Nuevas terapias para el Genotipo 4. Enrique Ortega González. Unidad de Enfermedades Infecciosas. H. General Universitario de Valencia.

Nuevas terapias para el Genotipo 4. Enrique Ortega González. Unidad de Enfermedades Infecciosas. H. General Universitario de Valencia.

Distribución geográfica actual de los principales genotipos y subtipos de VHC

Prevalencia de los Genotipos en VHC

Prevalencia VHC y Genotipos en España

Prevalencia VHC y Genotipos en Portugal

Como y cuando su expansión G-4a G-4c Prevalencia aproximada : 8% en Monoinfectados 20% en coinfectados

UEI.Pacientes con F4 porcentaje de genotipos ( total muestra 453) F4 (117) F3 ( 80) 11% 15% 31% 41% G-1a G-1b G-1 G-3 G-4 15% 13% 32% 41% G-1a G-1b G-3 G-4 G-1ª 48; G-1b37;G-3 18,G- 4 14 G-1ª 33;G-1b 25; G-3 12;G-.4 10 Datos Unidad de EnfermedadsInfecciosas Hospital General Universitario Valencia

VHC Genotipo 4 Ensayos clínicos siempre asociado al Genotipo1 Controvertidos resultados que los asemeja al G-.1 en el tratamiento con biterapia. Pocos ensayos dirigidos especificamentea este genotipo Alta prevalencia en España en los pacientes coinfectados VIH/VHC Poca importancia en las zonas de decisión ( investigación) Desconocimiento de si los subtipos del G-4 influyen en la progresión y en la respuesta al tratamiento

Respuesta RVS G-4 en coinfectados en vida real MONOINFECATDOS 212 VIH/VHC 182 PEG+RBV RVS 42-51% 17,58% 32 SI RVS 150 NO RVS 82.41% COHORTE GESIDA 3603Subestudio pacientes con GENOTIPO 4

Nuevas terapias Frente al VHC-G-4

Documento GEHEP: Recomendaciones de tratamiento G-4 Pautas en pacientes no tratados y pretratados Pautas Preferentes Pautas Alternativas PRx24-48 s +DCV x24 s. SFV +RBVx 24 s si IFN intolerante PR 24-48 s.+smv x12 s. PR+SFV X 12 s Ensayo Nº Pacientes Tratamien to previo RVS COMMAND-4 124 NO 82% PHOTON-2 31 NP 84% Cirrosis : 88% RESTORE 107 SI(67%) No tratados 83 Recidivantes 86 R.Parcial 60 R.Nula 40 SFV+SMV x 12 s. NEUTRINO 28 NO 96% SFV+DCV x 12s. PRx48s +SMV x 12 s. En pacientes con respuesta parcial previa

COMMAND-4: Daclatasvir+ PegIFN-α+ RBV en paciente naives G-4 COMMAND-4 (study AI444-042) Objective Primary endpoint A Phase III study that evaluated the efficacy and safety of DCV 60 mg QD + PegIFN-α+ RBV in treatment-naïve patients with GT4 HCV (n=82) compared with placebo + PegIFN-α + RBV (n=42) SVR at post-treatment week 12 (SVR 12 ) Patients were predominantly white, male, with a median age of 49 years 75% of patients had a non-cc IL28B genotype 10% of patients had compensated cirrhosis Secondar y endpoints SVR 24 Post treatment response at week 12, 24, 48 1. Daklinza Ficha Técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu (último acceso: Octubre 2014) El contenido de este documento tiene carácter CONFIDENCIAL y únicamente se facilita como base para el debate dentro de la reunión de asesoría, sin que pueda ser utilizado ni compartido a ningún otro efecto, salvo con autorización expresa de por parte de Bristol-Myers Squibb.

COMMAND-4: altas tasas de RVS12 con DCV + PegIFN-α + RBV en pacientes con GT4 DCV + PegIFN-α+ RBV Pacientescon RVS 12, % 100 80 60 40 20 0 Placebo + PegIFN-α + RBV 82% 67 82 43% 18 42 El 91% de los pacientes del grupo de DCV alcanzaron ARN-VHC <LLOQ en la semana 4 En todos los subgrupos, las tasasde RVS 12 fueron consistentemente superiores en el grupo de DCV +PR comparado con el grupode Placebo+PR Las tasasde RVS 12 fueron superiores en: Pacientes con genotipo IL28B CC vs genotipos no-cc Pacientescon ARN-VHC basal <800.000 UI/ml 1. Daklinza Ficha Técnica. Disponible en: http://www.ema.europa.eu (último acceso: Octubre 2014) El contenido de este documento tiene carácter CONFIDENCIAL y únicamente se facilita como base para el debate dentro de la reunión de asesoría, sin que pueda ser utilizado ni compartido a ningún otro efecto, salvo con autorización expresa de por parte de Bristol-Myers Squibb.

PHOTON-2 Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV- HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Features Design: Open-label, nonrandomized, uncontrolled, phase 3 trial using sofosbuvir+ ribavirin in HCV-HIV coinfectionand HCV GT 1, 2, 3, or 4 Entry Criteria - HIV coinfection; HCV Genotype 1, 2, 3, or 4 - Treatment naïve GT 1, 3, 4: 24 weeks - Treatment naïve GT 2: 12 weeks - Treatment experienced GT 2,3: 24 weeks - On antiretroviral therapy with HIV RNA 50 copies/ml and CD4 >200 or not on antiretroviral therapy and CD4 > 500 - Compensated cirrhosis permitted (up to 20% of subjects); no platelet cutoff Patient Characteristics - N = 274 HCV-HIV coinfected patients - GT1 (n=112); GT2 (n=25); GT3 (n=106); GT4 (n=31) Primary End-Points - Efficacy (SVR12), safety, and impact on HIV Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB

PHOTON-2 Trial:Datos demograficos PHOTON-2: HCV-HIV Coinfection (n = 274) Age, mean (range) 47 (18-73) Male,% 81% Mean BMI (range) 24 (17-44) HCV Treatment Naive 29 (13%) HCV Genotype 1 112 (41%) 2 25 (9%) 3 106 (39%) 4 31 (11%) Cirrhosis, % 54 (20%) On ART, % 265 (97%) Mean CD4 count, cells/mm 3 588 Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB

Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV-HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Treatment Arms Week 0 12 24 36 GT 1,3,4 Naïve Sofosbuvir + RBV (n = 200) SVR12 GT 2 Naïve Sofosbuvir + RBV (n = 19) SVR12 GT 2,3 Experienced Sofosbuvir + RBV (n = 55) SVR12 Drug Dosing Sofosbuvir: 400 mg once daily Ribavirin (weight-based and divided bid): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if 75 kg Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB.

100 Sofosbuvir plus Ribavirin for HCV-HIV Coinfection PHOTON-2 Trial: Results PHOTON-2: SVR 12 with Sofosbuvir + RBV x 12-24 weeks Patients (%) with SVR 12 80 60 40 20 0 85 89 91 84 83 86 95/112 17/19 52/57 26/31 5/6 42/49 GT 1 GT 2 GT 3 GT 4 GT 2 GT 3 Treatment Naive Treatment Experienced All received 24-week Rx except 12 week Rx with GT-2 Treatment Naive Source: Molina JM, et al. IAC. 2014; Abstract MOAB0105LB.

Simeprevir :El Desarrollo Clínico Treatment experienced Treatment naïve Genotype 4 Other populations IFN free Phase IIa OPERA 1 (NCT00561353) Treatment-naïve & prior relapsers & non responders TMC435-C202 (NCT00812331) Treatment-naïve GT2-6 ASPIRE (NCT00980330) GT1, treatment-experienced PILLAR (NCT0882908) GT1 treatment-naive COSMOS SMV + SOF (NCT01466790) Treatment-naïve & null responder Phase IIb SMV + IDX719 ±RBV (NCT01852604) Treatment-naïve, HCV GT 1b/4/6 and treatment-naïve/experienced HCV GT1a/b GALAXY SMV+SOF±RBV (NCT02165189) Post transplant LEAGUE-1 SMV + DCV (NCT01628692) Treatment-naïve & null responder SMV + DCV ±RBV (NCT01938625) Post-OLT, treatment-naïve & null responder Phase III PROMISE (NCT01281839) Prior relapser ATTAIN (NCT01485991) Prior partial & null responder C213 Rollover Study (NCT01323244) Pbo-experienced prior relapsers, partial responder & null responder QUEST-1/2 (NCT01289782 + NCT01290679) GT1, treatment-naive RESTORE: HPC3011 (NCT01567735) Treatment-naïve & -experienced Shorter duration 12 week study (NCT01846832) C212 HCV/ HIV coinfected (NCT01479868) Treatment-naïve & -experienced Long term follow up (NCT01349465) OPTIMIST-1 HPC3017 (NCT02114177) Treatment-naïve & null responder Non-cirrhotic OPTIMIST-2 HPC3018 (NCT02114151) Treatment-naïve & null responder Cirrhotic GT 1 or 4 treatment-naïve & experienced En la web: www.clinicaltrials.gov se pueden consultar estos estudios

RESTORE RESTORE: Diseño del estudio Restore es un ensayo fase 3 multicéntrico y abierto para evaluar SMV + pegifn/ribavirina (PR) en 107 pacientes VHC G4 naive y con fracaso previo a interferón: RGT* Treatment-naïve (n=35), prior relapser (n=22) SMV 150 mg QD + PR PR Follow up PR Prior partial- (n=10) or nullresponder (n=40) SMV 150 mg QD + PR PR PR Week 0 12 SMV, simeprevir; QD, una vez al día; PR: peginterferon alfa + ribavirina *Criterios de TGR: ARN del VHC <25 UI/mL detectable o indetectable en la semana 4 y <25 UI/ml indetectable en la semana 12. 20 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535 24 48

CaracterísticasBasales: RESTORE All (n=107) Naïve (n=35) Prior relapsers (n=22) Treatment-experienced(n=72) Prior partial responders (n=10) Prior null responders (n=40) Male, n (%) 84 (78.5) 26 (74.3) 19 (86.4) 10 (100) 29 (72.5) Age, median (y) 49.0 47.0 51.5 50.5 50.5 Race: Black/White(%) 28.0/72.0 40.0-60.0 27.3/72.7 30.0/70.0 17.5/82.5 Log 10 HCV RNA, median (IU/ml) 6.10 6.19 5.86 5.84 6.4 HCV geno/subtype, n (%) 4a 4d 4other(4/4c,e,f,h,k,o,q,r) 45 (42.5) 25 (23.6) 36 (34.0) 12 (35.3) 8 (23.5) 14 (41.2) 11 (50.0) 4 (18.2) 7(31.8) 3 (30.0) 3(30.0) 4 (40.0) 19 (47.5) 10 (25.0) 11(27.5) IL28B CC/CT/TT (%) 7.5/57.5/34.9 20.6/50.0/29.4 4.5/77.3/18.2 0/50.0/50.0 0/55.0/45.0 METAVIRscore, n (%) F0-F1 F2 F3 F4 34 (32.7) 25 (24.0) 15 (14.4) 30 (28.8) 20 (57.1) 6 (17.1) 7 (20.0) 2 (5.7) 3 (13.6) 8 (36.4) 2 (9.1) 9 (40.9) 2 (20.0) 3 (30.0) 0 5 (50.0) 9 (24.3) 8 (21.6) 6 (16.2) 14 (37.8) Patients were recruited from Belgium (n=38) and France (n=69). HCV genotype subtype is based on the NS5B assay. 21 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

Respuesta Viral Rápida(RVR) RESTORE La Respuesta Viral Rápida es un potente factor predictivo de RVS Patients with RVR* (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 66 80 90 69/104 28/35 18/20 4/10 19/39 Overall Naïve Relapser Partial responder 40 49 Null responder *RVR (Rapid Viologic Response): HCV RNA <25 IU/mL undetectable at week 4 22 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

Eficacia: Respuesta Viral Sostenida(RVS) RESTORE Los resultados de eficacia de Simeprevir + PR en pacientes con VHC G4 son comparables a los presentados en VHC G1 1 Patients with SVR12 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Intent-To-Treat (ITT) analysis 65 83 86 70/107 29/35 19/22 6/10 16/40 Overall Naïve Relapser Partial responder 60 40 Null responder 23 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535

Duración del tratamiento: pacientes naïve y recaedores RESTORE 100 Cumple criterio de TGR* RVS12 90 94 94 89 91 95 80 Patients (%) 60 40 20 0 70/107 29/3 5 19/2 2 6/10 16/4 0 51/57 48/51 31/35 29/31 20/22 19/20 Global (naïve + recaedores) Naïve Recaedores La FT recomienda un tratamiento total de 24 semanas(smv12 / PR24) en pacientes VHC G4 naïve y recaedores, incluidospacientescon cirrosis 2 *Criterios de TGR: ARN del VHC <25 UI/mLdetectable o indetectable en la semana 4 y <25 UI/ml indetectable en la semana 12 24 1. Moreno C et al. J Hepatol. 2014;60:S535 2. Ficha Técnica de OLYSIO http://www.ema.europa.eu

Sofosbuvir+INF+RBV.ATOMIC ( G1,4 y6)

Neutrino.Caract. basales

Neutrino RVS por genotipo ( IFN+RBV+SFV)

Sofosbuvir + PegIFN/RBV: Phase III NEUTRINO Study (GT1, 4, 5, 6) 100 80 90 Sofosbuvir + PegIFN/RBV x 12 Wks 97 80 SVR (%) 60 40 20 0 ITT SVR12 GT4, 5, 6 Cirrhosis n = 327 n = 35 n = 54 Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368:1878-1887.

Sofosbuvir+ Ribavirinin naives HCV GT 4 Egyptian Ancestry Trial Genotype 4 Trial: Features Design: Randomized, open-label, phase 2 study of sofosbuvir + ribavirin in treatment-naïve and treatmentexperienced patients with HCV GT 4 Setting: single study center in United States Egyptian Ancestry Genotype 4 Trial: Entry Criteria Features -HCV Genotype 4 - First generation Egyptian - Treatment naïve or treatment experienced -Age 18 or older - Not co-infected with HIV -Patients with compensated cirrhosis allowed Primary End-Points: Efficacy (SVR12) and safety Source: RuaneP, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4 Egyptian Ancestry Trial: Baseline Characteristics Chronic HCV GT4: Treatment with Sofosbuvir + Ribavirin Baseline Characteristic Treatment Naive 12-Week (n=14) 24-Week (n=14) Treatment Experienced 12-Week (n=17) 24-Week (n=15) Mean Age, y (range) 53 (26-69) 52 (27-75) 54 (32-72) 57 (38-68) Male,n % 8 (57%) 5 (36%) 14 (82%) 14 (93%) Mean BMI kg/m 2 29.2 30.9 28.1 29.6 Cirrhosis, n % 3 (21%) 3 (21%) 4 (24%) 4 (27%) IL28B non-cc, n (%) 11 (79%) 8 (57%) 16 (94%) 15 (100%) Prior schistosomiasis,n (%) 8 (57%) 3 (21%) 6 (35%) 8 (53%) HCV RNA, mean baselinelog 10 IU/ml 5.7 5.9 6.2 6.1 Source: RuaneP, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

Sofosbuvir Sofosbuvir and and Ribavirin Ribavirin in HCV in HCV Genotype Genotype 4 4 Egyptian Ancestry Egyptian Trial: Ancestry Diseño Trial: Design Week 0 12 24 36 GT 4 Naïve or Experienced Sofosbuvir + RBV (n = 32) Sofosbuvir + RBV (n = 28) SVR12 SVR12 Drug Dosing Sofosbuvir: 400 mg once daily Weight-Based Ribavirin (in 2 divided doses): 1000 mg/day if < 75 kg or 1200 mg/day if 75 kg Source: Ruane P, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

Patients with SVR 12 (%) 100 80 60 40 20 0 Sofosbuvir and Ribavirin in HCV Genotype 4 Egyptian Ancestry Trial: Results SVR 12 by Regimen Duration and Treatment Experience 79 SOF + RBV x 12 weeks Resultados 100 11/14 14/14 10/17 13/15 SOF + RBV x 24 weeks 59 SOF + RBV x 12 weeks 87 SOF + RBV x 24 weeks Treatment Naive Treatment Experienced Source: Ruane P, et al. 49 th EASL. April 2014: Abstract P1243.

Otras opciones para GT4 HCV SYNERGY: SOF/LDV x 12 Wks [1] PEARL-I: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir ± RBV x 12 Wks [2] 100 80 95 95 95% 100 80 91 100 100 < LLOQ (%) 60 40 SVR12 (%) 60 40 20 0 20/21 19/20 SVR4 SVR12 SYNERGY (8 pretratados,9 fibrosis avanzada y 6 de origen egipcio) 20 n/n = 0 40/ 44 42/ 42 2 DAAs 2 DAAs + RBV Naive Pts 1. KapoorR, et al. AASLD 2014. Abstract 240. 2. PolS, et al. AASLD 2014. Abstract 1928. 49/ 49 2 DAAs + RBV P/R Failure PEARL-I

Opciones de tratamiento de Genotipo 4 Tomada de Ramon Planas

GEHEP