Dr. JAVIER BRAHM Profesor de Medicina Universidad de Chile Presidente ALEH jbrahm@hcuch.cl 1
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Investigador y/o consultor y/o invitado y/o conferencista Septiembre 2014 3
Estimados ~ 170 millones (3,1%). Principal causa de cirrosis, cáncer hepático y trasplante en occidente 4 millones 2 Europa 9 millones (1.03%) 4 1 4 3 3 Asia: 6 Oeste Pacifíco 62.2 millones (3.9%) América 14 millones (1.7%) 10 millones 1 África 32 millones (5.3%) 4 Mediterráneo 21.3 millones (4.6%) Sudeste Asia 32.3 millones (2.15%) Genotipo común World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. Mohd K, et al. Hepatology 2013;57:1333-1342 4
100% 90% 80% 70% 6 5 4 60% 50% 3 (Other) 3b 3a 40% 30% 20% 2 (Other) 2b 2a 1 (Other) 10% 0% High income Upper middle income Lower middle income Low income 1b 1a Razavi H, AASLD-Washington Nov 2013 5
Antecedentes históricos Investigación Anti VHC en Bcos de Sangre (Enero 1996) Tratamiento PEG/Riba HCUCH (J.B.): inicio en Septiembre 2000 FONASA(1): 100 ptes, Santiago (2005-06) FONASA(2): 150 ptes, Santiago y regiones (2007-08) FONASA(3): 150 ptes, Santiago y regiones (2008-09) Acceso universal a trat. antiviral (AUGE): Julio 2010 6
Estudio diagnóstico actual 1. Anti VHC universalmente disponible 2. Carga viral disponible en laboratorios públicos centralizados y centros privados de referencia 3. Genotipificación disponible en sistemas públicos y privados 4. Investigación de polimorfismos de IL28B solo en centros privados (Universitarios) 5. Estudio no invasivo de fibrosis solo en 2 centros privados 7
Tasa por 100.00 hab. Tasas de notification y mortalidad de Hepatitis C (*). Chile 1997-2012 (&) 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Tasa de incidencia 0.99 0.88 0.41 0.86 0.39 0.70 0.57 0.67 0.77 0.62 0.97 1.33 2.39 3.84 3.75 2.57 Tasa de mortalidad 0.21 0.33 0.30 0.24 0.30 0.20 0.34 0.34 0.23 0.26 0.27 0.24 0.24 0.20 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Tasa de mortalidad 100.000 hab. Tasa de incidencia Tasa de mortalidad (*) Corresponde a CIE 10;B17.1; B18.2 (**) 2010 ultimo ano con datos de mortalidad disponible (&) Anos 2011 y 2012, datos provisorios Fuente: Base de datos ENO.DEIS. Minsal. Dpto. Epidemiologia, MINSAL, Chile. 8
RVS % 1989 IFN 15% IFN + Riba 30% Peg IFN + Riba 45% 2013 Peg IFN + Riba + Inhibidores de Proteasa 75% 2015 Combinación de moléculas. Esquemas libres de IFN/RBV? 9
Relacionados con el paciente Edad y sexo Raza Insulino-resistencia Adherencia Presencia de cirrosis Polimorfismo de IL28B Otros factores Historia psiquiátrica Adicción a drogas, alcohol y HIV + Relacionados al virus Genotipo Carga/cinética viral 10
2 % 16,6 % 7,9 % 72,7 % 1a 1b 2 3a 4 5a 6 n = 1766 pacientes (1994-Diciembre 2012) Venegas M, et al., Rev Chil Inf 2013; 30(5): 566-8. 11
Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance EEUU SNP rs12979860 homocigoto CC asociado a RVS NATURE vol461 17 September 2009 Genome-wide associaton of IL28B wit respose to pegylated interferón- NATURE GENETICS VOLUME 41 NUMBER 10 OCTOBER 2009 Japón SNP rs12980275 homocigoto AA y rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferón- and ribavirin therapy for chronic hepatitis C NATURE GENETICS VOLUME 41 NUMBER 10 OCTOBER 2009 Australia SNP rs8099917 homocigoto TT asociado a RVS 12
100% 80% 60% 40% 20% 0% NR (n=49) CC CT TT RVS (n=50) Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9. 13
Porcentaje 100 80 P < 0.0001 P < 0.0001 P < 0.0001 CC AA TT 60 40 20 CT TT AG GG GT GG 0 rs12979860 rs12980275 rs8099917 Venegas M, et al. World J Gastroenterol 2011;17: 336-9. 14
SVR (%) East Asians 70 European - Americans 50 Chilenos HCUCH Hispanics 30 African - Americans 10 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 rs12979860 C-allele frequency 15
n *** % 1 42 80 Genotipo 3 6 12 2 2 4 5 2 4 RVS* 24 46 *Viremia negativa 24 semanas post tratamiento **PEGASYS 180 mcg/sem RIBAVIRINA 800-1200 mg ( 24 48 sem) ***Edad x 47 años (20-69), 25 H / 27M Pizarro et al, Rev Med Chile 2011; 139: 704-709 16
63 pacientes postulados 5 PCR (-) 7 por otras causas 51 pacientes elegidos 42 genotipo 1 1 genotipo 4 7 genotipo 3 1 genotipo 2 5 no bajo 2 log a las 12 semanas 9 PCR (+) a las 48 semanas 5 PCR (+) 6 meses post tratemiento 1 fallecido 1 retirado 1 fallecido 22 respuesta viral sostenida 51.1% 7 respuesta viral sostenida 87.5% Aravena et al. Rev Med Chile 2012;140:1529-1534 17
Trasplante Hepático: (1127*) CLC HCUCH Total EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%) Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%) OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%) HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%) Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%) 148 226 379 CLC / HCUCH Ago 2014 *ISP-Dic 2013 18
Trasplante Hepático: (1127*) CLC HCUCH Total EGHNA 69 (47%) 59 (26%) 128 (34%) Hepatitis C 27 (18%) 40 (18%) 67 (18%) OH 9 (6%) 32 (14%) 41 (11%) HAI 20 (13%) 21 (9%) 41 (11%) Otros 23 (16%) 74 (33%) 97 (26%) 148 226 379 CLC / HCUCH Ago 2014 *ISP-Dic 2013 19
5 UTR Core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Proteasa Polimerasa Ribavirina NS3 Inhibidores Proteasa NS5A Inhibidores complejo de replicación NS5B Inhibidores NUC NS5B Inhibidores No-NUC Telaprevir Daclatasvir Sofosbuvir Dasabuvir Boceprevir Ledipasvir VX-135 BMS-791325 Simeprevir Ombitasvir IDX21437 PPI-383 Asunaprevir MK-8742 ACH-3422 GS-9669 ABT-450 GS-5885 TMC647055 MK-5172 GS-5816 Faldaprevir ACH-3102 Sovaprevir PPI-668 ACH-2684 GSK2336805 Samatasvir 20
Regimen Tipo de AAD PegIFN + RBV PegIFN + RBV + boceprevir PegIFN + RBV + telaprevir PegIFN + RBV + simeprevir PegIFN+ RBV + sofosbuvir RBV + sofosbuvir* (Duración extendida) Ninguno Inhibidor de proteasa Inhibidor de proteasa Inhibidor de proteasa Análogo de nucleótido Inhibidor de polimerasa Análogo de nucleótido Inhibidor de polimerasa *Sofosbuvir + ribavirina por 24 semanas puede ser considerado en pacientes con Genotipo 1, que no pueden recibir Interferón. AASLD/IDSA treatment recommendations. Available at: http://www.hcvguidelines.org 21
Terapias antivirales actuals 1. Biterapia (PEG-IFN/Riba): actual S.O.C 2. Triterapia (TVR/BOC): pocos casos (uso compasivo) 3. Daclatasvir/Asunaprevir: pocos casos genotipo 1b (uso compasivo) 4. Otras drogas (Sofosbuvir/Simeprevir): no hay casos 5. Drogas aceptadas por Institución Regulatoria (ISP): PEG-IFN y Ribavirina Telaprevir Boceprevir 22
Hepatitis C crónica Genotipo1 Gold Estándar En países desarrollados sin restricciones 2014 AAD +/- AAD +/- RBV Libre de interferón PEG-IFN y RBV (Biterapia) (Lead-in phase) Si Con factores predictivos de respuesta favorable: IL28B-CC; Fibrosis leve (< F2), Carga viral baja,imc < 25, sexo femenino, joven, genotipo 1b No 2014 AAD +/- AAD +/- RBV Libre de interferón Determinación carga viral RNA VHC 4 semanas RNA VHC detectable Y no se logra RVR TripleTerapia (DAA, PEG-IFN, RBV) RNA VHC indetectable Se logra RVR PEG-IFN + RBV por 48 semanas (Biterapia) Minsal(Chile), Ago/2014 AAD: antiviral acción directa; RVR: Respuesta viral rapida; PEG-IF:Peginterferon; RBV: Ribavirina; ARN: acido desoxiribonucleico; VHC: virus hepatitis C; IL28B: Polimorfismo interleukina 28B; IMC: índice masa corporal 23
Nuevas Guías MINSAL (en fase final) 1. Biterapia PEG-IFN/Riba en pacientes genotipo 1 con buenos predictores de respuesta, siempre que logren RVR 2. Triterapia PEG-IFN / Riba + TVR o BOC según respuesta (RGT/ ervr) en pacientes no cirróticos, genotipo 1, nunca tratados 3. Manejo cuidadoso de efectos adversos e interacciones medicamentosas del TVR / BOC 4. Guias flexibles, para incorporar nuevos fármacos (Sofosbuvir, Simeprevir, otros) Minsal, Agosto 2014 24
Desafios futuros (Inmediatos) 1. Incorporar Nuevos DAA ya aprobados (SOF, SIM) 2. Triterapias con nuevas drogas 3. Terapias orales exclusivas sin Interferón y eventualmente Ribavirina 4. Limitaciones del alto costo de nuevas drogas: Reducción de costos finales (Trabajo conjunto de Soc. Científicas, ONGs, Empresas Farmacéuticas y Autoridades Políticas) Minsal, Agosto 2014 25
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