Capítulo 49 Trasplante hepático (III): Complicaciones parenquimatosas Trinidad Serrano, Alberto Lue Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Trasplante Hepático. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. INTRODUCCIÓN Nos referiremos a las complicaciones parenquimatosas como aquellas que afectan al injerto hepático, excluidas las que son directamente producidas por un daño del árbol vascular o del árbol biliar, derivado de la cirugía. En las primeras semanas tras el trasplante hepático, las complicaciones parenquimatosas son frecuentes y pueden depender directamente del procedimiento quirúrgico o estar en relación con la respuesta inmune o con el tratamiento inmunosupresor. Una complicación muy precoz y afortunadamente poco frecuente es la disfunción primaria del injerto (tabla 1). El órgano trasplantado no funciona, por lo que se produce una situación de insuficiencia hepática, en las primeras horas tras la intervención quirúrgica, que pone en peligro la vida del receptor. El tratamiento es el retrasplante urgente. Estas lesiones en el injerto hepático se producen por el proceso de isquemia/reperfusión. Existen grados menos intensos de este tipo de lesión caracterizados por un pobre funcionamiento del injerto hepático. El rechazo agudo, también llamado celular, es la complicación parenquimatosa más frecuente en el período precoz postrasplante. Aparece en el 25-70% de los casos y generalmente ocurre entre la cuarta y la sexta semana tras el trasplante hepático. Su diagnóstico es anatomopatológico y se clasifica en tres grados: leve; moderado y grave (tabla 2). La triada típica la constituyen la presencia de inflamación portal mixta, afectación de los conductos biliares y endotelitis (figura 1a). El tratamiento del rechazo agudo puede condicionar una peor evolución en los pacientes trasplantados con infección por el VHC. La aparición de rechazo celular no se relaciona con una menor supervivencia del injerto ni del paciente. Dentro de las infecciones que pueden producir elevación de las enzimas hepáticas, está la infección por CMV que es la infección oportunista más frecuente. Se produce generalmente a partir del primer mes post-trasplante. Existe un grupo de pacientes de alto riesgo que es el de receptores seronegativos para CMV que reciben un injerto de un donante seropositivo. En este grupo es muy recomendable realizar tratamiento profiláctico con valganciclovir durante 3 o 6 meses. Una descripción más pormenorizada de las infecciones que aparecen en el postrasplante hepático puede ser consultada en el capítulo 50. 445
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología PROCESO DIAGNÓSTICO EN EL PACIENTE CoN ELEVACIÓN ALGORITMO 1 DE LAS ENZIMAS HEPÁTICAS 1. La elevación de las enzimas hepáticas es una situación relativamente común en el período precoz postrasplante hepático y exige un protocolo de actuación específico para discernir su naturaleza y etiología. Muchas de las condiciones clínicas que alteran el perfil hepático son clínicamente asintomáticas al principio, por lo que resulta primordial monitorizar, mediante analíticas seriadas, los niveles plasmáticos de bilirrubina, parámetros de coagulación y enzimas hepáticas. En la mayoría de las unidades de trasplante hepático, se realizan analíticas diarias o cada 12 horas durante la primera semana y cada dos o tres días durante el resto del ingreso hospitalario. Una elevación muy importante de transaminasas, acompañada de signos de insuficiencia hepática grave reflejan la presencia de una disfunción primaria del injerto. 2. La primera exploración a realizar ante un paciente con elevación de las enzimas hepáticas en sangre es una ecografía abdominal con Doppler. 3. Si la sospecha es una alteración en el flujo de la arteria hepática, debe realizarse una arteriografía con el propósito de descartar una trombosis/estenosis de la arteria hepática (capítulo 47). 4. Cuando el estudio ecográfico inicial muestra la presencia de un árbol biliar dilatado, debe indicarse una colangiografía (capítulo 48). 5. Cuando el examen ecográfico no permite sospechar una alteración vascular o biliar, el primer paso es monitorizar los niveles séricos de los fármacos inmnosupresores. Si los niveles no son adecuados, deben ajustarse hasta alcanzar el rango terapéutico. Una vez que el paciente presenta niveles adecuados de inmunosupresión, si persiste la alteración bioquímica, debe indicarse una biopsia hepática. Las alteraciones histológicas más frecuentes en las primeras semanas incluyen la colestasis inespecífica, debida fundamentalmente al proceso de isquemia-reperfusión, el rechazo agudo y la reinfección por el VHC. Menos frecuentes son la toxicidad por fármacos (fundamentalmente inmunosupresores) o la hepatitis por CMV (capítulo 50). 446
49 - Trasplante hepático (III): complicaciones parenquimatosas 1 Elevación de enzimas hepáticas 2 Ecodoppler abdominal 3 4 Flujo arteria hepática alterado 5 Normal Dilatación de vía biliar Colangiografía Niveles de inmunosupresores en sangre Adecuados Bajos Biopsia hepática Ajustar inmunosupresión Normalización de enzimas hepáticas Arteriografía NO SÍ 447
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES PARENQUIMATOSAS ALGORITMO 2 1. El tratamiento del rechazo agudo, mejor llamado rechazo celular, depende fundamentalmente del grado de afectación. La clasificación establece tres grados en función de la gravedad. 2. El grado leve, caracterizado por inflamación y alteración de los conductos biliares en menos de la mitad de los espacios porta, no precisa tratamiento y es suficiente con realizar un seguimiento clínico. 3. El grado moderado, caracterizado por la afectación de más de la mitad de los espacios porta, se puede tratar con corticoesteroides a dosis altas. Se ha observado, sin embargo, que la utilización de corticoides a dosis altas en pacientes con infección por el VHC condiciona una peor evolución con mayores tasas de pérdida del injerto. Por tanto, la actitud en estos casos es incrementar la inmunosupresión basal o incluso añadir nuevos tratamientos inmunosupresores, con el fin de prodigar lo menos posible los bolus de corticoides. 4. El rechazo agudo grave, se caracteriza por la presencia de necrosis centrolobulillar y precisa tratamiento con corticoides a dosis altas. El tratamiento más habitual es el de bolos de metilprednisolona (0,5-1 g al día ) durante tres días. 5. La falta de respuesta al tratamiento corticoideo permite definir una situación de «rechazo corticorresistente». Hoy en día, se ha desestimado la administración de OKT-3 debido a sus efectos secundarios, siendo preferible cambiar el inmunosupresor o añadir otro fármaco con propiedades inmunomoduladoras. La hepatitis aguda por reinfección por VHC generalmente no se trata debido al riesgo que comporta el tratamiento antiviral en un periodo tan precoz. La pauta recomendada en estos casos es realizar un seguimiento clínico y analítico y realizar estudio histológico entre 6-12 meses del trasplante. El grado de afectación histológica es el factor determinante en la decisión de iniciar o no tratamiento antiviral. Existen casos en que la reinfección del injerto es especialmente precoz y grave, produciendo un cuadro de insuficiencia hepática. En la biopsia de estos pacientes, es característica la aparición de una hepatitis colestásica fibrosante con formación de tractos fibrosos que engloban a las células hepáticas (figura 1b). Esta entidad clínica no suele responder al tratamiento antiviral. 448
49 - Trasplante hepático (III): complicaciones parenquimatosas 1 Rechazo agudo Colestasis inespecífica Hepatitis tóxica No tratamiento Reinfección por VHC Hepatitis por CMV Retirar fármacos Minimizar inmunosupresión Ganciclovir 2 3 4 Grado I Grado II Grado III Ajustar inmunosupresión Bolos de metilprednisolona durante 3 días Ajustar inmunosupresión o valorar la administración de bolos de corticoides, según características del paciente Respuesta 5 Rechazo cortico-resistente NO SÍ Cambiar inmunosupresor de base Añadir otro fármaco (micofenolato, everólimus, sirolimus) Anticuerpos anti CD25 como el daclizumab o el basiliximab 449
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología Figura. (Arriba) Endotelitis, un hallazgo histológico que forma parte de la triada anatomopatológica característica de un rechazo celular o agudo. (Abajo) Imagen de una hepatitis colestásica fibrosante. 450
49 - Trasplante hepático (III): complicaciones parenquimatosas Errores comunes en la práctica clínica 1. Uno de los problemas más importantes que puede acarrear el manejo de un paciente trasplantado es la administración de fármacos que muestran interacciones con los fármacos inmunosupresores. Es muy importante consultarlas antes de prescribir un nuevo tratamiento ya que los inmunosupresores más habituales (tacrolimus y ciclosporina) son fármacos de estrecho margen terapéutico. 2. La administración, de forma simultánea, de drogas que inhiben la metabolización hepática de estos fármacos, como los macrólidos (eritromicina, claritromicina...), puede incrementar notablemente los niveles sanguíneos y desencadenar episodios de toxicidad renal o neurológica. Por el contrario, la administración de inductores enzimáticos, como la rifampicina o la amiodarona, disminuye los niveles sanguíneos de los inmusupresores y puede desencadenar un rechazo agudo. 3. Ante la presencia de signos de rechazo celular moderado en un paciente con infección por el VHC, no es prudente la administración de dosis altas de corticoesteroides por los riesgos que comporta. Es más adecuado aumentar la inmunosupresión basal o añadir un 2º inmunomodulador. Tabla 1. Factores relacionados con la disfunción del injerto hepático Edad del donante Esteatosis en el injerto hepático Hipernatremia en el donante Solución de preservación Tiempo de isquemia prolongado Tabla 2. Clasificación del rechazo agudo (Banff Schema, Hepatology 2000) Grado I o leve Grado II o moderada Grado III o grave necrosis central. Infiltrado inflamatorio mixto en espacios porta, daño ductal y endotelitis (triada típica) Las lesiones afectan a una minoría de los espacios porta Las lesiones afectan a la mayoría o a todos los espacios porta Grado II con extensión periportal, inflamación perivenular y 451
Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología Bibliografía 1. Lipshutz GS, Ascher NL, Roberts JP. Rejection after liver transplantation. En: Busuttil RW, Klintmalm GB (eds.) Transplantation of the liver (2ª ed.) 2005;1167-82. 2. Liver transplantation: indications, pretransplant evaluation, surgery, and posttransplant complications. Koffron A, Stein JA. Med Clin North Am 2008;92:861-88. 3. Moreno R, Berenguer M. Post-liver transplantation medical complications. Annals of Hepatology 2006;5:77-85. 452