como el aprendizaje que resulta del hecho de estar

expuesto a las relaciones entre eventos del ambiente. Tal aprendizaje es la materia prima por medio de la cual el organismo se representa la estructura de su mundo (Rescorla, 1988, en Betancourt, 2002 p. 11). El nuevo concepto de representación y el establecimiento de relaciones entre eventos, no estaban incluidos en las concepciones originales del Condicionamiento Clásico, el que era mirado como una sustitución de reflejos. La evidencia empírica actual provee información sustancial en cuanto a que el condicionamiento produce el desarrollo de una asociación entre las representaciones del EC y el EI. Durante muchos años se pensó que el condicionamiento sería efectivo automáticamente siempre que se parearan un EC y un EI. Hoy se sabe que es incorrecto afirmar que el condicionamiento pavloviano sólo depende de una simple pareación. Uno de los fenómenos que lleva a sostener que la contigüidad no era suficiente para producir aprendizaje fue el descubrimiento de Kamin (1969) sobre el bloqueo. Kamin diseñó un procedimiento en el cual un estímulo compuesto (AB) se pareaba con un shock (EI), luego testeó el monto de condicionamiento de B al ser presentado solo. La diferencia estaba en que algunos sujetos tenían una historia de condicionamiento con A y el shock. El descubrimiento fue que el condicionamiento previo con A bloqueaba a B en la fase de entrenamiento del compuesto, es decir, B no se asociaba cuando ocurrían las pareaciones AB con EI; la historia previa de A debilitó la asociación de B. Otro descubrimiento que cuestiona la noción de suficiencia de la contigüidad es la necesidad de contingencia. Esto es, que el EC y el EI deben estar correlacionados de tal forma que el EC provea una información particular sobre el EI. Esto se traduce en que si no tenemos una relación temporal adecuada entre el EC y el EI, el EC fallará en producir condicionamiento si el EI se da también con frecuencia en ausencia del EC (Rescorla, 1966, 1967). Por otro lado, el condicionamiento no involucra una asociación única y ésta no necesita ser lineal. De hecho, el condicionamiento produce varias asociaciones,

incluso cuando el procedimiento nominal incluye un único EC y EI y las asociaciones que se forman demuestran ser jerárquicas más que lineales o seriales (Spear, Miller & Jagielo, 1990; Pearce & Bouton, 2001). Frente a lo anterior, se observa que hay muchos factores involucrados en el condicionamiento y que, por lo tanto, éste no es un fenómeno simple como se conceptualizaba en sus orígenes. Por el contrario, actualmente se considera que el condicionamiento va a depender de múltiples factores tales como: la sorpresividad; el efecto de preexposición; la intensidad; la pertenencia y la contingencia entre los estímulos presentes en el proceso de asociación. Además, se han descubierto varios fenómenos y hallazgos empíricos que han llamado la atención de los investigadores, los de mayor relevancia son: el condicionamiento excitatorio e inhibitorio; condicionamiento serial; extinción; ocasión para la acción o modulación (occasion setting) y; competencia de señales (bloqueo, ensombrecimiento y revaluación retrospectiva) (Mackintosh, 1975; Tarpy, 1997; Wasserman & Miller, 1997). En el análisis de estos fenómenos los distintos Modelos de Condicionamiento Clásico se esfuerzan por dar cuenta de cuáles son los factores que entran en juego para lograr el condicionamiento. De acuerdo a los fines de la presente investigación, sólo cabe mencionarlos: Modelo Asociativo de Rescorla & Wagner (1972); Modelo Atencional de Pearce & Hall (1980); Modelo Configuracional de Pearce (1987, 1994); Modelo SOP de Wagner (Modelo de Tiempo Real) (1981); Hipótesis del Comparador de Miller & Matzel (1998). En las páginas subsecuentes se revisarán brevemente como cada uno de los modelos explican y predicen los fenómenos de ensombrecimiento y extinción que son los pertinentes para la presente investigación.

1. Ensombrecimiento La competencia entre señales se refiere al retardo o no retardo en la asociación y a la expresión o no expresión de la RC de un estímulo condicionado, producto de que uno es más saliente, o bien que uno de los compuestos ha tenido una historia previa de asociación con el EI. El ensombrecimiento y el bloqueo son fenómenos que entran en este ámbito. El ensombrecimiento como competencia de claves, es descrito en 1928 por Pavlov como un fenómeno en el que un estímulo es apagado por otro en un complejo estimulador simultáneo (Pavlov, 1928, p. 145), aludiendo a la fortaleza de un estimulo para oscurecer a otro que es más débil. Posteriormente, Kamin (1969) sugirió que durante los ensayos de condicionamiento de un estímulo compuesto, cada uno de los elementos de éste forman asociaciones separadas con el EI, pero el condicionamiento más rápido de uno de los dos estímulos del compuesto bloquea el condicionamiento del otro estímulo. Actualmente se acepta una definición más amplia en la que, el ensombrecimiento se refiere al hecho de que al parear un estimulo compuesto AB con un EI, la RC ante el estímulo B se verá diminuida si el estímulo A es más saliente que B (Blaisdell, Denniston & Miller, 1998; Blaisdell, Bristol, Gunther & Miller, 1998; Blaisdell & Miller, 2001; Blaisdell, Savastano & Miller, 1999). La evidencia del ensombrecimiento se obtiene tanto al momento del test, (cuando la respuesta al estímulo B solo, es considerablemente menor que la respuesta al estímulo A solo) como cuando el estímulo ensombrecido B es pareado sólo con el EI y se demuestra que éste es capaz de adquirir fuerza asociativa. Los hallazgos sobre ensombrecimiento han sido todo un desafío para las diferentes teorías y modelos, ya que la evidencia empírica ha entregado resultados contradictorios en cuanto a las diferentes manipulaciones que se han realizado con los estímulos compuestos. Frente a la diversidad de hallazgos en relación a la competencia de señales y al ensombrecimiento específicamente, las distintas teorías del aprendizaje asociativo

han intentado dar explicaciones de estos fenómenos. Algunas se han focalizado en la naturaleza del déficit en la respuesta a los estímulos ensombrecidos y difieren en si ésta se debe a un déficit en la adquisición de la asociación EC-EI durante el entrenamiento, o en sí la asociación es bien aprendida pero no se expresa al momento del test, es decir, un déficit en la ejecución. Existe evidencia que aporta datos tanto para explicar el ensombrecimiento como una función de adquisición (Rescorla & Wagner, 1972; Mackintosh, 1975) como de expresión (Miller & Matzel, 1998). Por otra parte, existen teorías que explican el ensombrecimiento de acuerdo a las conceptualizaciones esgrimidas para dar cuenta de cuáles son los factores relevantes en el aprendizaje asociativo. Dentro de éstas se encuentran las teorías atencionales, de sorpresividad, predictibilidad y de memoria. Y por otro lado, existen teorías que hacen énfasis en la naturaleza de la asociación que se forma, si ésta es configuracional, elemental o jerárquica. (Pearce & Bouton 2001). Lo más probable es que en todo fenómeno de aprendizaje asociativo, un análisis integrativo de los procesos de atención, adquisición, retención y expresión sea imperante (Betancourt, 2002). A continuación, se describe brevemente el ensombrecimiento a la luz de las distintas teorías del aprendizaje que lo explican como un déficit en la adquisición, focalizada en la atención, sorpresividad, predictibilidad o en la naturaleza de la asociación. El Modelo de Rescorla Wagner (1972) explica el ensombrecimiento, en términos de la competencia por un valor limitado de fuerza asociativa perteneciente al EI. El modelo predice que no habrá ensombrecimiento en el primer ensayo, debido a que en los primeros ensayos del compuesto AB - EI, tanto el EC A como el EC B, adquieren fuerza asociativa, por lo tanto, la competencia entre señales comienza luego de alcanzar la asíntota, es decir, cuando el EI se hace menos sorpresivo y

no queda fuerza asociativa disponible para la competencia. Es en este momento cuando se aprecia la saliencia del EC ensombrecedor, ya que presumiblemente éste gana fuerza asociativa durante los ensayos posteriores del compuesto con el EI (Miller, Barnet & Grahame, 1995). Así, cualquier ganancia en valor asociativo del evento A privaría a B del valor total que B podría obtener si hubiese sido condicionado solo (Rauhut, McPhee & Ayres, 1999). Desde este punto vista, el ensombrecimiento puede ser explicado como un déficit en la adquisición de la asociación. Por otro lado, el Modelo Atencional de Pearce & Hall (1980) se centra en el procesamiento del EC como un factor preponderante en el condicionamiento. De acuerdo al modelo, cuando se condiciona un compuesto, ambos ganan fuerza asociativa (quizás a ritmos diferentes dependiendo de la conspicuidad de cada uno) hasta que su fuerza conjunta iguale a la intensidad del EI, claro que el elemento más sobresaliente es el que alcanzará la fuerza total, ya que el aprendizaje sólo se detiene cuando el EC predice el refuerzo. En este punto la asociabilidad de cada uno descenderá a cero y no se producirá ningún aprendizaje adicional. Ninguno de los dos estímulos adquirirá tanta fuerza asociativa como lo haría si se condicionase aisladamente. Esta formulación también predice que el ensombrecimiento no se producirá entre estímulos que son igualmente sobresalientes. El modelo no da cuenta del ensombrecimiento en un único ensayo (Pearce & Hall, 1980). De acuerdo al Modelo Atencional de Mackintosh, la asociabilidad de un EC está determinada por lo bien que predice sus consecuencias. Mientras mejor predictor del EI sea un EC, más alta será su asociabilidad y si el EC es un predictor pobre del EI, su asociabilidad será baja. Desde este punto de vista, el Modelo asume que: a) los sujetos aprenden a atender a los estímulos relevantes y a ignorar los estímulos irrelevantes (es decir, la asociabilidad del EC aumenta o disminuye dependiendo de la correlación que tenga con el reforzamiento) y b) que existe una relación inversa entre las probabilidades de atender a diferentes estímulos (es

decir, que un incremento en la asociabilidad de un EC implica el decremento en la asociabilidad de los otros) (Mackintosh, 1975). Este segundo punto es el que utiliza Mackintosh para explicar el bloqueo y el ensombrecimiento. El ensombrecimiento, por lo tanto, sería producido, según este Modelo, ya que el estímulo ensombrecido parece ser menos saliente o tiene una correlación más baja con el reforzamiento que el estímulo ensombrecedor. En cierto sentido, el estímulo ensombrecido será una señal redundante para el reforzamiento (Mackintosh, 1975). Por último, en la interpretación de resultados obtenidos a partir de investigaciones de estímulos compuestos y de discriminación condicional de compuesto (Saavedra, 1975) hay dos modelos generales que tratan de formas diferentes la imagen o representación que se forman los organismos de los elementos constituyentes de un compuesto, ya sea como una representación holística o como elementos individuales en los cuales se suman sus efectos. La revisión de este tipo de modelos es pertinente para explicar el fenómeno de ensombrecimiento ya que permiten interpretar los resultados obtenidos en el tratamiento de los estímulos compuestos. Según el modelo elemental (Rescorla & Wagner, 1972; Rescorla, 2000), los componentes y los compuestos son fundamentalmente diferentes, de modo que los primeros contienen a los segundos. Los estímulos discretos son la unidad primaria, en tanto que los compuestos son derivados de la presentación conjunta de múltiples elementos. Sin embargo, según el modelo configuracional (Pearce, 1987, 1994) los elementos y los compuestos deben tratarse de un modo similar, ya que corresponden a estímulos diferentes en que se produce generalización de respuesta de unos a otros de un modo simétrico, sin que unos contengan a los otros. El supuesto central del modelo configuracional de Pearce consiste en que todos los eventos percibidos simultáneamente por un organismo operan juntos

como un estímulo unitario que adquiere su propia fuerza asociativa, ya sea excitatoria o inhibitoria. El modelo configuracional de Pearce no contiene un parámetro que refleje la saliencia del EC debido a que esta propiedad determina el grado en que un estímulo participa de la representación total, de modo que a mayor saliencia de un evento, mayor influencia tendrá en la representación, contribuyendo en mayor medida al grado de generalización de un patrón a otro. Las teorías elementales y configuracionales difieren en las predicciones que hacen respecto al ensombrecimiento en un ensayo. En contraste con el modelo de Rescorla y Wagner visto anteriormente, la teoría configuracional predice correctamente que se observará ensombrecimiento después de un único ensayo del compuesto, debido al decremento de generalización que ocurre en la transición desde el entrenamiento con un compuesto al testeo con un solo elemento. Esta disminución de la generalización es la responsable de que se produzca ensombrecimiento. 2. Extinción Operacionalmente la extinción experimental se refiere a la ocurrencia de un evento antecedente (EC o la respuesta instrumental) sin el reforzador o el EI que le siguió durante la adquisición. Empíricamente, la extinción es la disminución de las respuestas condicionadas (RCs) que ocurren producto del tratamiento precedente. Pavlov en 1928 explicó la extinción como una asociación inhibitoria EC-EI, que contrarresta a la asociación excitatoria, formada durante la adquisición. La extinción era una forma más de aprendizaje en vez de un desaprendizaje o la pérdida de aquello que se había aprendido antes. De acuerdo con esta interpretación, la extinción de una respuesta condicionada no supone la pérdida del aprendizaje original, sino más bien el aprendizaje de una tendencia a

responder en forma antagónica o inhibitoria. Esta inhibición condicionada impide entonces la aparición de la respuesta condicionada (Betancourt 2002). Existe amplia evidencia de que el aprendizaje original no es destruido y puede permanecer intacto por bastante tiempo (Rescorla, 1993, 1996). Además, la investigación contemporánea sugiere que un estímulo (EC) extinguido tiene todas las propiedades de un estímulo condicionado inhibitorio, como originalmente planteó Pavlov (ver Konorsky, 1967; Gewirtz & Falls, 1997; Gewirtz, Brandon & Wagner, 1998; Blaisdell & Miller, 2001; Rescorla, 1999; Harris, Jones, Bailey & Westbrook, 2000). Por ejemplo, la presentación de un nuevo estímulo de mayor intensidad junto a la presentación de un EC extinguido, restaura temporalmente las RCs extinguidas al EC extinguido (desinhibición externa) y frecuentemente las RCs extinguidas tienen recuperación parcial (recuperación espontánea). Lo anterior es sustentable al tratar la extinción como aprendizaje inhibitorio. Los trabajos de Bouton y sus colegas han entregado importante evidencia en relación a que la extinción no es un desaprendizaje (Bouton & King, 1983). La extinción se muestra especialmente sensible al contexto, el cual es definido operacionalmente como las claves del aparato de entrenamiento que están presentes cuando el estímulo condicionado se presenta. Por ejemplo, uno de de los efectos del contexto sobre la extinción es el denominado efecto de renovación, en el cual, la respuesta al EC es recuperada (renovación) cuando el EC es cambiado del contexto en que originalmente se condicionó (Brooks & Bouton, 1994; Crombag & Shaham, 2002). El efecto de renovación ocurre incluso mucho tiempo después de haber eliminado la respuesta en el contexto de extinción. La ejecución de la respuesta en el contexto no extinguido es recuperada por el contexto (Bouton & Swartzentruber, 1989). El fenómeno de renovación también ocurre cuando el condicionamiento, extinción y test ocurren en A, B y C respectivamente (Bouton & Brooks, 1993). La extinción depende del contexto en el cual se procedió a extinguir una respuesta de

un sujeto, lo cual nos sugiere que la extinción es altamente específica al contexto en el cual se aprendió (Bouton & Nelson, 1998, 1994). El fenómeno de renovación, de acuerdo a la evidencia experimental, sugiere que el contexto no influye en el EC a través de una asociación directa con el EI, descartando la posibilidad de que se adquiera un condicionamiento inhibitorio entre el contexto y el EI (Bouton & Swartzentruber, 1986; Bouton, 2000; Swartzentruber, 1995). De acuerdo a Bouton:...aparentemente las claves contextuales controlan la ejecución a través de algún otro mecanismo que el de una asociación directa contexto-ei. Sugiero que tales claves recuperan la significación actual del EC. La extinción no destruye la conexión original EC-EI, en cambio, el EC adquiere una segunda significación (ejemplo: EC no EI asociación). Al final de la extinción, el EC tiene dos probables significaciones al igual que las propiedades de una palabra ambigua. La evocación de la ejecución depende de cuál es la significación recuperada por el contexto... (Bouton, 1994, p. 54). El contexto tendría la función de facilitador (Swartzentruber, 1991), y no actuaría como un estímulo excitatorio. Dispone la ocasión para, o facilita el condicionamiento de otro estímulo. El organismo responde al estímulo condicionado (EC) excitatorio pero sólo si el EC va acompañado del facilitador. A diferencia de la extinción que es altamente específica al contexto, el condicionamiento excitatorio es mucho menos específico al contexto. Esto se demuestra en condicionamientos en los cuales el cambio de contexto (de la asociación original) tiene muy poco efecto en la respuesta condicionada (Bouton & King, 1983). Las respuestas condicionadas son transferidas a diferentes contextos. A diferencia del contexto de la extinción, el cambio da como resultado una menor ejecución de la extinción (Bouton & Swartzentruber, 1989). De acuerdo a Bouton (1984), el condicionamiento puede recobrarse después de la extinción debido a que, el sujeto olvida lo aprendido sobre la extinción cuando es removido del contexto donde esta se realizó.

Durante una simple asociación un organismo asocia el EC con el EI (tono-shock), si estos son pareados. Si el tono es presentado solo, esta activación excita la representación del shock y genera la conducta. Durante la extinción esta asociación es preservada y una nueva asociación inhibitoria es aprendida. Cuando el EC ahora es presentado, las conexiones excitatorias e inhibitorias son activadas, siendo cancelado el efecto de la asociación excitatoria por la asociación inhibitoria mediante la supresión de la representación del EI. El EI tiene dos asociaciones probables después de la extinción, estas significaciones son ambiguas (Bouton, 1984). El contexto funciona hipotéticamente para resolver la ambigüedad del EC, a través de un mecanismo en el cual se resalta el hecho de que el EC y el contexto son necesarios para activar la conexión inhibitoria que produce la extinción. Cuando el EC es testeado fuera del contexto de extinción, la conexión inhibitoria no es activada y ocurre la recuperación de la respuesta. La recuperación espontánea también es explicada por este mecanismo, ya que se presupone que el tiempo es parte del contexto, en donde el paso del tiempo seguido de la extinción podría producir una recuperación espontánea de la respuesta. (Brooks & Bouton, 1994; Bouton, 1993). Se ha demostrado que la recuperación espontánea puede verse afectada por la variación de intervalos de retención. Esto incide en la renovación de la respuesta condicionada, al estar el intervalo de tiempo, fuera de las características del intervalo en el momento de adquisición de la extinción, es decir, cambios en el contexto físico agregados a cambios en el contexto temporal. La recuperación espontánea, entonces, es el efecto de recuperación que ocurre cuando el EC es testeado fuera del contexto temporal de extinción (Rosas & Bouton, 1997). La recuperación espontánea se hipotetiza como fallas en la recuperación de la memoria de extinción. En ambos casos el sujeto olvida la extinción cuando está fuera del contexto de extinción. Así lo demostraron diferentes experimentos que

manipulan claves que permiten la recuperación de la extinción (Myers & Gluck, 1994; Wilson, Brooks & Bouton, 1995). En resumen, el proceso de extinción no es un fenómeno en el cual se desaprende algo aprendido, sino que es un aprendizaje tal como lo planteó Pavlov en sus inicios. Existe evidencia que demuestra que no es un condicionamiento inhibitorio en que media una asociación directa del EC con un no EI, como es el caso del condicionamiento inhibitorio que señala la no ocurrencia de un EI. Más bien, en la extinción tendría un rol importante el contexto, el cual recupera la significación actual de la conexión EC-EI que luego de la extinción pasa a ser ambigua al tener dos probables significados. Así, la extinción es altamente específica al contexto. El contexto tendría la característica de reducir ambigüedades al igual que un facilitador. Ambos fenómenos (contexto, facilitador) tendrían bastantes elementos comunes, como el que un contexto y un facilitador no adquieren las propiedades moduladoras por una acción directa con el EI. La extinción sería más dependiente del contexto que un proceso de condicionamiento, ya que la extinción de por sí es un proceso interferente con otros aprendizajes. El contexto es analizado desde el punto de vista de mecanismos de memoria, constituyendo el medio que permite la recuperación de lo aprendido durante la extinción. Desde este punto de vista, el efecto de renovación es producto del olvido, como efecto de no estar frente al contexto de extinción (Betancourt, 2002). 3. Condicionamiento Clásico y Tolerancia a las Drogas Recientemente ha adquirido cada vez más importancia la relación entre Condicionamiento Clásico y otras áreas relacionadas con la salud. Esto dista bastante de los tópicos tratados en libros tradicionales de terapia conductual (ej. fobias, terapias aversivas, enuresis) (Rimm & Master, 1980; Fester, Culberston & Perrot, 1975; Leitenberg, 1983; O Leary & Wilson, 1987).

Un área de estudio es el abuso de drogas, en la cual se explican el desarrollo y mantención del abuso de éstas; las respuestas condicionadas de abstinencia y tolerancia y las sobredosis accidentales (Siegel & Ramos, 2002). Esta área ha sido desarrollada principalmente por Shepard Siegel a partir de la década del 70 hasta hoy. En el modelo antiguo (Siegel, 1977, 1978), los estímulos farmacológicos constituían los EI y las respuestas generadas por estos estímulos, mediadas por el sistema nervioso central (SNC), eran las respuestas incondicionadas. En el nuevo análisis, el o los efectos de la droga que inician las respuestas mediadas por el SNC es o son los EIs, no las RIs. Por lo tanto, son los efectos de la droga en el SNC (EI) y no la droga en sí misma, los que generan respuestas que compensan (RI) las perturbaciones provocadas por la droga (Poulos & Hinson, 1984; Poulos & Cappell, 1991) Es la conexión entre un EI y su subsecuente RI lo que permite el desarrollo de un condicionamiento si un estímulo neutro está presente. Por ejemplo, si se administra etanol a un animal, la temperatura corporal disminuye desarrollando una hipotermia. Esto activa respuestas de elevación de la temperatura para contrarrestar la pérdida de temperatura. La respuesta de hipertermia, que es elicitada para contrarrestar la baja temperatura corporal, sería el reflejo neurológico y constituye la respuesta incondicionada. Si se asocia algún evento (tono, luz) con el efecto de la droga etanol (hipotermia), se produce condicionamiento. Posteriormente, si se inyecta etanol en presencia de esas claves, éstas generan una respuesta anticipada de hipertermia (RC) que se opone a la hipotermia, produciendo un menor efecto del etanol. Esta nueva reinterpretación de los trabajos con drogas ha permitido realizar predicciones más certeras en cuanto al desarrollo de la tolerancia a drogas (Ver figura 1).

Figura Nº 1 (Betancourt, 2002) Tolerancia y Respuestas Compensatorias (Etanol) (Hipotermia) (Ataxia) (Hipertermia) (Hipertaxia) Droga Efecto en el organismo Respuestas Adaptativas, que contrarrestan el efecto de la droga EI EC Asociación RI Miméticas RC Las claves asociadas con la ingesta de droga elicitan un conjunto de RCs que se oponen a los efectos perturbadores de la droga en el organismo. Esta RC es, en efecto, un síndrome de preparación a la droga que aminora el efecto hacia la toxina resguardando la homeostasis fisiológica y produce lo que se conoce como tolerancia a la droga, es decir, la disminución del efecto de una misma cantidad de droga tras repetidas administraciones, o bien la necesidad de aumentar la cantidad de droga para obtener el mismo efecto inicial. En la mantención de la homeostasis el aprendizaje tiene un rol esencial que permite al organismo predecir perturbaciones, anticipando sus efectos (Hollis, 1997). Si las claves que elicitan la respuesta compensatoria se presentan sin el efecto de la droga, ejercen su total acción sin tener que contrarrestar el efecto de la droga. A las respuestas compensatorias que se presentan en ausencia de drogas se les denomina síntomas de abstinencia. Los síntomas de abstinencia y la tolerancia son parte de un mismo mecanismo. Los síntomas de abstinencia son gatillados por las mismas claves que producen la tolerancia.

Existe considerable evidencia que sustenta la contribución del condicionamiento Pavloviano a la tolerancia y síntomas de abstinencia (Siegel, 1991; Riccio, MacArdy & Kissinger, 1991; Siegel, 1999; Siegel, Baptista, Kim, Mc Donald & Weise-Kelly, 2000; Siegel & Ramos, 2002; Carter & Tiffany, 1999; MacRae & Siegel, 1997). Una de las características de la tolerancia asociativa es la especificidad situacional. Esto se traduce en que el efecto de la tolerancia es manifestado en presencia de las claves y no cuando éstas están ausentes. Lo anterior es demostrado en experimentos en los cuales la droga (por ejemplo morfina) es administrada repetidas veces en presencia de claves ambientales específicas. Después de repetidas administraciones el organismo desarrolla tolerancia a la droga (efecto analgésico). Pero esta tolerancia es mucho más pronunciada cuando se está en presencia de las claves que fueron asociadas con la droga (morfina), que en aquellas claves que no estuvieron presentes en la asociación. Este efecto de especificidad situacional se ha demostrado con diversas drogas, entre ellas nicotina, etanol, benzodiasepinas, alcohol en humanos, diazepam, cocaína, efectos analgésicos de la morfina y opiáceos (Betancourt, 2002). La especificidad es dramáticamente demostrada por los efectos letales de la sobredosis (Siegel & Ramos, 2002). Además, manipulaciones con glucosa aplicada inmediatamente después de una pareación EC-EI, modulan el aprendizaje. Por ejemplo, una inyección de glucosa después de un ensayo, facilita el aprendizaje en ratones y el consumo oral de glucosa facilita el aprendizaje en humanos (Manning, Parsons, Cotter & Gold, 1997). Siegel (1999) comparó grupos a los cuales se les administró glucosa postensayo pareados con morfina. A los sujetos que se les inyectó glucosa inmediatamente después de la pareaciones clave-morfina, se les facilitó la adquisición de la tolerancia. Lo mismo fue demostrado con la tolerancia al etanol.

Por otra parte, existe evidencia de que los estímulos condicionados a la droga, al igual que otros fenómenos del Condicionamiento Clásico, se ven afectados por procedimientos de extinción (Betancourt, 2002; Crombag & Shaham, 2002; MacRae & Siegel, 1997), inhibición externa, (Siegel & col., 2000; Siegel & Ramos, 2002); efectos de preexposición (Goodison & Siegel 1995). Los estudios del condicionamiento de la tolerancia son también relevantes en el análisis de la abstinencia. Como se señaló anteriormente, la tolerancia y la abstinencia forman parte del mismo fenómeno, por cuanto las mismas claves que gatillan la tolerancia -en ausencia del EI- ejercen su plena capacidad de elicitar las respuestas condicionadas compensatorias, definidas anteriormente como abstinencia. Los síntomas de abstinencia de la droga serían síntomas de preparación a la droga (Siegel & Ramos, 2002). Como las claves interoceptivas son asociadas a los efectos de la droga, y son las que se gatillan con el ritual de preparación y sin estar presentes los efectos de la droga, estas respuestas compensatorias pueden ser responsables de el ansia y los impulsos irrefrenables de consumir la droga (craving). Luego, al ser eliminada por los efectos de la droga, se cierra el círculo produciéndose un reforzamiento negativo del consumo de la droga. Los hallazgos propios del condicionamiento clásico llevados al análisis de la conducta de tolerancia a la droga, explican perfectamente fenómenos que son típicos de la conducta adictiva por ejemplo: al presentar un estímulo novedoso a ratas que han tenido experiencia con drogas y han desarrollado tolerancia a la droga, éstas logran recuperar su efecto, además algunas instancias de sobredosis pueden resultar en que un estímulo extraño esté presente en la administración cotidiana de la droga, dando como resultado una interrupción de la tolerancia (inhibición externa). Además, al comparar organismos con y sin experiencias con claves predroga, la adquisición de la tolerancia es más lenta en aquellos sujetos que tuvieron experiencias previas (preexposición del EC).

Resumiendo, se encuentra que existe importante sustento empírico que apoya la participación del Condicionamiento Asociativo Clásico en el desarrollo de las respuestas compensatorias de tolerancia a las drogas. 4. Eventos Susceptibles De Ser Asociados Con Drogas En los estudios de condicionamiento con drogas, la identificación del estímulo condicionado no siempre es evidente. Muchos investigadores manipulan estímulos que asumen podrían llegar a asociarse con el efecto de la droga. Estos estímulos (tonos, luces, olores) son fácilmente manipulables y salientes para el sujeto. Pero también existen otras claves del ambiente que pueden llegar a asociarse con los efectos de la droga. Investigaciones han demostrado que las claves farmacológicas interoceptivas pueden, al igual que las claves exteroceptivas, llegar a ser asociadas con los efectos de la droga. En este ámbito de estudio se encuentran las claves interoceptivas y farmacológicas, estas acompañan tanto en la administración pasiva como en la autoadministración de drogas. Entre estas se encuentran las claves predroga (efecto de una pequeña dosis de la droga que señaliza un posterior mayor efecto) y la sensación asociada a la inyección propiamente tal. En relación a las claves predroga existe evidencia empírica que demuestra que una droga puede servir de clave por sí misma (Dafters & Odber, 1989; Tiffany & Maude Griffin, 1988). Por ejemplo Sokolowska, Siegel & Kim (2002) demostraron que pequeñas dosis de morfina administrada antes de grandes dosis, contribuía a la tolerancia de los efectos analgésicos de la morfina. Estas dosis previas produjeron hiperalgesia asociativa, más que una sensibilización a responder a la morfina.

Greeley, Lê, Poulos & Cappell. (1984) encontraron que al administrar una baja dosis de etanol (0,8 gr/kg) 60 minutos antes de una dosis mayor (2,5 gr/kg), la primera dosis se convirtió en un EC efectivo en el desarrollo de la tolerancia al efecto hipotérmico del etanol. También se ha demostrado el efecto de la predroga con morfina. Cepeda Benito y Short (1997) encontraron que una dosis baja de 4 mg/kg de morfina pareada con una alta dosis de 12 mg/kg de morfina, podía llegar a controlar el desarrollo de la tolerancia asociativa, es decir funcionar como EC. Poulos, Hunt & Cappell (1988), demostraron que una dosis intravenosa de droga novedosa presentada al momento del test, puede actuar como inhibidor externo de la tolerancia. Además, se ha observado que un cambio en la ruta de administración de la droga puede eliminar temporalmente la tolerancia (Mucha, Kalant & Birbaumer, 1996). Existe evidencia de que la inyección puede actuar como una clave altamente saliente en el desarrollo de la tolerancia asociativa a la morfina (Cepeda Benito & Tiffany, 1995). Las investigaciones descritas en los párrafos precedentes permiten sostener que las asociaciones intraadministración tienen importantes implicancias para entender las contribuciones del condicionamiento a la tolerancia y a la abstinencia. Por lo tanto, el integrar otros estímulos como potenciales ECs, permite visualizar desde una perspectiva más amplia la tolerancia, ya que puede dar cuenta de casos que se argumentan como contradictorios al modelo asociativo. De hecho los trabajos en que la tolerancia aparece como no asociativa (Tiffany, Petrie, Baker & Dahl 1983) puede explicarse realizando un análisis más amplio de los eventos presentes en la administración de la droga, lo cual lleva necesariamente a la introducción de las claves interoceptivas como es la estimulación farmacológica (la primera dosis de la misma droga) que permite formar una asociación intraadministración.

5. Claves Interoceptivas y Ensombrecimiento Se ha demostrado que la tolerancia está sujeta a ensombrecimiento entre claves exteroceptivas. Por ejemplo Walter & Riccio (1983) administraron morfina a ratas en presencia de un estímulo compuesto (luz y tono), en este caso el tono era más saliente lo que derivó en una menor respuesta frente a la luz, lo que les hizo concluir que existió ensombrecimiento del tono sobre la luz. Es importante que tanto en los procedimientos de administración pasiva como en los de autoadministración de drogas, se considere cuáles son los estímulos que actúan como probables ECs, ya que en una situación se pueden parear estímulos explícitos exteroceptivos, sin embargo, éstos necesariamente van acompañados de claves interoceptivas. Dependiendo de lo saliente de alguna de éstas claves puede presentarse el fenómeno de ensombrecimiento (Kamin, 1969) y las supuestas mediciones a los estímulos condicionados putativos no generan la respuesta de tolerancia. La no respuesta a los estímulos exteroceptivos podrá hacer aparecer la tolerancia como no asociativa. Un experimento realizado por Kim, Siegel & Patenall (1999), provee evidencia directa de ensombrecimiento en ratas, utilizando como estímulo incondicionado la morfina. Además, Betancourt (2002) sugiere que las claves interoceptivas pueden haber ensombrecido a las claves exteroceptivas, esto debido a la mantención de la RC compensatoria a los efectos del etanol en un grupo de ratas que fueron sometidas a la extinción del contexto. Sin embargo, no hay evidencia directa de que los ECs farmacológicos inherentes al efecto del etanol específicamente, puedan ensombrecer a los ECs exteroceptivos. Los resultados de Krank (1987), quien utilizó morfina, son consistentes con los de Kim & col (1999).

Los síntomas de abstinencia a su vez son elicitados tanto por claves exteroceptivas ambientales como por claves interoceptivas (farmacológicas) asociadas a la droga. Vale decir, pequeñas dosis de droga elicitan síntomas de abstinencia en sujetos que han tenido entrenamiento con dosis mayores. Schachter (1977) reportó que algunos fumadores a los que se les dio cigarrillos con bajos niveles de nicotina aumentaron el número de cigarrillos. Las personas que se adhirieron al programa de cigarrillos con menos nicotina reportaron fuertes síntomas de abstinencia. Los que mantuvieron el consumo de nicotina aumentando la cantidad de cigarrillos no reportaron síntomas de abstinencia. (Schachter, 1977). La presente investigación aporta datos experimentales sobre la interacción que se da entre las claves exteroceptivas y las claves interoceptivas que fueron asociadas con el etanol en forma de compuesto. El objetivo es entregar evidencia directa de este fenómeno en el desarrollo de la tolerancia al etanol. Además, en un segundo experimento se pretende observar los efectos de un procedimiento de extinción de claves interoceptivas.

III. EXPERIMENTO 1 Ensombrecimiento en el Desarrollo de Tolerancia Asociativa al Etanol Objetivo General Comprobar empíricamente si las claves interoceptivas emsombrecen a las claves exteroceptivas, en el desarrollo de la Tolerancia Asociativa. Objetivos Específicos x Asociar clásicamente claves interoceptivas y exteroceptivas al efecto atáxico del etanol. x Observar respuesta atáxica frente a claves interoceptivas post asociación. x Observar respuesta atáxica frente claves exteroceptivas post asociación. x Observar respuesta atáxica en presencia del compuesto de claves exteroceptivas e interoceptivas post asociación. Hipótesis General Si se presentan simultáneamente claves exteroceptivas y claves interoceptivas, entonces las claves interoceptivas ensombrecerán la asociación entre las claves exteroceptivas y el efecto atáxico del etanol. Hipótesis Específicas x Al presentarse las claves interoceptivas, se producirán respuestas de tolerancia al efecto atáxico del etanol.

x Al presentarse las claves exteroceptivas, se producirán respuestas de tolerancia al efecto atáxico significativamente menores que ante las claves interoceptivas. Tipo y Diseño de Investigación La investigación es de tipo explicativa con un diseño experimental, de grupo control con un diseño antes después. En el diseño experimental, se considera la introducción de un grupo control con el fin de comprobar que la inyección no se asoció con los efectos de la droga. Definición De Variables Variable Dependiente: Ensombrecimiento Definición Conceptual: Fenómeno que ocurre cuando se presentan dos ECs simultáneamente y uno es más saliente que el otro, razón por la cual los sujetos aprenden más rápidamente acerca de éste estímulo a expensas del menos saliente. Definición Operacional: El evento más saliente ensombrece al menos saliente, lo cual se obtiene a través de la respuesta de tolerancia a los efectos atáxicos del etanol medidos en el plano de deslizamiento (tilting plane). Variable Independiente: Claves interoceptivas y exteroceptivas. Definición Conceptual: Competencia de claves producto de la presentación de un estímulo compuesto. Definición Operacional: Magnitud y orden de presentación de los estímulos.

1. Método Sujetos El experimento se realizó con 24 ratas albinas (Sprague - Dawley), distribuidas en forma equitativa y aleatoria en grupo experimental y grupo control. Las ratas permanecieron en jaulas individuales, con agua y alimentación libre, en el Laboratorio de Psicología del Aprendizaje del Departamento de Psicología de la Universidad de Chile, en una sala anexa a la de experimentación. Todos los procedimientos experimentales se realizaron en la fase diurna. Instrumentos Las 28 sesiones experimentales se realizaron en una sala de 1,8 metros x 2,3 metros, la que se mantenía semi-iluminada mediante una luz indirecta. Las respuestas atáxicas fueron medidas en un plano de deslizamiento ( tilting plane ), construida en el laboratorio según un diseño estandarizado para medir ataxia en los procedimientos en que se utiliza etanol (Siegel & Larson, 1996; Larson & Siegel, 1998). El plano de deslizamiento es un corredor de 60 cms. de largo por 10 cms. de ancho, cuyo perímetro consta de paredes de 30 cms. de alto. Tanto las paredes como el piso son de acrílico transparente. Un extremo de la caja está fijado con bisagras, en el cual se encuentra un transportador que mide los grados de inclinación de la caja. El otro extremo, está conectado a una piola, la cual es accionada por una manivela. Un giro completo de ésta eleva el plano en 8 grados, con una velocidad de 4 grados por segundo (ver anexo 1) La ataxia se midió según el grado en que la rata comenzó a deslizarse en el plano de inclinación.

El estímulo incondicionado (EI), fue una inyección intraperitoneal de etanol al 99,2% en una solución al 20% en suero fisiológico. La dosis por sujeto es de 2 gramos de etanol por kilo de peso (Esta dosis fue similar a la utilizada por Betancourt & col. 2001a, 2001b y Betancourt, 2002 en sus estudios de etanol con ratas). Como estímulo condicionado 1 (EC1), considerado estímulo condicionado interoceptivo, se utilizó una baja dosis de etanol (0,5 grs/kg.), al 99,2% en una solución al 20% en suero fisiológico, que fue inyectada intraperitonealmente 54 minutos antes del EI. En el grupo control se utilizó una dosis de suero fisiológico (sf) equivalente a la dosis de etanol inyectada en el grupo experimental como EC1 o estímulo condicionado interoceptivo, la cual fue administrada bajo las mismas condiciones temporales de ésta. Como estímulo condicionado 2 (EC2), considerado estímulo condicionado exteroceptivo, se utilizó una luz intermitente producida por un foto estimulador halógeno, la cual fue presentada un minuto posterior a la inyección de la alta dosis de etanol (2 grs/kg.) con una duración de 5 minutos. El estímulo compuesto consistió en presentar EC1/EC2 simultáneamente. La simultaneidad se logró al inyectar la baja dosis de etanol 55 minutos antes de la presentación del EC2. Esto debido a que según Greeley & col. (1984), la baja dosis de etanol funciona como EC alrededor de los 60 minutos. Todos los eventos se mantuvieron constantes en cada ensayo de experimentación y para todos los sujetos según la condición experimental pertinente para cada grupo.

Procedimientos Se designaron al azar 12 ratas control y 12 ratas en situación experimental, las cuales fueron distribuidas de acuerdo al Diseño Experimental ( Ver Tabla 1):

Tabla 1. Diseño Experimental Experimento 1 GRUPO S MUESTR A LÍNEA BASE 1 LÍNEA BASE 2 GRUPO EXP GRUPO CON 12 Ø Etanol (ØEI) 3 Ensayos 12 Ø Etanol (ØEI) 3 Ensayos C/ Etanol (EI) 3 Ensayos C/ Etanol (EI) 3 Ensayos ADQUISICIÓN DE TOLERANCIA MEDICIÓN TOLERANCIA EC1 MEDICIÓN TOLERANCIA EC2 MEDICIÓN TOLERANCIA sf/ec2 MEDICIÓN TOLERANCIA EC1/EC2 EC1/EC2 : (, EC1 : (, EC2 : (, sf/ec2 : (, EC1/EC2 : (, 11 3 3 3 3 Ensayos Ensayos Ensayos Ensayos Ensayos sf/ec2: (, sf : (, EC2 : (, sf/ec2 : (, sf/ec2: (, 11 Ensayos 3 Ensayos 3 Ensayos 3 Ensayos 3 Ensayos Nota: Los símbolos expresan la ocurrencia o no de ciertos eventos, esto es, / = indica la ocurrencia simultanea de los eventos; : LQGLFDOD ocurrencia del siguiente evento; Ø = indica la no ocurrencia del evento: C/ = indica que es presentado con el evento.

Grupo Experimental: Se le presentó como EC1 una baja dosis de etanol (0,5 grs/kg.) 54 minutos antes de la inyección de la alta dosis de etanol (2 grs/kg.). Grupo Control: Se le presentó una dosis de suero fisiológico (sf) equivalente a la baja dosis de etanol. Línea Base 1 (LB1): (Día 1) Esta fase consistió en medir el grado de deslizamiento de cada sujeto, de ambos grupos, en 3 ensayos con un intervalo de tiempo de 2 minutos entre cada medición, intervalo en el cual las ratas permanecieron en sus cajas individuales de mantención (Betancourt, 2002). Para obtener el grado de deslizamiento, se ubicaron a las ratas en la caja, en el extremo opuesto al de la bisagra, estando el plano en su ubicación horizontal, luego se procedió a girar la manivela con una velocidad de 4 grados por segundo, el punto de deslizamiento fue considerado cuando la rata comenzó a resbalar en el plano inclinado, obteniéndose así el grado de deslizamiento, el cual constituye el índice de ataxia. Línea Base 2 (LB2): (Día 2) Esta fase consistió en medir el grado de deslizamiento de cada sujeto, de ambos grupos, con la inyección de la alta dosis de etanol (EI). Luego de un minuto después de la inyección se procedió a medir el grado de deslizamiento obtenido en 3 ensayos con un intervalo de tiempo de 2 minutos entre cada medición, intervalo en el cual las ratas permanecieron en sus cajas individuales de mantención. Las mediciones para todas las ratas se efectuaron de la forma descrita anteriormente. Adquisición de Tolerancia: Esta fase se desarrolló durante 22 días, en los cuales se realizó un ensayo diario alternadamente, es decir, 11 días con el grupo experimental y 11 días con el grupo control, los que recibieron el tratamiento correspondiente para cada uno. El día en que los grupos no reciben el tratamiento correspondiente a esta fase, se les aplicó una inyección salina de 2 ml/ 100grs de peso, a cada sujeto, con el objetivo de aislar la variable inyección como probable

señalizador del EI, lo que ha sido descrito en los procedimientos de Greeley & col. (1984). En el grupo experimental, cada ensayo comenzó con la inyección de la baja dosis de etanol (EC1), posterior a esto permanecieron en sus cajas de mantención durante 54 minutos, luego de los cuales se inyectó la alta dosis de etanol (EI). Pasado 1 minuto de la última inyección se puso al sujeto en el plano de deslizamiento por 5 minutos, tiempo durante el cual fue presentada la luz intermitente (EC2). Al finalizar el ensayo fueron trasladados al bioterio, donde permanecían hasta el día siguiente para el posterior ensayo. El grupo control recibió el mismo tratamiento, pero con una inyección de suero fisiológico (sf) equivalente a la baja dosis de etanol del EC1. Medición de Tolerancia al EC1 (Grupo Experimental) y sf (Grupo Control): (Día 25). Una vez finalizada la fase de asociación, se procedió a medir la adquisición de la tolerancia de todos los sujetos, tanto del grupo experimental como del grupo control. Para ello todos los sujetos fueron inyectados con la baja dosis de la sustancia correspondiente al grupo de pertenencia (EC1, sf). Posterior a esto permanecían en sus cajas de mantención durante 54 minutos, luego de los cuales se inyectó la alta dosis de etanol (EI). Pasado 1 minuto de la última inyección se puso al sujeto en el plano de deslizamiento y se realizaron las mediciones en los minutos 2, 4 y 6, de acuerdo a los procedimientos descrito anteriormente. Medición de Tolerancia al EC2: (Día 26) Este procedimiento se realizó en los dos grupos, comenzando por inyectar la alta dosis de etanol (EI) y 1 minuto después, conjuntamente con medir el grado de deslizamiento se presentó el EC2. Se realizarán tres ensayos, con un intervalo de 2 minutos entre cada medición.

Medición de Tolerancia al sf/ec2: (Día 27). Este procedimiento se realizó en ambos grupos, los cuales fueron inyectados con la baja dosis de suero fisiológico (sf). Posterior a esto permanecían en sus cajas de mantención durante 54 minutos, luego de los cuales se inyectó la alta dosis de etanol (EI). Pasado 1 minuto de la última inyección se puso al sujeto en el plano de deslizamiento donde se les presentó la luz intermitente (EC2), y se realizaron las mediciones en los minutos 2, 4 y 6, de acuerdo a los procedimientos descrito anteriormente. Medición de Tolerancia al Estímulo Compuesto (EC1/EC2): (Día 28). Este procedimiento se realizó sólo en el grupo experimental, comenzando por inyectar la baja dosis de etanol (EC1). Posterior a esto permanecían en sus cajas de mantención durante 54 minutos, luego de los cuales se inyectó la alta dosis de etanol (EI). Pasado 1 minuto de la última inyección se puso al sujeto en el plano de deslizamiento donde se les presentó la luz intermitente (EC2), y se realizaron las mediciones en los minutos 2, 4 y 6, de acuerdo a los procedimientos descrito anteriormente. En anexo 2 se muestra el esquema de los procedimientos.

2. Resultados Se utilizaron los promedios de ejecución de cada grupo de sus respectivas líneas bases y los efectos de intervención experimental en las subsecuentes etapas del diseño. Además de un diseño antes después para ambos grupos. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó la prueba T de Student para grupos correlacionados e independientes. Las figuras 2 y 3, indican la línea base 1 (LB1) y línea base 2 (LB2), medidas en grados de deslizamiento para el grupo experimental y control respectivamente. Estas mediciones se realizaron previo a la fase de asociación. En la LB1 la medición se realizó sin etanol (EI), mientras que en la LB2, la medición se realizó con la dosis de etanol correspondiente a cada sujeto. En los mismos gráficos se pueden observar los resultados de los Tests de Tolerancia ante el EC1, EC2, sf/ec2 y EC1/EC2, en el grupo experimental y ante sf, EC2 y sf/ec2, en el grupo control. Estos consistieron en la medición del grado de deslizamiento frente a los estímulos señalados para cada grupo junto al EI (efecto de la alta dosis de etanol).

Figura 2: Test de Tolerancia: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación de las Líneas Bases 1 y 2 Test de Tolerancia. Tabla 2: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Experimental en los Test de Tolerancia. Condición Experimental (A) Línea Base 1 (B) Línea Base 2 (C) Test Tolerancia EC1 (D) Test Tolerancia EC2 (E) Test Tolerancia sf/ec2 (F) Test de Tolerancia EC1/EC2 Grados de Deslizamiento 42.46 18.13 32.14 31.67 37.28 41.03 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A C Si 1 % (p 11 A D Si 5 % (p 11 A E Si 5 % (p 11 A F No 11 B C Si 1 % (p 11 B D Si 1 % (p 11 B E Si 1 % (p 11 B F Si 1 % (p 11

Como se aprecia en la figura 2 y en la tabla 2 existe una clara diferencia en los resultados que demuestran que en la LB1 el grupo experimental no presenta respuesta atáxica y que, por el contrario, en la LB2 presenta intensos efectos atáxicos producto del etanol. El análisis estadístico arroja una diferencia significativa al 1% (p HQWUHOD/%º) y la LB2 (18.13º) con 11 gl. Además se observa que los sujetos del grupo experimental exhibieron una sustantiva mejora a los efectos atáxicos del etanol post asociación en relación a la LB2, pre asociación, frente a las distintas condiciones experimentales. El análisis estadístico señala diferencias significativas al 1% (p HQWUH/%\ los Test de Tolerancia al EC1 (32.14 ), EC2 (31.67 ), sf/ec2 (37.28 ) y EC1/EC2 (41.03 ). No se observan diferencias significativas entre LB1 y el Test de Tolerancia al compuesto (EC1/EC2), es decir, la respuesta de tolerancia al efecto atáxico del etanol frente al compuesto iguala la ejecución en la caja de deslizamiento sin etanol. Figura 3: Test de Tolerancia: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Control. Comparación de las Líneas Bases 1 y 2 y Test de Tolerancia.

Tabla 3: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Control en los Test de Tolerancia. Condición Experimental (A) Línea Base 1 (B) Línea Base 2 (C) Test Tolerancia sf (D) Test Tolerancia EC2 (E) Test Tolerancia sf/ec2 Grados de Deslizamiento 47.22 21.13 34.28 44.53 38.94 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A C Si 1 % (p 11 A D No 11 A E Si 1 % (p 11 B C Si 1 % (p 11 B D Si 1 % (p 11 B E Si 1 % (p 11 En la figura 3 y tabla 3 se observa una clara diferencia en los resultados que demuestran que en la LB1 el grupo control no presenta respuesta atáxica y que, por el contrario, en la LB2 presenta intensos efectos atáxicos producto del etanol. El análisis estadístico arroja una diferencia significativa al 1% (p HQWUH/% (47.22º) y la LB2 (21.13º) con 11 gl. Además se observa que los sujetos del grupo control exhibieron una sustantiva mejora a los efectos atáxicos del etanol post asociación en relación a la LB2, pre asociación, frente a las distintas condiciones experimentales. El análisis estadístico señala diferencias significativas al 1% (p 0.01) entre LB2 y los Test de Tolerancia a sf (34.28 ), EC2 (44.53 ) y sf/ec2 (38.94 ). No se observan diferencias significativas entre LB1 y el Test de Tolerancia al EC2, es decir, los sujetos igualan la ejecución en la caja de deslizamiento con y sin etanol.

Figura 4: Test de Ensombrecimiento: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre los Test de Tolerancia al EC1, EC2, sf/ec2 y EC1/EC2. Tabla 4: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Experimental en el Test de Ensombrecimiento. Condición Experimental (A) Test de Tolerancia EC 1 (B) Test de Tolerancia EC 2 (C) Test Tolerancia sf/ec2 (D) Test Tolerancia EC1/EC2 Grados de Deslizamiento 47.22 21.13 34.28 44.53 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A B No 11 A C Si 5 % (p 11 A D Si 1 % (p 11 B C No 11 B D Si 1 % (p 11 C D No 11

En la figura 4 y tabla 4 se muestran los promedios generales de ejecución en la caja de deslizamiento de los sujetos experimentales, frente a las distintas condiciones experimentales manipuladas. Se observa que no presentan diferencias significativas entre los grados de deslizamiento frente al EC1 y al EC2. No obstante, el grado en que se deslizaron los sujetos fue significativamente mayor (p DQWHODSUHVHQFLDGHVI(&ƒHQFRPSDUDFLyQFRQHO(& (32.14 ). Lo anterior indica que el grupo experimental presentó mayor tolerancia al EC2 (luz) cuando éste fue precedido 55 minutos antes por una dosis de sf equivalente a la baja dosis de etanol (EC1). Es posible observar que existen diferencias significativas al 1% (p HQWUHORV grados de deslizamiento obtenidos en el Test de Tolerancia al EC1 (32.14 ) y el Test de Tolerancia al EC1/EC2 (41.03 ). Además existen diferencias significativas al 1% (p HQWUHHO7HVWGH7ROHUDQFLDDO(&ƒ\HO7HVWGH7ROHUDQFLD EC1/EC2. Es decir los sujetos experimentales exhibieron mayor tolerancia ante el EC1/EC2 que ante sus elementos por separado. Sin embargo, al comparar el Test de Tolerancia ante sf/ec2 (37.28) con el Test de Tolerancia al EC1/EC2 no se observan diferencias significativas lo que indica que los sujetos presentan una respuesta de tolerancia similar ante ambas manipulaciones.

Figura 5: Test de Ensombrecimiento: Promedios Generales de Ejecución del Grupo Control. Comparación de los Test de Tolerancia entre sf, EC2 y sf/ec2 Tabla 5: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Grupo Control en el Test de Ensombrecimiento. Condición Experimental (A) Test de Tolerancia sf (B) Test de Tolerancia EC 2 (C) Test Tolerancia sf/ec2 Grados de Deslizamiento 34.28 44.53 38.94 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A B Si 1 % (p 01) 11 A C No 11 B C No 11 La figura 5 y tabla 5 muestran los promedios generales de ejecución en la caja de deslizamiento de los sujetos controles, frente a las distintas condiciones

experimentales manipuladas. El análisis estadístico indica que los sujetos mostraron un grado de deslizamiento significativamente mayor (p DQWHOD presencia de EC2 (44.53 ) en comparación con el grado de deslizamiento frente a sf (34.28 ). Lo anterior indica que los sujetos controles exhibieron una respuesta de tolerancia más alta ante el EC2 que ante sf, con un porcentaje de significancia del 1%. Además es posible observar que no existen diferencias significativas entre el Test de Tolerancia a sf y el Test de Tolerancia a sf/ec2, así como tampoco es posible observar diferencias significativas entre el Test de Tolerancia al EC2 y el Test de Tolerancia a sf/ec2. De acuerdo al análisis estadístico de los datos los sujetos controles, a diferencia de los experimentales, presentaron una tolerancia ante sf y EC2 por separado similar a la tolerancia frente al estímulo compuesto sf/ec2. Figura 6: Promedios de Ejecución en la Caja de Deslizamiento de los Grupos Experimental y Control. Comparación de los Test de Tolerancia en todas las Condiciones Experimentales de ambos grupos.

Tabla 6: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento al Test de Tolerancia. Comparación de los Grupo Experimental y Control. Condición Experimental Grados de Deslizamiento Grupo Experimental (A) Línea Base 1 (B) Línea Base 2 (C) Test Tolerancia EC1 (D) Test Tolerancia EC2 (E) Test Tolerancia sf/ec2 (F) Test de Tolerancia EC1/EC2 42.46 18.13 32.14 31.67 37.28 41.03 Condición Experimental Grados de Deslizamiento Grupo Control (A1) Línea Base 1 (B1) Línea Base 2 (C1) Test Tolerancia sf (D1) Test Tolerancia EC2 (E1) Test Tolerancia sf/ec2 47.22 21.13 34.28 44.53 38.94 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A A1 Si 5 % (p 22 B B1 No 22 C C1 No 22 D D1 Si 1 % (p 22 E E1 No 22 F E1 No 22 En la figura 6 y tabla 6 se muestran los resultados obtenidos por los sujetos experimentales y controles en las Líneas Bases 1 y 2 y en los Test de Tolerancia correspondientes a cada grupo. El análisis estadístico de los resultados indica que existen diferencias significativas al 5% (p HQWUHODVOtQHDVEDVHVVLQHWDQRO (LB1) de ambos grupos, siendo mejor la ejecución de los sujetos del grupo control sin entrenamiento previo. Con respecto a las líneas bases con etanol (LB2), no se observan diferencias significativas, entre los promedios de ejecución de ambos grupos. Además es posible observar la respuesta de tolerancia frente al EC1 en el grupo experimental y frente a sf, su equivalente en el grupo control. Los promedios de deslizamiento fueron de 32.14 en el grupo experimental y de 34.28 en el grupo control. El análisis estadístico entre el grupo control y experimental evidencia que

no hay diferencias significativas. Lo anterior indica que frente al EC1 en el grupo experimental y frente a sf del grupo control se presentaron respuestas compensatorias a los efectos atáxicos del etanol de igual intensidad. (Ver figura 6 y tabla 6) Hay diferencias significativas al 1% en el Test de Tolerancia al EC2 entre ambos grupos (31.67º en el grupo experimental y 44.53º en el grupo control). Esto es, la respuesta al EC2 en el grupo control es significativamente más alta que en el grupo experimental. Además, no se observan diferencias significativas en el Test de Tolerancia a sf/ec2 entre el grupo experimental (37.28º) y el grupo control (38.94º). Con respecto al test de estímulos compuestos correspondiente a cada grupo se observa que ante EC1/EC2 los sujetos del grupo experimental obtienen un promedio de ejecución en la caja de deslizamiento de 41.03º y ante sf/ec2 los sujetos del grupo control tienen un promedio de 38.94º. Según el análisis estadístico no existen diferencias significativas entre estos valores. Lo anterior indica que ambos grupos respondieron de manera similar ante estos eventos. 3. Conclusiones Los resultados expuestos permiten sostener que tanto los sujetos experimentales como los sujetos controles, desarrollaron un aprendizaje asociativo de respuestas compensatorias de tolerancia a los efectos atáxicos del etanol frente a cada una de las manipulaciones experimentales correspondientes a cada grupo. Lo anterior implica que ambos tipos de claves, interoceptivas y exteroceptivas, se asociaron clásicamente a los efectos atáxicos del etanol en ambos grupos. Cabe destacar que el grupo control presentó respuesta de tolerancia ante la inyección de la baja dosis de suero, lo que indica que desarrolló respuestas

compensatorias a los efectos atáxicos de la baja dosis de etanol, lo cual no era esperable debido a que esta condición tenía por objetivo aislar la inyección como probable señalizador del EI. Esto implica que no fue sólo el efecto de la baja dosis de etanol la clave interoceptiva manipulada, sino que también la inyección. El hecho de que las repuestas frente a EC1 (clave interoceptiva) y frente a EC2 (clave exteroceptiva) no presentaron diferencias significativas en el grupo experimental indica que las claves interoceptivas no ensombrecieron a las exteroceptivas sino que ambas se asociaron con la misma intensidad. Lo anterior es discrepante con la hipótesis general de este experimento.

IV. EXPERIMENTO 2 Extinción de la Clave Interoceptiva (EC1) Objetivo General Observar los efectos de un procedimiento de extinción de claves interoceptivas en la respuesta atáxica frente a las distintas claves asociadas. Objetivos Específicos x Realizar un procedimiento de extinción del EC interoceptivo. x Observar respuesta atáxica frente a claves exteroceptivas x Observar respuesta atáxica frente claves interoceptivas x Observar respuesta atáxica en presencia del compuesto de claves exteroceptivas e interoceptivas Hipótesis General Al realizar un procedimiento de extinción de la clave interoceptiva, entonces se observará una disminución de la RC ante dicha clave. Tipo y Diseño de Investigación La investigación es de tipo explicativa con un diseño experimental antes después

Definición De Variables Variable Dependiente: Tolerancia Asociativa. Definición Conceptual: la disminución del efecto de una misma cantidad de droga tras repetidas administraciones, o bien la necesidad de aumentar la cantidad de droga para obtener el mismo efecto inicial. Definición Operacional: Respuesta atáxica medida en un plano de deslizamiento. Variable Independiente: Extinción Definición Conceptual: Disminución de una respuesta condicionada de tolerancia. Definición Operacional: Presentación repetida del estímulo condicionado en ausencia del estímulo incondicionado. 1. Método Sujetos El experimento se realizó con las 12 ratas albinas (Sprague - Dawley), pertenecientes al grupo experimental del Experimento 1. El lugar de permanencia de los sujetos y las condiciones de cuidado fueron idénticas a las otorgadas a los sujetos del Experimento 1. Instrumentos Las 10 sesiones experimentales se realizaron en la misma sala del Experimento 1 y la medición de las respuestas atáxicas fueron realizadas en el plano de deslizamiento.

Procedimientos Sólo los sujetos experimentales del primer experimento se utilizaron en el segundo experimento, el cual consta de 10 sesiones distribuidas de acuerdo al diseño experimental (ver tabla 7).

Tabla 7: Diseño Experimental Experimento 2. GRUPO MUESTRA EXTINCIÓN EC1 GRUPO EXPERIMENTAL MEDICIÓN TOLERANCIA EC1 MEDICIÓN TOLERANCIA EC2 MEDICIÓN TOLERANCIA sf/ec2 MEDICIÓN TOLERANCIA EC1/EC2 12 EC1 : 6) EC1 : (, EC2 : (, sf/ec2 : (, EC1/EC2: (, 6 3 3 3 3 Ensayos Ensayos Ensayos Ensayos Ensayos Nota: Los símbolos expresan la ocurrencia o no de ciertos eventos, esto es, / = indica la ocurrencia simultanea de los eventos; : LQGLFDODRFXUUHQFLDGHOVLJXLHQWHHYHQWR Ø = indica la no ocurrencia del evento: C/ = indica que es presentado con el evento.

En la extinción se expuso a los sujetos al evento a extinguir durante 6 ensayos de 10 minutos cada uno. La extinción consistió en exponer a todos los sujetos a las bajas dosis de etanol (EC1) sin la presencia de la alta dosis de etanol (EI) la que fue reemplazada a los 54 minutos por una inyección de suero fisiológico equivalente a la alta dosis de etanol administrada durante la fase asociativa. Posteriormente se introdujo a la rata en la caja de deslizamiento durante 10 minutos sin luz. Finalizada la fase de extinción, se procedió a evaluar los efectos de ésta en la respuesta de ataxia, en presencia del EC1, EC2, sf/ec y EC1/EC2. Se realizó una evaluación diaria durante cuatro días consecutivos Cada evaluación consistió en cuatro mediciones de deslizamiento de modo similar al experimento 1. (Ver anexo 2)

2. Resultados Se utilizaron los promedios de ejecución del grupo experimental en las Líneas Bases y los Test de Tolerancia de todas las condiciones experimentales post asociación y post extinción del EC1, en un diseño antes después. Para el análisis estadístico de los datos se utilizó la Prueba T de Student para grupos correlacionados. Figura 7: Test de Extinción: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre las Líneas Bases 1 y 2 y los Test de Tolerancia Post Extinción.

Tabla 8: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento del Test de Tolerancia Post Extinción EC1 Condición Experimental (A) Línea Base 1 (B) Línea Base 2 (C) Test Tolerancia EC1 (D) Test Tolerancia EC2 (E) Test Tolerancia sf/ec2 (F) Test de Tolerancia EC1/EC2 Grados de Deslizamiento 42.46 18.13 33.25 37.22 40.64 34.17 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A C Si 1 % (p 11 A D Si 1 % (p ) 11 A E No 11 A F No 11 B C Si 1 % (p 11 B D Si 1 % (p 11 B E Si 1 % (p 11 B F Si 1 % (p 11 En la figura 7 y en la tabla 8, se muestran los promedios generales de ejecución en la caja de deslizamiento, obtenidos por el grupo experimental frente a EC1, EC2, sf/ec2 y EC1/EC2, luego del procedimiento de extinción del EC1. Se observa que hay diferencias significativas al 1% (p HQWUH/%y los Test Post Extinción de EC1, EC2 y EC1/EC2, sin embargo no hay diferencias significativas entre LB1 y el Test Post Extinción de sf/ec2, es decir, las respuestas compensatorias mostradas por los sujetos frente a esta condición experimental alcanzaron los niveles de ejecución de la línea base sin etanol. Además hay diferencias significativas al 1% (p entre LB2 y todos los Test Post Extinción. Es posible observar que no hay diferencias significativas entre el Test Post Extinción de EC1 (33.25º), el que fue sometido al procedimiento de extinción, y los Test Post Extinción de EC2, sf/ec2 y EC1/EC2, los cuales no fueron manipulados en este experimento. Tampoco se observan diferencias significativas entre los resultados Post Extinción obtenidos frente al EC2 (37.22º) y los Test Post Extinción de sf/ec2 y EC1/EC2. Finalmente, se observan diferencias significativas

al 5% (p entre el Test Post Extinción de sf/ec2 (40.64) y EC1/EC2 (34.17), con 11 gl. Figura 8: Test de Extinción: Promedios Generales de Ejecución en la Caja de Deslizamiento del Grupo Experimental. Comparación entre los Test de Tolerancia Post Asociación y Post Extinción de todas las Condiciones Experimentales

Tabla 9: Resultados y análisis estadístico de los promedios de deslizamiento. Comparación del Test de Tolerancia Post Asociación y Post Extinción al EC1 Condición Experimental Grados de Deslizamiento Test de Tolerancia Post Asociación Condición Experimental Grados de Deslizamiento Test de Tolerancia Post Extinción (A) Test Tolerancia EC1 (B) Test Tolerancia EC2 (C) Test Tolerancia sf/ec2 (D) Test de Tolerancia EC1/EC2 32.14 31.67 37.28 41.03 (A1) Test Tolerancia EC1 (B1) Test Tolerancia EC2 (C1) Test Tolerancia sf/ec2 (D1) Test de Tolerancia EC1/EC2 33.25 37.22 40.64 34.17 Comparación Diferencias Significativas Nivel de Significación Grado de Libertad A A1 No 11 B B1 No 11 C C1 No 11 D D1 Si 5 % (p ) 11 En la figura 8 y tabla 9, se muestran las comparaciones de los promedios generales de ejecución en la caja de deslizamiento del grupo experimental, entre los Test Post Asociación y Post Extinción del EC1. Se aprecia que no hay diferencias significativas en los resultados del test al EC1 entre ambas mediciones. Es decir, no se presentaron cambios significativos en la respuesta compensatoria ante el EC1, estímulo que fue sometido al procedimiento de extinción. Tampoco se observan diferencias significativas entre los Test Post Asociación y Post Extinción a sf/ec2 y EC2, esto es, no se observan cambios en la respuesta compensatoria de ambas condiciones luego del procedimiento de extinción. Finalmente, se observan diferencias significativas al 5% (p entre el Test Post Asociación y Post Extinción a EC1/EC2, siendo el valor del resultado del Test Post Asociación a EC1/EC2 de 41.03º, mientras que el valor del resultado

del Test Post Extinción de la misma condición fue de 34.17º, lo que indica que se produjo una disminución significativa de la respuesta compensatoria ante EC1/EC2 luego del procedimiento de Extinción del EC1. 3. Conclusiones Los resultados indican que la respuesta de tolerancia ante el EC1 (clave interoceptiva) no fue afectada por el procedimiento de extinción, ya que no se observaron cambios significativos en el test post extinción con respecto al test post asociación. Esto no concuerda con la hipótesis general de este experimento, ya que se esperaba que la respuesta ante la clave interoceptiva disminuyera luego del procedimiento de extinción. También es posible observar que el procedimiento de extinción no afectó las respuestas de tolerancia ante las claves exteroceptivas (EC2), ni ante el compuesto inyección/luz (sf/ec2), sin embargo, luego de este procedimiento se pudo observar una disminución significativa (al 5%) de la respuesta ante el compuesto inyección-predroga/luz (EC1/EC2), lo que indica que esta condición se vio afectada por el procedimiento de extinción.

DISCUSIÓN GENERAL En el desarrollo de la tolerancia asociativa al etanol se ha observado que en algunos casos, existen claves explícitas que no se asocian con los efectos de la droga, lo que puede hacer que la tolerancia aparezca como no asociativa o carente de especificidad situacional o ambiental. Sin embargo, hay investigaciones que muestran que existe una amplia variedad de estímulos, además de los exteroceptivos, susceptibles de ser asociados con los efectos de la droga en el organismo, tal es el caso de aquellos estímulos que no se presentan de manera explícita, como son los interoceptivos presentes al momento de la administración de la droga ya sea pasiva o autoadministrada. Ejemplos de estos estímulos Interoceptivos son las claves farmacológicas predroga, vale decir, el efecto temprano de una pequeña dosis de droga que puede señalizar los efectos de una dosis mayor (Greeley & col, 1984; Kim & col, 1999; Sokolowska & col, 2002) y la inyección propiamente tal (Cepeda-Benito & Tiffany, 1995; Ramos, Siegel & Bueno, 2002). Los hallazgos de la presente investigación son consistentes con los resultados de investigaciones de claves interoceptivas, es decir, aportan evidencia empírica de que las claves interoceptivas se asocian con los efectos de la droga en el organismo, en este caso, con el efecto atáxico del etanol. Esto es reflejado en la presente investigación en el desarrollo de las respuestas compensatorias elicitadas frente a las claves interoceptivas tanto en el grupo experimental (efecto de la baja dosis de etanol) como en el grupo control (inyección de suero fisiológico). Ambos grupos presentan una respuesta compensatoria de tolerancia significativamente más alta que la exhibida en la línea base pre-asociación. Uno de los datos arrojados en la presente investigación que es de interés destacar y de realizar un análisis explicativo de este hallazgo, que por lo demás no fue consistente con las predicciones iniciales del diseño, es el resultado observado en el grupo control, el cual presentó respuesta de tolerancia ante la inyección de la

baja dosis de suero (sf). En el diseño experimental precisamente se contempló una inyección de 2 ml. de suero fisiológico que posteriormente no era seguida por el EI (efecto de la alta dosis de etanol), con el objetivo de aislar la variable inyección como probable señalizador del EI, considerando que para la presente investigación el estímulo condicionado interoceptivo era el efecto de la baja dosis de etanol y no la inyección propiamente tal. Esta inyección no contingente fue administrada en los días que no se realizaron ensayos de asociación. Para comprobar si a través de este procedimiento se logró aislar el funcionamiento de la inyección como estímulo condicionado, se introdujo un grupo control, ante el cual, de haber sido aislada la inyección, no debió presentarse respuesta de tolerancia ante la inyección de suero fisiológico. Este hecho permite afirmar que la inyección no fue aislada, sino que elicitó la respuesta condicionada compensatoria de tolerancia, razón por la cual es posible sostener que, durante el procedimiento experimental, la inyección se constituyó como un estímulo interoceptivo potente que se asoció con el efecto atáxico del etanol, funcionando como un EC. Probablemente, la única forma de haber aislado la inyección como señalizador del EI, sería utilizando un procedimiento de entrega de la droga por otra vía, como por ejemplo la oral, o por ejemplo aplicando inyecciones no contingentes de manera masiva. Esto último no es posible de llevar a cabo debido a la falta de instrumentos y tecnologías en el Laboratorio de Psicología del Aprendizaje de la Universidad de Chile, sin embargo debe ser considerado para próximas investigaciones. Ya que los datos obtenidos en la investigación indican que la inyección por sí misma se constituyó como un estímulo condicionado, es necesario hacer un análisis más exhaustivo de los eventos que realmente estuvieron involucrados en el procedimiento. Lo anterior implica considerar que no fue sólo el efecto de la baja dosis de etanol la clave interoceptiva manipulada, sino que también la inyección, por lo cual, la inyección pasó a constituir una clave interoceptiva además de las claves predroga. De hecho, al asociarse la inyección como un estímulo condicionado interoceptivo, la configuración de la competencia de claves

(inyección, predroga, luz) hace cambiar radicalmente la significación de cada uno de los eventos descritos en el diseño original. En este caso en el testeo, el evento sf/ec2 se comportó más bien como un segundo estímulo compuesto de claves interoceptivas y exteroceptivas (inyección/luz), puesto que no se observaron diferencias significativas en el grupo experimental entre la respuesta de tolerancia ante sf/ec2 (inyección/luz) y ante EC1/EC2 (inyección-predroga/luz). Con respecto al objetivo principal planteado para la presente investigación y al fenómeno de competencia de claves, éste debe ser observado a través de la comparación de promedios de ejecución en la caja de deslizamiento de los sujetos experimentales ante la clave interoceptiva (inyección-predroga), y ante la clave exteroceptiva (luz) sin la inyección previa. A través de esta comparación, es posible sostener que ambas claves se asociaron con la misma intensidad, ya que no existen diferencias significativas entre las respuestas de tolerancia a cada una de ellas. Como puede observarse, no se cumplió la hipótesis de investigación ya que, las claves interoceptivas no ensombrecieron a las exteroceptivas, sino que se asociaron con la misma intensidad. Esto es discrepante con la evidencia empírica existente, ya que se ha observado que las claves interoceptivas ensombrecen a claves exteroceptivas, en estudios realizados con morfina (por ejemplo, Kim & col. 1999), además no se logró demostrar los supuestos planteados por Betancourt (2002). Probablemente, en la presente investigación las claves interoceptivas no fueron lo suficientemente intensas como para ensombrecer a las claves exteroceptivas que se encontraban en el momento de la administración. La explicación más plausible de no encontrar ensombrecimiento por parte de las claves interoceptivas producto de que éstas no hayan sido más salientes, es que durante el procedimiento de asociación en el grupo experimental hubo un efecto de preexposición al EI, el cual ha sido observado anteriormente en morfina (McKee, Riley & Baxter, 1994).

El efecto de preexposición al EI implica que las presentaciones iniciales del EI, por si solo, resulta en un condicionamiento más lento de las posteriores pareaciones EC-EI. Esto debido a que se ha comprobado que el aprendizaje requiere de más ensayos cuando los estímulos involucrados no son novedosos (Domjan, 1999; Mazur, 1990). Desde este punto de vista, en la presente investigación, la clave predroga preexpuso al EI en cada uno de los ensayos de asociación en los que era presentada 54 minutos antes del EI, atenuando la novedad de éste y por lo tanto, dificultando su asociación con el EC2 (luz). Vale decir, la clave predroga en el grupo experimental tiene las mismas características del estímulo incondicionado, pero de menor intensidad, actuando en este sentido como preexposición del EI. Lo anterior es demostrado al comparar la respuesta compensatoria ante la luz en el grupo control y experimental. La respuesta condicionada compensatoria de tolerancia ante la luz fue significativamente más alta en el grupo control que en el experimental, igualando el primero la ejecución de la línea base 1 sin etanol. Esta respuesta de tolerancia ante la luz en el grupo control fue también significativamente más alta que ante la inyección (sf), en contraste con el grupo experimental que no presentó diferencias significativas entre las respuestas ante el EC1 (inyección-predroga) y ante el EC2 (luz). Además, el efecto de la preexposición no sólo afectó diferencialmente a la asociabilidad de la clave exteroceptiva en el grupo experimental y control, sino que también el efecto de preexposición se dio en la inyección, la que fue afectada por la preexposición del EC. Esto fue consecuencia de las inyecciones no contingentes aplicadas los días en que no se realizaron ensayos de asociación, dando como resultado una disminución de lo saliente de la asociación (inyección: por lo tanto, se igualaron las potenciales fuerzas asociativas de (,\ los ECs Una de las interrogantes de esta investigación, era comprobar qué ocurriría si se sometía a extinción la clave interoceptiva del grupo experimental (EC1). Luego del procedimiento de extinción fue posible observar que la respuesta condicionada

compensatoria de tolerancia ante el EC1 post extinción, no presenta diferencias significativas con la respuesta condicionada compensatoria de tolerancia al EC1 post asociación, lo cual es indicativo de que la respuesta de tolerancia ante la clave interoceptiva no fue afectada por el procedimiento de extinción. Esto no es concordante con la evidencia empírica existente al respecto, ya que se ha observado extinción de las claves interoceptivas presentes en el desarrollo de la tolerancia asociativa tanto al efecto atáxico del etanol (Greeley & col, 1984) como al efecto analgésico de la morfina (Cepeda Benito & Short, 1997). Una explicación de la mantención de la respuesta frente a la predroga/inyección, pese a ser sometido a un procedimiento de extinción, es que la predroga adquirió propiedades de modulación durante el procedimiento asociativo. Esto además lo confirma el hecho de que la respuesta al compuesto EC1/EC2 disminuyó considerablemente la respuesta compensatoria de tolerancia post extinción. La evidencia señala que la extinción de un modulador mediante un procedimiento simple de extinción pavloviana, no afecta las propiedades de modulación de éstas. (Swartzentruber, 1991; Betancourt, 2002). En este caso el diseño contempló en todo momento a las claves predroga como un estímulo pavloviano excitatorio y por lo tanto se sometió a un procedimiento simple de extinción, lo cual parcialmente no afectó las propiedades de modulación, manteniendo intactas las respuestas compensatorias. Al mismo tiempo se observó que la respuesta al compuesto fue afectada por el procedimiento de extinción realizado, este efecto fue producto probablemente, de que se extinguieron las propiedades excitatorias de la inyección y no las moduladoras de la predroga, esto debido a que a pesar de que aparentemente se reintrodujo la situación de asociación inversa (nuevas conceptualizaciones de la extinción), esto no fue una replica del procedimiento de asociación, ya que en el procedimiento de extinción faltaba la luz como elemento del compuesto.

Además, la disminución de la respuesta frente al compuesto arroja evidencia de que la asociación fue elemental, ya que desde este modelo, las manipulaciones de los elementos del compuesto afectan directamente la respuesta ante éste, a diferencia de una asociación configuracional, donde las manipulaciones de los elementos no afectan la respuesta al compuesto (Betancourt 2002; Pearce & Bouton, 2001). De haber sido configuracional, en la presente investigación la extinción de la clave interoceptiva, no debiera haber afectado la respuesta frente al compuesto (clave interoceptiva/clave exteroceptiva). Otro dato empírico que demuestra que el tipo de asociación que se formó fue elemental (Rescorla & Wagner, 1972), se observa en que en los test post asociación del grupo experimental, no existen diferencias significativas entre las respuestas de tolerancia a los dos elementos por separado y ambas respuestas son significativamente más bajas que la respuesta de tolerancia al compuesto, la que iguala el promedio de ejecución de la línea base 1 sin etanol. La teoría elemental proporciona una explicación más natural de los fenómenos de sumación, en los que la respuesta a un compuesto AX excede la magnitud de la respuesta frente a cada elemento, A o X que han sido condicionados por separado. Así en la presente investigación la menor respuesta observada ante los componentes por separado que ante el compuesto es susceptible de ser interpretada en términos de sumación de fuerzas asociativas de ambos ECs por separado, lo que aumentaría la respuesta al compuesto. El estudio de la influencia de las claves interoceptivas en el desarrollo de la tolerancia asociativa al etanol, resulta de gran importancia en el entendimiento de los factores que favorecen la recaída de la conducta adictiva. El hecho de que la droga pueda servir como clave por sí misma ha sido extensamente estudiado (Greeley & col. 1984; Tiffany & Maude Griffin, 1988; Dafters & Odber, 1989; Cepeda Benito & Short, 1997; Kim & col 1999; Weise Kelly & Siegel, 2001; Sokolowska & col, 2002) y provee las bases para entender las ansias del consumo de droga que resultan de la exposición a una baja dosis de esta. Este fenómeno

es de gran importancia para ser considerado en el tratamiento de las adicciones ya que, uno de los posibles factores involucrados en las ansias de beber son las claves interoceptivas asociadas a la ingesta. Por lo demás, los hallazgos de esta investigación entregan evidencia de lo complejo e intrincado que pueden ser los eventos susceptibles a ser asociados con la droga, lo cual necesariamente lleva al diseño de procedimientos de tratamiento en que estén implicados la extinción (dejar de consumir) de los sucesos que están asociados con el deseo de consumir drogas, a pesar de la intención de no consumir. Esto último recalca el valor que posee la investigación básica en el desarrollo de tratamientos realizados en el contexto de la psicología aplicada y demuestra que éstos no son campos mutuamente excluyentes.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Betancourt, R., Díaz, C. G., Inostroza, M., Laborda, M. & Quezada, V. (2001a). Especificidad contextual de los síntomas de abstinencia al etanol en ratas. Presentación en el XXVIII Congreso Interamericano de Psicología, Santiago, Chile. Betancourt, R., Díaz, C. G., Inostroza, M., Laborda, M. & Quezada, V. (2001b). Especificidad de los síntomas de abstinencia y de la extinción de la respuesta atáxica con etanol en ratas. Presentación en el IX Congreso Interamericano de Análisis y Modificación del Comportamiento, Lima, Perú. Betancourt, R (2002). Condicionamiento Clásico y drogas: modulación de los procedimientos de extinción a la tolerancia y síntomas de abstinencia al etanol en ratas. Tesis para optar al grado de Doctor en Psicología. Universidad de Chile. Blaisdell, A. P., Bristol, A. S.; Gunther, L. M. & Miller, R. R. (1998) Overshadowing and latent inhibition counteract each other: Support for the comparator hypothesis. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 24, 335-351. Blaisdell, A. P., Denniston, J. C. & Miller, R. R. (1998). Temporal encoding as a determinant of overshadowing. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 24, 72-83 Blaisdell, A. P., Savastano, H. I. & Miller, R. R. (1999). Overshadowing of explicitly unpaired conditioned inhibition is disrupted by preexposure to the overshadowed inhibitor. Animal Learning & Behavior, 27, 346-357. Blaisdell, A. P.& Miller, R. R. (2001). Conditioned Inhibition Produced by Extinction- Mediated Recovery From the Relative Stimulus Validity Effect A Test of Acquisition and Performance Models of Empirical Retrospective Revaluation. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 27, 48-58. Bouton, M. E. & King, D. A. (1983). Contextual control of the extinction of conditioned fear: Tests for associative value of the context. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 9, 248-265. Bouton, M. E. (1984). Differential control by context in the inflation and reinstatement paradigms. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes,10,56-74. Bouton, M. E., & Swartzentruber, D. (1986). Analysis of the associative and occasion-setting properties of context participating in a Pavlovian discrimination. Journal of experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 12, 333-350

Bouton, M. E., & Swartzentruber, D. (1989). Slow Reacquisition Following Extinction Context, Encoding, and Retrieval Mechanisms. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 15, 43-53 Bouton, M. E. (1993). Context, time, and memory retrieval in the interference paradigms of Pavlovian conditioning. Psychological Bulletin, 114, 80-99. Bouton, M. E. & Brooks, D.C. (1993). Time and context effects on performance in a Pavlovian discrimination reversal. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 19, 165-179. Bouton, M. E. (1994). Conditioning, remembering, and forgetting. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 20, 219-231. Bouton, M. E. & Nelson, J. B. (1994). Context-Specificity of Target Versus Feature Inhibition in a Feature-Negative Discrimination. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 20, 51-65. Bouton, M. E. & Nelson, J. (1998). Mechanisms of Feature-Positive and Feature- Negative Discrimination Learning in an Appetitive Conditioning Paradigm. Occasion Setting, Associative Learning and Cognition in Animals. American Psychological Association, Washington, DC. Bouton, M. E. (2000). A learning theory perspective on lapse, relapse, and the maintenance of behavior change.(health Psychology, 19 (Suppl.), 57 63.) Brooks, D. C. & Bouton, M. E. (1994). A retrieval cue for extinction attenuates response recovery (renewal) caused by a return to the conditioning context. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 20, 366-379. Carter, B. L. & Tiffany, S. T. (1999). Meta-analysis of cue-reactivity in addiction research. Addiction, 94, 327-340 Cepeda Benito, A. & Tiffany, S. (1995). Role of drug administration cues in the associative control of morphine tolerance in the rat. Psychopharmacology 122: 312-316. Cepeda-Benito, A., Short, P. (1997). Morphine s interoceptive stimuli as cues for the development of associative morphine tolerance in the rat. Psychobiology, Vol. 25 (3), 236-240. Crombag, H. S. & Shaham, Y. (2002). Renewal of Drug Seeking by Contextual Cues After Prolonged Extinction in Rats. Behavioral Neuroscience, 116,169-173. Dafters, R. & Odber, J. (1989). Effects Of Dose, Interdose Interval, And Drug Signal Parameters On Morphine Analgesic Tolerance: Implications For Current Theories Of Tolerance. Behavioral Neuroscience. Vol 103. Nº5. 1082 1090.

Dickinson, A.; Mackintosh, N. J. (1978). Classical conditioning in animals. Annual Review of Psychology, 29, 587-612. Domjan, M. (1998). Principios de Aprendizaje y Conducta. México, D. F.: International Thomson Editores. Ferster, C. B., Culbertson, S., Perrott Boren, M. C. (1975). Behavior principles. New Jersey: Prentice-Hall, Inc. Gewirtz, J. C. & Falls, W. A. (1997). Normal Conditioned Inhibition and Extinction of Freezing and Fear-Potentiated Startle Following Electrolytic Lesions of Medial Prefrontal Cortex in Rats. Behavioral Neuroscience, 111, 712-726. Gewirtz, J. C., Brandon, S. E. & Wagner, A. R. (1998). Modulation of the Acquisition of the Rabbit Eyeblink Conditioned Response by Conditioned Contextual Stimuli. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 24,106-117. Goodison, T. & Siegel, S. (1995). Tolerance to Naloxone-Induced Suppression of Intake Learning and Cross-Tolerance to Cholecystokinin in Rats. Behavioral Neuroscience, 109, 455-465. Greeley, J.; Lê, D.; Poulos, C. & Cappell, H. (1984). Alcohol is an effective cue in the conditional control of tolerance to alchool. Psychofarmacology, 83, 159-162. Hall, G. (1994). Pavlovian conditioning: Laws of association. En Mackintosh, N.J. (Ed), Animal learning and cognition (pp. 15-43). San Diego, CA: Academic Press. Harris, J. A., Jones, M. L., Bailey, G. K. & Westbrook, R. F. (2000). Contextual Control Over Conditioned Responding in an Extinction Paradigm. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 26, 174-185. Holland, J.G. & Skinner, B.F. (1961). Análisis de la Conducta. México: Ed. Trillas. Hollis, K.L. (1997). Contemporary Research on Pavlovian Conditioning: A New Functional Analysis. American Psychologist, 52, 956-965. Kamin, L. J. (1969). Predictability, surprise, attention and conditioning. Punishment and aversive behavior. New York: Appleton-Century-Crofts. Kim, J. A., Siegel, S. & Patenall, V. R. A. (1999). Drug-onset cues as signals: Intraadministration associations and tolerance. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 25, 491-504

Kimble, G.A. (1971). Hilgard y Marquis. Condicionamiento y Aprendizaje. México: Editorial Trillas. Kimble, G. (1984). The Psychology of Learning Enters its Second Century. The Master Lecture Series. V.H. Psychology and Learning. Edited by B.L. Hammond U.S.A. Konorski, J. (1967). Integrative activity of the brain: An interdisciplinary approach. Chicago: University of Chicago Press. Krank, M. K., (1987). Brief Communications: Conditioned Hyperalgesia Depends on the Pain Sensitivity Measure. Behavioral Neuroscience, vol. 101, Nº 6, 854 857. Larson, S. & Siegel, Sh. (1998). Learning and Tolerance to the Ataxic Effect of Ethanol. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 61, 131-142. Leitenberg, H. (1983). Modificación y terapia de conducta. Madrid, España: Ediciones Morata. Mackintosh, N. J. (1975). A theory of attention: Variations in the associability of stimuli with reinforcement. Psychological Review, 82, 276-298. Mackintosh, N. J. (1994). Animal Learning and Cognition. California: Academic Press. MacRae, J. R. & Siegel, S. (1997). The role of self-administration in morphine withdrawal in rats. Psychobiology, 25, 77-82 Manning, C. A., Parsons, M. W., Cotter, E. M. & Gold, P. E. (1997). Glucose effects on declarative and nondeclarative memory in healthy elderly and young adults. Psychobiology, 25, 103-108 Mazur, J. (1990). Learning and Behavior (Second Edition). New Jersey: Prentice- Hall Inc. McKee, S., Riley, H. & Baxter, B. (1994). A context-specific detrimental effect of UCS preexposure on place conditioning with morphine. Animal Learning & Behavior, 22 (3), 282-290. Miller, R. R., Barnet, R. C. & Grahame, N. J. (1995). Assessment of the Rescorla- Wagner Model. Psychological Bulletin, 117, 363-386. Miller, R. R. & Matzel, L.D. (1998). The comparator hypothesis: a response rule for the expression of asociations. En Bower, G.H. (Ed.), The psychological of learning and motivation (Vol. 22, pp. 51-92). San Diego, CA: Academic Press.

Mowrer, R. R., & Klein, S. B. (2001). The transitive nature of contemporary learning theory. En Mowrer, R. R. & Klein, S. B. (Eds), Handbook of contemporary learning theories (pp.1-22). Mahwah, N. J: Erlbaum. Mucha, R., Kalant, H. & Birbaumer, N. (1996). Loss of tolerance to morphine after a change in route of administration: control of within session tolerance by interoceptive conditioned stimuli. Psychopharmacology, 124: 365 372. Myers, C. E., Gluck, M. A. (1994). Context, Conditioning, and Hippocampal Rerepresentation in Animal Learning. Behavioral Neuroscience, 108, 835-847. O Leary, K. D., & Wilson, G. T. (1987). Behavior therapy: Application and outcome. New Jersey: Prentice-Hall, Inc. Pavlov, I. P. (1928). Los Reflejos Condicionados: Lecciones sobre la función de los grandes hemisferios. Primera Edición Española de la Segunda Rusa. Javier Morata Editor. Madrid. España. Pearce, J. M. & Hall, G. (1980) A model for Pavlovian learning: Variations in the effectiveness of conditioned but not of unconditioned stimuli. Psychological Review, 87(6) 532-552. Pearce, J. M. (1987). A model for stimulus generalization in Pavlovian conditioning. Psychological Review, 94, 1, 61-73. Pearce, J. M. (1994). Similarity and Discrimination: A selective review and a connectionist model. Psychological Review, 101, 587-607. Pearce, J. M., & Bouton, M. E. (2001). Theories of associative learning in animals. En Fiske, S. T., Schacter, D. L., Zahn-Waxler, C. (Eds), Annual Review of Psychology, 52, 111-139. Palo Alto, CA: Annual Reviews. Poulos, C., Hunt, T. & Cappell, H. (1988) Tolerance to morphine analgesia is reduced by the novel addition or omission of an alcohol cue. Psychopharmacology, 94: 412 416. Poulos, C. X. & Cappell, H. (1991). Homeostatic theory of drug tolerance: A general model of physiological adaptation. Psychological Review, 98, 390-408. Poulos, C. X. & Hinson, R. E. (1984). A homeostatic model of Pavlovian conditioning: Tolerance to scopolamine-induced adipsia. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 10, 75-89 Ramos, B., Siegel, S. & Bueno, J.L. (2002). Occasion Setting and Drug Tolerance. Integrative Physiological & Behavioral Science, Vol. 37. No. 3, 165-177.

Rauhut, A. S., McPhee, J. E.& Ayres, J. B. (1999). Blocked and Overshadowed Stimuli Are Weakened in Their Ability to Serve as Blockers and Second-Order Reinforcers in Pavlovian Fear Conditioning. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 25, 45-67. Rescorla, R. A. (1966). Predictability and number of pairings in Pavlovian fear conditioning. Psychonomic Science, 4, 383-384. Rescorla, R. A. (1967). Pavlovian Conditioning and its Proper Control Procedures. Psychological Review, 74, 71-80. Rescorla, R. A. & Wagner, A. R. (1972). A Theory of Pavlovian conditioning: Variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. A.H. Black & W.F. Prokasy Classical Conditioning: II. Current research and theory. 64-99. New York: Appleton-Century-Crofts Rescorla, R. A. (1985). Condicioned inhibition and facilitation. Information processing in animals: Conditioned Inhibition, R.R. Miller y N.S. Spear. Hillsdale, NJ: Erlbaum Rescorla, R. A. (1993). Inhibitory associations between S and R in extinction. Animal Learning and Behavior, 21, 327-336. Rescorla, R. A. (1996). Preservation of Pavlovian Associations Through Extinction. Quarterly Journal of Experiemental Psychology: Comparative and Physiological Psychology, 49B, 245-258 Rescorla, R. A. (1999). Associative changes in elements and compounds when the other is reinforced. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 25, 247-255. Rescorla, R. A. (2000). Extinction Can Be Enhanced by a Concurrent Excitor. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 26, 251-260. Riccio, D. C., MacArdy, E. A. & Kissinger, S. C. (1991). Associative Processes in Adaptation to Repeated Cold Exposure in Rats. Behavioral Neuroscience, 105, 599-602. Rimm, D. C. & Masters, J. C. (1980). Terapia de la conducta: Técnicas y hallazgos empíricos. México: Editorial Trillas Rosas, J. M, & Bouton, M. E. (1997). Additivity of the Effects of Retention Interval and context Change on Latent Inhibition. Toward Resolution of the Context forgetting Paradox. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 23, 283-294.

Saavedra, M.A. (1975). Pavlovian compound conditioning in the rabbit. Learning and Motivation, 6, 314-326. Schachter, S. (1977). Studies of the interaction of psychological and pharmacological determinants of smoking: 1. Nicotine regulation in heavy and light smokers. Journal of Experimental Psychology: General, 106, 5-12. Schmajuk, N. & Holland, P. (1998). Occasion Setting, Associative Learning and Cognition in Animals. American Psychological Association, Washington, DC. Siegel, S. (1977). Morphine Tolerance acquisition as an associative process. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 3, 1-13. Siegel, S. (1978). Tolerance to the Hiperthermic Effect of Morphine in the rat is a Learned Response. Journal of Comparative an Pshysiological Psychology, 92, 1137-1149. Siegel, S. (1991). Feedforward processes in drug tolerance. Perspectives in cognitive neuroscience, 405-416. New York: Oxford University Press. Siegel, S & Larson, S. (1996). Disruption of Tolerance to the Ataxic Efftect of Ethanol by a novel Stimulus. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 55, 125-130. Siegel, S. (1999). Drug anticipation and drug addiction: The 1998 H. David Archibald lecture. Addiction, 94, 1113-1124. Siegel, S., Baptista, M., Kim, J., McDonall, R. & Weise-Kelly L. (2000). Pavlovian Psychopharmacology: The Associative Basis of Tolerance. Experimental & Clinical Psychology, 8, 276-293. Siegel, S. (2001). Pavlovian conditioning and drug overdose: When tolerance fails. Addiction Research and Theory, 9, 503-513 Addiction, 94, 1113-1124 Siegel, S. & Ramos, B. M. (2002). Applying Laboratory Research. Drug Anticipation and the Treatment of Drug Addiction. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 10, 162-183. Skinner, B. F. (1958). Science and Human Behavior. New York: The Macmillan Company. Sokolowska, M., Siegel, S. & Kim, J. A. (2002). Intraadministration Associations Conditional Hyperalgesia Elicited by Morphine Onset Cues. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 28, 309-320.

Spear, N. E., Miller, J. S., Jagielo, J. A. (1990). Animal memory and learning. En Rosenzweig, M.R., & Porter, L.W. (Eds), Annual Review of Psychology, 41, 169-211. Palo Alto, CA: Annual Reviews. Swartzentruber, D. (1991). Blocking between occasion setters and contextual stimuli. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 17, 163-173. Swartzentruber, D. (1995). Modulatory mechanisms in Pavlovian conditioning. Animal Learning & Behavior, 23, 123-143. Tarpy, R. (1997). Contemporary Learning Theory and Research. USA: The McGraw-Hill Companies, Inc. Tiffany, S. T., Petrie, E. C., Baker, T. B. & Dahl, J. L., (1983). Conditioned Morphine Tolerance in the Rat: Absence of a Compensatory Response and Cross Tolerance With Stress. Behavioral Neuroscience, vol. 97, Nº3, 335 353. Tiffany, S. & Maude Griffin, P. (1988). Tolerance to Morphine in the Rat: Associative and Nonassociative Effects. Behavioral Neuroscience, vol 102, Nº4, 534 543. Wagner, A. R. (1981). SOP: a model of automatic memory processing in animal behavior. In Information Processing in animal: Memory Mechanisms, ed. NE Spear, RR Miller, pp. 5-47. Hillsdale, NJ: Erlbaum. Walter, T. A., & Riccio, D. C. (1983). Overshadowing effects in the stimulus control of morphine analgesic tolerance. Behavioral Neuroscience, 97, 658-662. Wasserman, E. A. & Miller, R. (1997). What s elementary about associative learning. Annual Review of Psychology, 48, 573-607. Weise-Kelly, L. & Siegel, S. (2001). Self-administration cues as signals: Drug selfadministration and tolerance. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 27, 125-136. Wilson, A., Brooks, D. C. & Bouton, M. E. (1995). The role of the rat hippocampal system in several effects of context in extinction. Behavioral Neuroscience, 109, 828-836. Plano de Deslizamiento ANEXO 1