IV JORNADA RELACIÓNPACIENTE VIH Y PROFESIONALES SOCIO SANITARIOS

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1 IV JORNADA RELACIÓNPACIENTE VIH Y PROFESIONALES SOCIO SANITARIOS PROGRAMA MESA 1: ACTUALIZACIÓN EN VIH Comorbilidades más frecuentes en Pacientes con VIH, diagnóstico y tratamiento. Dra. Mª José Crusells, Médico Especialista del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Lozano Blesa. Coinfección VIH-VHC. Nuevas opciones terapéuticas. Cuando empezar el tratamiento. Dra. Piedad Arazo Jefa del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Miguel Servet. Presidenta de SEISIDA.

2 Co morbilidades en paciente VIH. Diagnóstico y tratamiento P. Crusells. HCU Lozano Blesa. Zaragoza

3 Donde nos encontramos?

4 La esperanza de vida del paciente VIH cada vez es mayor Distribución por edad de los pacientes ( )

5 El grupo de edad de años representa el 51,1% de los nuevos diagnósticos, seguido del grupo de años (34,6%). Número de nuevos diagnósticos de VIH por grupos de edad y sexo Número de casos años años años años años Mujeres Hombres Sistema de Información se Nuevas Infecciones de VIH. Dirección General de Salud Pública

6 Mas comorbilidades en pacientes VIH Cohort study of HIV and comorbidities in the Netherlands (N = 452 HIVnegative and 489 HIV-positive persons) Significantly more HTN, angina, MI, PVD, liver dx, CRF, and CA in HIV+ % Number of Comorbidities per Patient HIV Negative HIV Positive Mean Number of Age-Associated Noncommunicable Comorbidities Number of Participants Schouten J, et al. AIDS Abstract THAB0205.

7 Polifarmacia 100 Comorbidities Swiss HIV Cohort Study Comedications % participants >3 0 <50 years years >65 years N= Hasse B et al. Clin Infect Dis 2011; 53:

8 Polifarmacia Posibles consecuencias: Interacciones Reacciones adversas Perdida de eficacia Abandono del tratamiento Marzolini et al. AVT 2010;15:413-23

9 Comorbilidades en paciente VIH, a que nos referimos?

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11 Ha cambiado nuestra practica clínica habitual?

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14 Documento de consenso sobre el manejo de la patología renal en pacientes con infección por el VIH

15 Alteraciones metabólicas/enfermedad cardiovascular/diabetes

16 Enfermedades cardiovasculares y riesgo cardiovascular Qué son las enfermedades cardiovasculares? Son enfermedades que afectan a las arterias del corazón y del resto del organismo, principalmente cerebro, riñón y miembros inferiores. Las más importantes son: o Infarto de miocardio. o Accidente cerebrovascular (trombosis, embolia y hemorragia cerebral). o Enfermedad arterial periférica Son muy graves y la principal causa de muerte sobre todo en países desarrollados. Qué es el riesgo cardiovascular? Es la probabilidad que tiene un individuo de sufrir una de estas enfermedades dentro de un determinado plazo de tiempo. Esto va a depender de que se tengan uno o más factores que predisponen a padecer estas enfermedades Riesgo cardiovascular

17 Factores asociados al riesgo cardiovascular Factores asociados al riesgo cardiovascular Sexo Edad Anemia Lípidos Antecedentes familiares Riesgo CV Obesidad, inactividad, Tipo de dieta Obesidad abdominal * Tabaquismo Hipertensión* - VIH Potencialmente modificables? TAR Otros factores: Lp(a), CRP, PAI-1 1 y tpa antígeno, ICAM-1, homocysteina, ADMA *Síndrome metabólico Resistencia a insulina* Hiperglucemia Diabetes Riesgo cardiovascular

18 Enfermedad cardiovascular y VIH Riesgo cardiovascular

19 Factores no modificables: herencia El riesgo es mayor si algún familiar directo (padres, hermanos) ha padecido un infarto de miocardio o un accidente vascular cerebral a una edad temprana (por debajo de 55 años para el varón y de 65 en la mujer). Riesgo cardiovascular

20 Menor recuento de células CD4 asociado a mayores tasas de enfermedad CV Estudio D:A:D CD4 más reciente CD4 más bajo Proporción (/100 personas-año) Proporción (/100 personas-año) Sabin C, et al. 19 th CROI. Seattle 2012: poster 822.

21 Riesgo cardiovascular y VIH: colesterol HDL Incrementar el C-HDL reduce el riesgo de ECV independientemente del nivel de C-LDL. 3.0 Riesgo ECV LDL-C, mg/dl En un análisis de riesgo de ECV a 10 años de Framingnam, un incremento de 1 mg/dl C- HDL reduce el riesgo de ECV en un 2% en hombres y del 3% en mujeres 2. Riesgo cardiovascular 1. Gordon T, et al.am J Med1977;62:707 14; 2. Gordon DJ, et al. Circulation 1989;79:8 15

22 El tabaquismo es dos veces más frecuente en pacientes de VIH que entre la población general Prevalencia (%) España Australia EEUU VIH+ En general Rodríguez-Martínez M. Publicidad y tabaco: efectos en su consumo tras la nueva ley antitabaco en España. Rev Esp Com Sal 2010;1(1): Masia M, et al. Cardiovascular risk in human immunodeficiency virus-infected patients in Spain. CoRIS cohort, Enferm Infecc Microbiol Clin 2012; 30(9): Lifson AR, et al. Smoking and HIV: prevalence, health risks, and cessation strategies. Curr HIV Res 2012;9(3): Oh JY, et al. Population-based study of risk factors for coronary heart disease among HIV-infected personsthe Open AIDS Journal 2012.;6:

23 Contribución del tabaquismo al infarto de miocardio Riesgo atribuible poblacional Tabaquismo Diabetes Hipertensión Combinación de los 3 factores VIH+ 54,35% 6,57% 9,07% 60,00% VIH- 30,58% 17,24% 38,81% 68,75% Sánchez-Calvo M, et al. Differences Between HIV-infected and Uninfected Adults in the Contributions of Smoking, Diabetes and Hypertension to Acute Coronary Syndrome. HIV Med 2013;14(1):40-48.

24 Otros factores modificables Control de la Diabetes Control de la Tensión arterial Sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2). o Incrementa el riesgo de infarto de miocardio y de diabetes. Sedentarismo. o Influye en los lípidos en sangre y también en el peso corporal. o Basta con hacer un ejercicio físico moderado (caminar durante 1 hora 3 veces a la semana) Riesgo cardiovascular

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26 Comorbilidad ósea

27 Definición de osteoporosis OMS (1994): enfermedad del sistema esquelético que se caracteriza por disminución de la densidad mineral y deterioro de la microarquitectura mineral del hueso, lo que favorece el incremento de la fragilidad y de la susceptibilidad a la fractura. Osteoporosis

28 Mayor prevalencia de DMO baja en pacientes HIV+ Brown TT & Qaqish RB. AIDS 2006; 20:

29 Mayor tasa de fracturas en pacientes con infección por VIH+ Prevalencia de Fractura/100 personas P < Población del estudio pacientes VIH pacientes VIH- P < P = Todas Vertebral Cadera Muñeca VIH+ VIH- P < Adapted from Triant VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Osteoporosis

30 Factores de riesgo de disminución de DMO en pacientes VIH SIMILARES A LO DESCRITO EN POBLACIÓN GENERAL Edad Menopausia Tabaco Alcohol Inactividad física Bajo peso (IMC<20) Fx previas por fragilidad AF (padres) de fractura de cadera Escasa ingesta de calcio Déficit vit D Fármacos (corticoides, antiepilépticos,..) Mayor tendencia a las caídas Malnutrición Hipogonadismo Hiperparatiroidismo Hipertiroidismo Insulinoresistencia. Diabetes Malabsorción. EII Hepatopatías crónicas Riesgo de fractura a los 10 años FRAX >3% cadera o >20% en cualquier localización Relacionados con la infección VIH - Duración de la infección - SIDA previo - Nadir de CD4 < 200/mm3 - Activación Inmune - Inflamación crónica Relacionados con el TAR - TARGA - TDF - IP Comorbilidades - Coinfección VHC - Uso prolongado de opiáceos

31 Efectos del VIH sobre el metabolismo oseo VIH Osteoblastos FORMACIÓN Déficit de Vitamina D 3 Osteoclastos RESORCIÓN

32 Toxicidad ósea de los antirretrovirales IP Células Óseas Osteoblastos Osteoclastos Actividad Actividad (IDV, RTV) (SQV, RTV, NFV, IDV) Metabolismo mineral Inhib. 1,25 dihidroxi (RTV, IDV, NFV) ITIAN Actividad (TDF) Actividad (AZT, ddi, 3TC) Pérdida renal de fosfato Menor absorción intestinal de fosfato Inhib. de 1α hidroxi (TDF) ITINAN Induc. 25-hidroxi vit D, con déficit de 25(OH) vit D (EFV) Gutiérrez F. AIDS Rev 2011; 13:

33 Relación entre Osteoporosis y Tratamiento antirretroviral En cuanto a los factores relacionados con el TAR, se ha observado que: Inmediatamente después de iniciarse éste, y sea cual sea la combinación de fármacos utilizada, se produce una pérdida de masa ósea que tiende a recuperarse o estabilizarse a partir del primer año con el tratamiento. Cambio de la DMO desde la basal al comienzo de distintos TAR (%) Semanas Sin embargo, algunos antirretrovirales se asocian con una disminución de la densidad mineral ósea más intensa que otros: o regímenes de TAR que no incluyen determinados ARV, como los análogos de nucleótidos, pueden tener una menor pérdida de densidad mineral ósea. o dentro de una misma familia de ARV, no todos se comportan de igual modo a este respecto. Osteoporosis Adaptado de: Rivas et al. HIV Medicine 2008; Hansen et al, IAS 2009; Daar et al. CROI 2010; Brown TT et al. CROI2014. Abstract 779LB.

34 Actitud en la consulta Valoración de factores de riesgo Incidir en factores modificables Valoración del momento de remisión al Reumatólogo

35 Cribado y Manejo McComsey et al. Clin Infect Dis 2010; 51:937 Osteoporosis

36 1-modificables: Hábitos tóxicos (tabaco, alcohol), estilo de vida (sedentarismo, exposición solar), nutricionales (IMC<20Kg/m 2, déficit de alimentos ricos en calcio) 2-potencialmente modificables: Enfermedades endocrinas, reumáticas, fármacos (corticoides, anticonvulsivos, antiácidos que contengan aluminio, hormonas tiroideas en exceso, heparina, pentamidina, ketoconazol, colestiramina y posiblemente determinados antirretrovirales)., consumo cocaina /heroína (inhibición produccion testosterona) 3-factores no modificables: Edad, sexo, menopausia y patrón genético Factores que producen disminución de la densidad mineral ósea (DMO)

37 Otros alimentos ricos en calcio: Aporte de calcio aconsejable 800mg/día de calcio: dos vasos de leche, 50 gr de queso y dos yogures Pescado (sardinas, salmón, lenguado, besugo, boquerones con espina ) Marisco-crustáceos (berberechos, mejillones, gambas...) Verduras-hortalizas (espinacas, col, acelgas, berro, ajos, cebollas...) Legumbres (garbanzos, lentejas, judía blanca, soja ) Frutos secos (nueces, almendras, avellana, pistachos...), Yema de huevo, pulpo, galletas María, etc. 1. Vallecillo G, et al. (Barc) 2000; 115: Shea B, et al. Endocrine Reviews 2002; 23(4) Tang B, et al. Lancet 2007; 370: Bischoff-Ferrari H, et al. JAMA 2005; 293: Nieves JW, et al. Osteoporos Int 2008; 19:

38 Tratamiento de la osteoporosis Cuándo? Cómo? o o o Si ya existe osteoporosis con un riesgo elevado de fracturas por fragilidad, el primer paso es poner en práctica medidas de prevención de las mismas. Una vez hecho esto, descartar que la osteoporosis sea producida por otra enfermedad (insuficiencia renal, cirrosis hepática, alcoholismo, deficiencia de vitamina D, etc.) o por algún medicamento. Considerar el empezar un tratamiento farmacológico para la osteoporosis. Cuál es el tratamiento específico de la osteoporosis? o o Los únicos fármacos con los que se tiene cierta experiencia en las personas con infección por el VIH son los bifosfonatos Los bifosfonatos pueden mejorar la densidad mineral ósea, pero su impacto sobre la incidencia de fracturas es desconocido. Qué ocurre si la osteoporosis es favorecida por el tratamiento antirretroviral? o El médico deberá valorar la posibilidad de sustituir el fármaco que la favorece por otro que tenga un menor impacto sobre la densidad mineral ósea. Osteoporosis

39 Comorbilidad renal

40 Funcionamiento renal La unidad de funcionamiento de los riñones es el glomérulo. Filtran 125 ml de líquido por minuto (180 l/día). Sustancia a eliminar Sustancia que no debe ser eliminada FILTRACIÓN La insuficiencia renal es en la pérdida total o parcial de la función renal. Debido a este mal funcionamiento de los riñones se acumulan sustancias de desecho tóxicas que normalmente son expulsadas por el cuerpo como la urea, la creatinina y el ácido úrico. Alteraciones renales

41 La prevalencia de enfermedad renal crónica aumenta con la edad Prevalencia, % s 20s 30s 40s 50s 60s 70s 80s > 90 Edad, años GFR (ml/min/1.73 m 2 ): < 30 Hallan SI, et al. BMJ, doi: /bmj be (published 6 November 2006)

42 Frecuencia de eventos no SIDA en nuevos diagnósticos en España : COHORTE CORIS Alteraciones renales pacientes ( personas/año en seguimiento) Todos los pacientes estaban en tratamiento antirretroviral Edad media (rango intercuartílico): 36 (29-43) años 86.5% diagnosticadas en 2004 o más tarde Adaptado de Masia M et al. AIDS 2013, 27:181-9

43 Factores que predisponen al desarrollo de Alteraciones Renales en pacientes VIH Factores no modificables o Mayor edad; o Raza y otros factores genéticos; o Historia familiar de ERC. Uso de Fármacos tóxicos para el riñón: Antirretrovirales, algunos antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos Lesiones renales directas por: o Cifras bajas de CD4+ (<200) y elevada carga viral; o Enfermedad por VIH avanzada (definitoria de SIDA); o Coinfección por Virus Hepatitis C / B. Factores de riesgo tradicionales o Hipertension arterial; o Diabetes mellitus. Alteraciones renales ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

44 Cómo se diagnostican El diagnóstico de las alteraciones renales es sencilloy solo es necesario realizar una serie de pruebas analíticas elementales. Para estimar el filtrado glomerular renal (capacidad depurativa) se realiza un análisis de sangrepara obtener la creatinina plasmática. A partir de ese dato y añadiendo factores como la edad, la raza y el sexo, una fórmula realiza automáticamente el cálculo. La proteinuria se determina mediante un análisis de orina. La presencia de cálculos renales se sospecha cuando se produce un cólico nefrítico y se diagnostica mediante unapruebas de imagen Alteraciones renales

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48 En resumen Eliminar o controlar las causas que las originan: Hipertensión arterial Diabetes Otras causas Valorar: Inicio del tratamiento antirretroviral cuando sean causadas por la propia infección por el VIH. Si el paciente ya está siendo tratado con fármacos antirretrovirales y presenta alteraciones renales, hay que ver si alguno de ellos es el causante y valorar cambio Alteraciones renales

49 Trastornos neurocognitivos

50 Definición Un Trastorno Neurocognitivo es una situación que afecta, de diferente manera, a varias habilidades o que causa una incapacidad para que el individuo se adapte a su entorno y realice correctamente las actividades de la vida diaria. Esas alteraciones pueden afectar a tres áreas: Cognición(defectos en atención y memoria); Motricidad(defectos en la capacidad de movimientos); Comportamiento (cambios de comportamiento y falta de emoción, motivación o entusiasmo). Alteraciones Neurocognitivas

51 Clasificación de los Trastornos neurológicos asociados al VIH El conjunto de trastornos neurológicos asociados a la infección por VIH se denominan HAND(del inglés, HIV Associated Neurocognitive Disease) Los HAND se clasifican en 3 categorías. HAND (Categorías) 1. Deterioro Neurocognitivo Asintomático (ANI) 2. Deterioro Neurocognitivo moderado (MND) 3. Demencia Asociada al VIH (HAD) No causa previa No Delirio Daño de 2 capacidades Cognitivas Interferencia con el funcionamiento diario No Leve Marcado Marcada Antinori A, Arendt G, Becker JT, et al.: Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 2007, 69(18): Alteraciones Neurocognitivas

52 Distribución de las categorías de los trastornos neurológicos a lo largo del tiempo en la era del tratamiento antirretroviral Con el paso de los años en tratamiento antirretroviral, y la mejora de éste, se incrementa el porcentaje de pacientes VIH con deterioro neurocognitivo asintomático (ANI) y disminuyen las otras 2 categorías. Adquiere mayor importancia saber tratar al paciente VIH en la categoría ANI, la más leve. Alteraciones Neurocognitivas Tozzi et al, International CNS Meeting, Frascati, 2011

53 Factores que influyen en las Alteraciones Neurocognitivas Comorbilidades: -Abusodrogasy alcohol - Coinfección por VHC -Depresión VIH: - Replicación viral - Inmunodepresión - Activación Inmune Inflamación crónica Inmunosenescencia Envejecimiento prematuro Persona: - Alteraciones metabólicas - Malnutrición -Enfermedadvascular. - Envejecimiento - Predisposición genética Antiretrovirales Neurotoxicidad Alteraciones Neurocognitivas Adaptado de: Valcour VG, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43(4): Letendre S. Top Antivir Med 2011;19(4):

54 Prevalencia de Deterioro Neurocognitivo, Ansiedad y Depresión en la población VIH+ en España: estudio CRANIum Pacientes con detección positiva de Deterioro Neurocognitivo y sintomatología de ansiedad y depresión 50 p=0,0107 p=0, ,3 42, ,7 33,1 40,1 % pacientes con detección positiva ,9 p=0, ,7 0 DNC HADS-A HADS-D Todos Hombres Mujeres En la población española del estudio CRANIum se ha detectado una tasa elevada de prevalencia del 37,3% de detección positiva de Deterioro Neurocognitivo(leve a severo). Esta prevalencia de DNC es significativamente más elevada en las mujeres que en los hombres. La prevalencia de detección positiva de depresión fue de 14.9% y de ansiedad de un 36%, con significativamente más altas tasas de ansiedad y tendencia también en depresión en las mujeres que en hombres. Alteraciones Neurocognitivas Casado JL et al. Congreso Gesida November 2012; Toledo, Spain. PO-48.

55 GESIDA: Algoritmo de detección y evaluación de trastornos neurocognitivos en pacientes con infección por el VIH El médico que trata pacientes con infección por VIH dispone de este tipo de cuadros/pauta para la detección, control y tratamiento en su caso de posible deterioro neurocognitivo Hay alguna sospecha por el paciente o el médico de trastorno neurocognitivo? sí Realizar test de detección (screening) neurocognitivo positivo 1. Si hay otras comorbilidades, Intervención específica. 2. Si no, realizar una exploración neuropsicológica Documento de Consenso sobre el Manejo Clínico de los Trastornos Neurocognitivos Asociados a la Infección por el VIH. Noviembre 2012 Alteraciones Neurocognitivas

56 Exposición a TAR y riesgo de daño neurocognitivo Cross-sectional study Asymptomatic HIV pts Nov-08 to Sep pts included Battery test Cut-off > 2 tests affected Ciccarelli N et al. 17 th CROI 2010, Abstract 417.

57 Clinical Impact of New Data From ICAAC, IDWeek, and EACS 2013 clinicaloptions.com/hiv In Pts With HAND, No Neurocognitive Benefit of CNS-Targeted vs Standard ART Does use of ART regimen with high CNS penetration enhance neurocognitive performance in pts with HAND who are initiating or changing ART? Planning committee provided list of suitable ART regimens to primary physician based on viral susceptibility Rated as CNS-targeted vs non CNS-targeted ART based on CNS penetration effectiveness ranking Patients assessed for neurocognitive function (measured via global deficit score [GDS]) 16 wks after starting regimen Ellis R, et al. CROI Abstract 20. Reproduced with permission. Screened (N = 326) Randomized (n = 59) Not eligible (n = 196) Other exclusions (n = 171) CNS-T arm (n = 29) Non CNS-T arm (n = 30) Lost to follow-up CNS-T arm (n = 26) ITT Non CNS-T arm (n = 23) Reached endpoint (n = 23) Outcome at Wk 16 Mean change in adjusted GDS (SD) HIV-1 RNA < 50 copies/ml, % Protocol violation CNS-T (n = 26) Reached endpoint (n = 19) Non CNS-T (n = 23) P Value (0.54) (0.43).76 Plasma CSF

58 Menopausia

59 Definición La menopausia es un período natural por el que atraviesan todas las mujeres que se manifiesta con el fin de la menstruación. Se produce por una reducción de la producción hormonal (hormonas femeninas: estrógenos) y de óvulos maduros fértiles por los ovarios. Esto está relacionado con el hecho de que los ovarios de la mujer dejan de producir óvulos de manera regular cada cuatro semanas. Edad de aparición: entre los 48 y 52 años. Menopausia temprana- antes de los 46 años Menopausia

60 Peculariedades de la menopausia en mujeres con infección VIH Mujeres perimenopáusicas con infección por el VIH experimentan una mayor intensidad de los sofocos en comparación con las mujeres perimenopáusicas no infectadas por el VIH. Afecta a las actividades diarias, el sueño, el estado de ánimo y calidad de vida. Al reducir aún más la calidad de vida, puede contribuir al envejecimiento relacionado con la aparición de comorbilidades en las mujeres infectadas por el VIH. Menopausia AdaptedfromDolanSE, et al. 20th CROI. 3-6 March, Atlanta, EEUU. #899.

61 Otras peculariedades Informacion escasa Mayor frecuencia de menopausia precoz Problemas asociados a menopausia se pueden confundir con efectos del TAR Viven mas tiempo con la infeccion y por tanto mayor exposición a TAR mayor riesgo de toxicidad menor adherencia Infradiagnóstico en mujeres mayores heterosexuales Vaginitis atrófica: Uso de preservativos problemático Favorece la transmisión del VIH Efecto de menopausia en CD4 y carga viral (Cohorte Suiza) Tendencia a menor cifra de CD4 (cambio niveles hormonas sexuales) No diferencias en la caida de cv

62 En relación al tratamiento antirretroviral en la Similares recomendaciones que para población adulta menopausia Edad > 50 años, consideración para inicio más precoz de TAR: Evidencias de progresión mas rápida Menor capacidad de restauración inmune TAR muy importante para evitar deterioro cognitivo Dificultad diagnóstica y de manejo Toxicidades del TAR son a la vez condiciones frecuentes en la menopausia Mayor RCV + deficiencia de estrógenos Tasa de IAM mayor en mujeres VIH Perdida de DMO (menopausia/inicio de TAR) Mayor susceptibilidad de toxicidad por capacidad metabólica disminuida

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65 Neoplasias

66 Cáncer y VIH: prevención Hábitos de vida saludable Evitar tabaco No abusar del alcohol No drogas Específicos de VIH Esencial conseguir un diagnóstico temprano Iniciado TAR evitar su discontinuación Especiales Vacunaciones recomendables (VHB, VPH*) Tratamiento adecuado de hepatitis crónicas B ó C Cáncer * VHB: virus hepatitis B; VPH: virus del papiloma humano; la vacuna para el VPH está financiada por la Seguridad Social a menores de 14 años

67 Cáncer y VIH: diagnóstico * El examen regular de la piel permite detectar cánceres cutáneos como sarcoma de Kaposi, carcinoma epidermoide o melanoma Cáncer

68 Cáncer y VIH: tratamiento El tratamiento oncológicopara un paciente VIH debe de ser semejante al de la población general. La quimioterapia de emplearse se seguirá por las pautas establecidas para el tipo de cáncer en concreto que padezca el paciente con infección por VIH. Al diseñar la pauta de TAR es muy importante el perfil de toxicidad y de posibles interacciones farmacológicas. El control mediante TARadecuado de la viremia del VIH y sobretodo la mejora inmunológica, es necesario para disminuir el riesgo de cáncer asociado a VIH: o o El TAR es un pilar fundamental en el tratamiento de pacientes con infección por VIH con sarcoma de Kaposi o linfomas no-hodgkin (A-II)*. En pacientes con otro tipo de neoplasias, como consideración general, si no están ya con TAR, éste ha de empezarse tan pronto como sea posible (A-III)* * Categorización de la recomendación de GeSIDA: A-a tener en cuenta siempre; II-en base a 1 o más ensayos clínicos no aleatorizados y estudios observacionales; III-en base a opinión de expertos. Cáncer

69 Ideas fundamentales Envejecimiento de la población VIH+ Cada vez más comorbilidades Paciente VIH+ cada vez mejor Paciente VIH+ cada vez mejor controlado,con un seguimiento cada cada vez más complejo e integral (cribado, monitorización, tratamiento )

70 Con que herramientas contamos? Guias y recomendaciones específicas para cada comorbilidad No recomendaciones absolutas Páginas web Nuevas estrategias (nuevos farmacos,terapias ahorradoras de farmacos) con datos muy prometedores

71 Dónde nos encontramos? Cambio importante en perfil del paciente que implica una visión mucho mas compleja y global

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73 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

74 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

75 Ciclo vital Viral No Erradicación Erradicación

76 La mortalidad por VHC es ya responsable de más muertes que el VIH Mortalida Muert Cowie et al. J Hepatol 2014 #086 0 es d europea D i por VHC VHB VIH

77 La RVS tiene claros beneficios: las complicaciones y la mortalidad hepática Complicaciones hepáticas (%) Cohorte HALT-c: 449 Enf. pacientes hepática descompensada Tx hepático CHC Muerte hepática RVS No RVS Morgan et al. Hepatology 2010

78 Beneficios del tratamiento: Salud individual. Impacto de curar ahora a los pacientes: la supervivencia a largo plazo se iguala a la de la población general Van de Meer et al. AASLD 2013: 1425A

79 Beneficios comunitarios: económicos. Impacto económico de las complicaciones del VHC Razavi et al. Hepatology 2013

80 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

81 Los tratamientos actuales excluyen a la mayoría de los pacientes de una opción de tratamiento y muchos pacientes tienen que esperar a mejores opciones Se estima que 211K pacientes infectados por el VHC en tratamiento con un especialista no están recibiendo tratamiento actualmente Cumplimiento / Abuso de sustancias, (31.7K) Comorbilidades (14.8K) ES del tratamiento previo, (12,7K) INF/RBV/IP contraindicado (14,8K) Pacientes que retrasan el tratamiento (103,5k) CV baja/daño hepático menor Rechazo por el paciente Espera a un mejor tratamiento 16,9k 31,7k 52,8k Edad avanzada (23,2K) Enfermedad hepática avanzada (12,7K) Coste 2,1k Source: Ipsos Healthcare HCV Therapy Monitor Q2 2012; Pts w/barriers or delaying Tx. Permiso concedido para su uso.

82 Los tratamientos actuales excluyen a la mayoría de los pacientes de una opción de tratamiento y muchos pacientes tienen que esperar a mejores opciones Se estima que 211K pacientes infectados por el VHC en tratamiento con un especialista no están recibiendo tratamiento actualmente Cumplimiento / Abuso de sustancias, (31.7K) Comorbilidades (14.8K) ES del tratamiento previo, (12,7K) INF/RBV/IP contraindicado (14,8K) Pacientes que retrasan el tratamiento (103,5k) CV baja/daño hepático menor Rechazo por el paciente Espera a un mejor tratamiento 16,9k 31,7k 52,8k Edad avanzada (23,2K) Enfermedad hepática avanzada (12,7K) Coste 2,1k Source: Ipsos Healthcare HCV Therapy Monitor Q2 2012; Pts w/barriers or delaying Tx. Permiso concedido para su uso.

83 Situación de la enfermedad en España. Estudio dishcovery. Perfil clínico, manejo y seguimiento de los pacientes con Hepatitis C Crónica en hospitales españoles Estadio de fibrosis (671 pacientes genotipo 1) Mayor Urgencia de tratamiento F3-F4 (44%) F3; 17,7% F4; 26,2% F0; 10,1% F2; 21,5% F1; 24,4% Mayor Eficiencia del tratamiento, mas fácil manejo Buti M, et al. Estudio dishcovery: AEEH Gastroenterol Hepatol. 2013;36:66

84 TOS ADVERSOS El grado de fibrosis condiciona la eficacia y la seguridad Los pacientes F3-F4 tienen EFICACIA unadnecesidad clara F0 i F1 F2 F3 F4de

85 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

86 Evolución del tratamiento VHC Manns M. Nat Rev Drugs Discovery 2013

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88 Dianas de los AAD previr asvir buvir Boceprevir

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90 Nuevos tratamientos en VHC Dasabuvir Paritaprevir/r Ombitasvir Manns M. Nat Rev Drugs Discovery 2013

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92 Guías EASL. Resumen Genotipo Con IFN Sin IFN Suboptima Valida G-1 IFN+RBV+SFV No riesgo resistencias) 12s IFN+RBV+SMV (ojo 1ª) 24/48s SFV +SMV + - RBV 12s SFV +DCV + - RBV 12/24 SFV + RBV IFN+RBV+TLV/ BOC 24/48 IFN+RBV+DCV 24S G-3 IFN+RBV+SFV 12s SFV+DCV 12sN/24s P SFV+ RBV(24s) Cirroticos y fracaso INF+RBV IFN+RBV 24s G-4 IFN pegilado-α, ribavirina y sofosbuvir 12s. SFV +SMV + - RBV IFN+RBV 48S SFV +DCV + - RBV

93 Guías EASL. Resumen Genotipo Con IFN Sin IFN Suboptima Valida G-1 IFN+RBV+SFV No riesgo resistencias) 12s IFN+RBV+SMV (ojo 1ª) 24/48s SFV +SMV + - RBV 12s SFV +DCV + - RBV 12/24 SFV + RBV IFN+RBV+TLV/ BOC 24/48 IFN+RBV+DCV 24S G-3 IFN+RBV+SFV 12s SFV+DCV 12sN/24s P SFV+ RBV(24s) Cirroticos y fracaso INF+RBV IFN+RBV 24s G-4 IFN pegilado-α, ribavirina y sofosbuvir 12s. SFV +SMV + - RBV IFN+RBV 48S SFV +DCV + - RBV

94 Guías EASL. Resumen Genotipo Con IFN Sin IFN Suboptima Valida G-1 IFN+RBV+SFV No riesgo resistencias) 12s IFN+RBV+SMV (ojo 1ª) 24/48s SFV +SMV + - RBV 12s SFV +DCV + - RBV 12/24 SFV + RBV IFN+RBV+TLV/ BOC 24/48 IFN+RBV+DCV 24S G-3 IFN+RBV+SFV 12s SFV+DCV 12sN/24s P SFV+ RBV(24s) Cirroticos y fracaso INF+RBV IFN+RBV 24s G-4 IFN pegilado-α, ribavirina y sofosbuvir 12s. SFV +SMV + - RBV IFN+RBV 48S SFV +DCV + - RBV

95 Guías EASL. Resumen Genotipo Con IFN Sin IFN Suboptima Valida G-1 IFN+RBV+SFV No riesgo resistencias) 12s IFN+RBV+SMV (ojo 1ª) 24/48s SFV +SMV + - RBV 12s SFV +DCV + - RBV 12/24 SFV + RBV IFN+RBV+TLV/ BOC 24/48 IFN+RBV+DCV 24S G-3 IFN+RBV+SFV 12s SFV+DCV 12sN/24s P SFV+ RBV(24s) Cirroticos y fracaso INF+RBV IFN+RBV 24s G-4 IFN pegilado-α, ribavirina y sofosbuvir 12s. SFV +SMV + - RBV IFN+RBV 48S SFV +DCV + - RBV

96 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

97 EstudioC212: Simeprevir+ PegIFN/RBV coinfección VIH/VHC, RVS12 Diseño del estudio El estudio C212 es un ensayo fase 3 multicéntrico y abierto para evaluar SMV + pegifn/ribavirina (PR) en 106 pacientes VHC/VIH naive y con fracaso previo a interferón. Los antiretrovirales para el VIH permitidos durante el tratamiento con SMV incluían: lamivudina, emtricitabina, tenofovir, abacavir, rilpivirina, enfuvirtida, raltegravir y maraviroc Semana Naïve Recaedores Respuesta parcial Respuesta nula Pacientes con cirrosis TGR* SMV 150 mg/pr SMV 150 mg/pr SMV 150 mg/pr PR PR PR Follow-up Follow-up Follow-up SMV, simeprevir; QD, una vez al día; PR: peginterferon alfa + ribavirina *Criterios de TGR: ARN del VHC <25 UI/mL detectable o indetectable en la semana 4 y <25 UI/ml indetectable en la semana Dieterich D et al., Oral presentation at CROI Abstract 24

98 C-212: Simeprevir + PegIFN/RBV coinfección VIH/VHC, RVS12 Fase III, abierto, G1 n 100 p<0.001 a SMV/PegI N= p<0.001 a 60 Control 57 hi SVR12 (%) RVS12 20 N= (%) 78/106 n/a 42/53 51/176 13/15 n/a 7/10 n/a 16/28 2/37 0 Overall Naïves Relapsers Partial Null RTG Global (12s+12s): 89% (5 Dieterich D et al. CROI 2014, abstract 24 5

99 QUEST-1/QUEST-2: SMV(IP) + PR (G1 Naïve) PROMISE: SMV + PR (G1 recidivantes) RVS 12 (%) G1 No tratados G1 Recid SMV + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV SIM + PEG-IFN/RBV PBO + PEG-IFN/RBV F0-F2 F4 0 F0-F2 F4 Acortar tratamiento Precisa de estudio Q80K Genotipo 1a Buenos resultados (similares BOC/TPV) en Genotipo 1b naive y recidivantes. Escasos efectos secundarios Jacobson I. et al. Lancet 2014; Manns M et al. Lancet Forns X, Gastroenterology 2014

100 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento en un futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

101 Sofosbuvir + PEG IFN/RBV 12 sem NEUTRINO: Pacientes no tratados G1, 4, 5, % Cirrosis; 89% G1 60 RVS 12 (%)17% Cirrosis; 89% G Lawitz E. NEJM / /273 43/54 261/292 27/28 7/7 20 Overall <F4 Cirrhosis G1 G4 G5,6

102 Sofosbuvir + PegIFN/RBV 12 semanas Pacientes naïve VHC GT1, mono y coinfectados NEUTRINO Single-Arm Study in HCV Monoinfection: SVR12 [20] P Single-Arm Study in HCV/HIV Coinfection: SVR12 [21] SVR12 (%) SVR12 (%) n/n = 295/327 0 Overall 261/292 GT /19 13/15 4/4 GT1 GT1a GT1b 20. Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368: Rodriguez-Torres M, et al. ID Week Abstract 714.

103 INDICE 1 Por qué tratar? 2 A quién tratar? Tera pias 3 Avances en el tratamiento de la HC libre 4 Tratamiento actual (2014) 5. Tratamiento en un futuro próximo s de 6. Tratamiento para un futuro más lejano Inter

104 Photon-1: Sofosbuvir + RBV en coinfección por VIH/VHC, RVS 24 Fase III, abierto, G1 naive (n=114), G2/3 no tratados (n=68) y pre-tto (n=41). L I %ARN VHC indetectable Duración tto (24s) Naggie S, et al. CROI 2014, abstract 26

105 Sofosbuvir + Ribavirina 12 semanas HC Genotipo 2 VALENCE: 12 weeks SOF + RBV LONESTAR-2: 12 weeks PEG IFN + SOF + RVR L I En Genotipo 2, 12 semanas de Sofosbuvir + Ribavirina También en cirróticos previamente 20 tratados? 29/30 2/2 30/33 7/8 0 Sin cirrosis Cirrosis Sin cirrosis Cirrosis Naïve Treatment-experienced 40 9/9 13/14 Sin cirrosis Cirrosis Treatment-experienced Zeuzem S et al, NEJM Jacobson I et al NEJM 2013

106 Sofosbuvir + Ribavirina ± PR HC Genotipo 3 L VALENCE: 24 weeks SOF+RBV LONESTAR-2: 12 weeks PEG IFN + SOF + RBV I RVS 12 (%) 60 Genotipo 3 naive son necesarias 24 se de tratamiento SOF+RBV 40 En pretradados la adición de PR puede acortar el tratamiento /92 12/13 87/100 27/45 Sin cirrosis Cirrosis Sin cirrosis Cirrosis Naïve Treatment-experienced 0 10/12 10/12 Sin cirrosis Cirrosis Treatment-experienced Zeuzem S NEJM Lawitz E, AASLD 2013

107 SVR12 (%) COSMOS: Sofosbuvir+ Simeprevir ±RBV in VHC GT1 Monoinfeccion Cohort 1 (F0-F2 Nulls): SVR12 [43] (N = 80, all arms) Wk Arms Wk Arms Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls): SVR12 [43] (N = 87, all arms) SMV + SOF + RBV SMV + SOF SVR12 (%) 19/24 14/15 26/27 13/14 28/30 16/16 25/27 13/14 SVR in pts with Q80K mutation = 83% to 100% Wk Arms Wk Arms L I 43. Lawitz E, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. 49. ClinicalTrials.gov. NCT

108 SVR con terapiasbasadasen DAA Coinfeccion vs Monoinfeccion SVR Range*, % HIV/HCV Coinfection HCV Monoinfection GT1 GT2 GT3 GT1 GT2 GT3 Simeprevir + PR 74 [1] NA NA [2,3] NA NA Sofosbuvir + PR 89 [4] NA NA 89 [5] NA 97 [6] Sofosbuvir + RBV [7,8] [7,8] [7,8] [9] 93 [10] 85 [10] *Treatment-naive patients. 52. Dieterich D, et al. CROI Abstract Jacobson IM, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. 54. Manns M, et al. Lancet. 2014;[Epub ahead of print]. 55. Rodriguez-Torres M, et al. ID Week Abstract Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368: Gane EJ, et al. EASL Abstract Sulkowski MS, et al. JAMA. 2014;312: Molina JM, et al. AIDS Abstract MOAB0105LB. 60. Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310: Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:

109 Interacciones con antirretrovirales

110 INDICE 1 Por qué tratar? A quién tratar? 2 Avances en el tratamiento de la HC 3 Tratamiento actual (2014) 4 Tratamiento futuro próximo 5. Tratamiento para un futuro más lejano 6.

111 TL Sofosbuvir+ DaclatasvirRVS 12 (mitt) I HCV RNA <LLOQ Patients, % GT1 100% 100% 100% 100% 95% a A LI b SOF, DCV + SOF C DCV + SOF 24 weeks E DCV + SOF + RBV G DCV + SOF H DCV + SOF + RBV 12 weeks HCV RNA <LLOQ Patients, % GT2 G a 92% 89% DCV + SOF RBV T16 18 DCV + SOF 3RBV 24 weeks RVS 12 98% en GT1a y100% in GT1b RVS % en GT1 y % en GT2/3 c a One patient had missing data at post treatment week 12 but achieved SVR24, and one who was lost to follow-up after achieving SVR4 b LI (lead in) with SOF was not included in subsequent trials c 93% and 88% were the percentage for the lead in arm. Sulkowski et al. N Engl J Med 2014;370:

112 ION-1 y 3 (Naive) ION-2 (NR): SOF+LDV±RBV G1 RVS 12 TL I RVS12 (%) En ION- ION- ION pacie ntes (naïv (exp (naï con e) erien ve) Ci NR 211 Sin 214RBV 12 s RBV s Sin 217 RBV 24 s AfdhalN EnglJ Med KowdleyK NEJM RBV s Sin RBV 109RBV s Sin RBV 109 RBV 24 s 111 Sin RBV 12 s 24 s 8 s RBV 2158 s Sin 216 RBV 12 s

113 SAPPHIRE I y II: 3D+ RBV RVS 12 G1 naïve/nr no cirrótico ABT 450/r (150 mg) + Ombitasvir(25 mgr) + Dasabuvir(250 mg BID) + RBV IP +Inh NS5A+Inh NNI NS5B Recidiva en G1a y en Null responders. Buen perfil de seguridad Pearl(3D con RBV mejor G1a por fracaso virologico) Turqoise Buenos resultados en Cirrosis TL I Na SVR (%) 455/ 473 Feld JJ N EnglJ Med ZeuzemS NEJM No respondedores Previous Response Relapse Partial response Null response

114 TURQUOISE II: SVR12 With 3 DAAs + RBV in Cirrhotic Pts by HCV Subtype TL I GT1a wks GT1b 24 wks SVR12 (%) / 64 52/ 56 14/ 15 13/ 13 11/ 11 10/ 10 40/ 50 39/ 42 Naive Relapse Partial Null Response Response 0 22/ 22 18/ 18 25/ 25 20/ 20 6/7 3/3 14/ 10/ Naive Relapse Partial Null Response Response Virologic failure in 17/380 pts (4.5%); relapse more frequent with 12-wk vs 24-wk treatment (12 vs 1 pt), 7/12 relapsers by posttreatment Wk 12 were GT1a null responders Poordad F, et al. EASL Abstract O163. Reproduced with permission. Poordad F, et al al. N Engl J Med. 2014;370:

115 TL I

116 qué nos espera el futuro? Duración Curación PegIFN + Rib + BOC/TVR % PegIFN+ Rib+ SIM % (menos EA) PegIFN + RBV+ SOF 12 90% SOF + SMV >95% (G1b) SOF + DAC 12 >95% Duración Curación SOF+LPV±RBV 12 >95% ABT ±RBV 12 >95% DAC+ASU 12 >90% MK-5172+MK-8742±RBV >95% GENOTIPO 2-3 SOF+RBV % (G2) LDV+SOF+RBV 12 >95% (G3)

117 El Futuro son los tratamientos sin interferón Tasas de curación >90% Tratamientos de corta duración (8-12 semanas) Número reducido de pastillas Muy pocos efectos adversos graves (5%) De elección en pacientes con cirrosis, trasplante o sin respuesta a tratamientos previos.

118 P Quién debe ser tratado? 1 A CI RESUMEN F3-F4 F0-F1 Cirrosis Descompensadas E CoPriorizar Individualizar LibresIFN N Justificadopara nsi therapy (ideal timing Libres TE 1 EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, April Available at

119 BARRERA: La economía