Tratamiento actual de la leucemia mieloide crónica

Tratamiento actual de la leucemia mieloide crónica Servicio de Hematología. Institut Clínic de Hematología y Oncología. Hospital Clínic. IDIBAS. Universidad de Barcelona. España. untos clave En la actualidad imatinib mesilato (Glivec ) constituye el tratamiento de elección de primera línea de la leucemia mieloide crónica (LMC). consigue respuestas citogenéticas completas en la mayoría de pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico. Si bien imatinib consigue respuestas moleculares mayores en un porcentaje elevado de casos, no parece tener potencial curativo de la enfermedad. El trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos es la única terapéutica con capacidad curativa demostrada de la LMC. Dada la mortalidad asociada al procedimiento y la posibilidad de recaída a medio y largo plazo, el trasplante alogénico se considera hoy día como opción de rescate para los pacientes con fracaso o respuesta subóptima a imatinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una hemopatía incluida en el grupo de los síndromes mieloproliferativos crónicos. Se trata de una proliferación clonal de una célula madre pluripotencial de la hemopoyesis caracterizada por la presencia de una alteración citogenética (el cromosoma Filadelfia o h, fig. 1) en las células proliferantes, cuyo equivalente molecular es el oncogén BCR/ABL. Dicho oncogén codifica la síntesis de una proteína con actividad tirosinocinasa aumentada (la proteína BCR/ABL), responsable de la proliferación neoplásica. La LMC tiene un curso evolutivo bifásico, con una fase inicial o crónica, de fácil control, a la que, tras unos años, sigue una fase aguda o crisis blástica, de pronóstico fatal a corto plazo. Los importantes progresos conseguidos en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la patogenia de la LMC 1,2 se han acompañado de avances paralelos en el tratamiento de la enfermedad, fundamentalmente el desarrollo farmacológico y la introducción del inhibidor de la proteína BCR- ABL imatinib mesilato (Glivec ) 3-5. Este fármaco ha supuesto una auténtica revolución en el tratamiento de la LMC. El presente artículo tiene por objeto realizar una puesta al día de la terapéutica de la LMC, haciendo especial énfasis en los resultados proporcionados por imatinib y en el papel actual del trasplante de progenitores hemopoyéticos en el tratamiento de la enfermedad. Quimioterapia convencional El tratamiento de la LMC se basó durante décadas en el empleo de fármacos quimioterápicos de administración oral como el busulfán o, más recientemente, la hidroxiurea. Con ellos se proporcionaba a los pacientes una excelente calidad de vida. Sin embargo, no se evitaba la evolución a la fase de crisis blástica, siendo escasa la prolongación de la supervivencia. or ello, este tipo de tratamiento ha caído en desuso, si bien puede considerarse ocasionalmente el uso de hidroxiurea en pacientes de edad avanzada con intolerancia al imatinib o dificultad para realizar controles frecuentes. Interferón El interferón alfa (IFN) ha constituido hasta hace poco el tratamiento de elección de los pacientes con LMC no tributarios de un trasplante alogénico. En fase crónica de corta duración es capaz de obtener respuestas hematológicas completas (RHC: normalización de los valores hemoperiféricos y desaparición de la esplenomegalia) en el 70-80% de los pacientes y en casi la mitad de ellos un cierto grado de respuesta citogenética (disminución de las células h-positivas en la médula ósea) 6,7, si bien carece de potencial curativo. Los pacientes Figura 1. Cariotipo de médula ósea de un paciente con leucemia mieloide crónica mostrando el cromosoma Filadelfia (h) por translocación 9;22. JANO 7-13 ABRIL 2006. N.º 1.602.www.doyma.es/jano 29

Tratamiento actual de la leucemia mieloide crónica Tabla I. Criterios de respuesta subóptima al tratamiento con imatinib Ausencia de respuesta hematológica completa a los 3 meses Respuesta citogenética menos que parcial (h+ > 35% en médula) a los 6 meses No respuesta citogenética completa a los 12 meses No respuesta molecular mayor (ratio BCR-ABL/ABL < 0.05) a los 18 meses Aparición de alteraciones citogenéticas adicionales en las células h+, pérdida de respuesta molecular mayor o aparición de mutaciones en el gen BCR/ABL tratados con IFN ven prolongada su supervivencia hasta una mediana de 6 años 7. or otra parte, el tratamiento se acompaña de numerosos efectos secundarios, fundamentalmente síntomatología pseudogripal, astenia, depresión, insomnio, impotencia y, con menor frecuencia, alteraciones autoinmunes. Tras demostrarse la superioridad terapéutica de imatinib sobre el IFN 8, éste ha pasado a ocupar un lugar secundario en el tratamiento de la LMC. Con todo, actualmente están en marcha diversos estudios para comprobar su posible papel adyuvante en el tratamiento de base con imatinib. Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos El trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (alo- TH) es la única modalidad terapéutica que hasta ahora ha demostrado tener capacidad curativa de la LMC 9. Su principal limitación es la disponibilidad de un donante histocompatible, habitualmente un hermano. Ello puede soslayarse recurriendo a familiares con diferencias menores en alguno de los loci del sistema HLA y, sobre todo, mediante la búsqueda a través de registros internacionales de individuos con fenotipo HLA similar al del enfermo. Los resultados más favorables con el trasplante se obtienen cuando éste se efectúa en la fase crónica de la LMC, en la que se consigue una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo del 60% 9, frecuencia que disminuye al 25% en la fase de aceleración y a menos del 10% en la crisis blástica. Aparte de la fase de la enfermedad, es relevante para el éxito del trasplante es el intervalo entre el diagnóstico de la enfermedad y el trasplante, siendo los resultados mejores cuando no supera el año. Otros factores importantes son la edad del receptor y la relación sexo de donante-sexo del receptor (peor pronóstico cuando el paciente es varón y la donante mujer). Cuando los anteriores factores son favorables, la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo supera el 80%. El European Bone Marrow Transplantation Registry diseñó un sistema de puntuación que permite predecir los resultados del alo-th en la LMC, basándose en el grado de compatibilidad entre receptor y donante, la fase de la enfermedad, la edad del paciente, el sexo de donante y el del receptor y el intervalo diagnóstico-trasplante 10. La probabilidad de recaída tras el trasplante en fase crónica es del 25%, si bien la mayoría de recaídas ocurren en los 3 primeros años. Dicha probabilidad aumenta sustancialmente si el trasplante se efectúa en las fases de aceleración o crisis blástica. El tratamiento de la recaída postrasplante incluye, en primer lugar, la supresión de la terapéutica inmunosupresora para provocar un efecto injerto contra la leucemia. Si éste no se consigue, las posibilidades terapéuticas actuales pasan por la infusión de linfocitos del donante (ILD) o el tratamiento con imatinib. La ILD se basa en la constatación de que el efecto injerto contra la leucemia desempeña un papel fundamental en la erradicación de la LMC mediante el trasplante alogénico. Con ella se obtienen remisiones duraderas en el 80% de los pacientes recaídos en fase crónica. Los buenos resultados referidos con imatinib en la recaída postrasplante 11 han inducido a poner en marcha ensayos destinados a evaluar su papel, asociado o no a la ILD, en esta situación. El desarrollo de los registros internacionales permite encontrar un donante no emparentado en un elevado porcentaje de enfermos sin familiar compatible. En estos casos los resultados son peores que con el alo-th convencional, debido a la mayor frecuencia y gravedad de la EICH y del fallo del implante 12. Los buenos resultados obtenidos con imatinib en el tratamiento de la LMC han llevado a desaconsejar el trasplante como opción inicial en esta enfermedad, recomendándose realizar antes una prueba terapéutica con imatinib para observar la respuesta antes de tomar una decisión definitiva. Esta deberá basarse en la constatación de un fracaso terapéutico claro (ausencia de respuesta hematológica o progresión de la enfermedad bajo el tratamiento) o en la no consecución de los objetivos que se detallan en la tabla I. Con ello se evita someter al paciente al riesgo de mortalidad precoz que conlleva el trasplante, lo cual tiene sentido particularmente en los individuos con LMC de bajo riesgo, teniendo en cuenta su elevada probabilidad de obtención de una RCC y su supervivencia previsiblemente larga. El imatinib es un inhibidor selectivo de la proteína tirosinocinasa BCR/ABL (fig. 2). En 1998 se inició un estudio fase 1 de tratamiento con imatinib en pacientes con LMC en fase crónica resistentes o intolerantes al interferón (IFN) 13. Un total de 83 pacientes recibieron dosis escalonadas de imatinib, de 25 a 1000 mg/día, por vía oral. Un 98% de los que recibieron una dosis > 300 mg/día alcanzaron la RHC, habitualmente en las primeras 4 semanas de tratamiento. Los efectos secundarios fueron moderados. Si bien no se alcanzó la dosis máxima tolerable de imatinib, se observó un aumento significativo en la frecuencia de efectos secundarios al administrar dosis superiores a 800 mg/día. osteriormente, en un ensayo clínico internacional en fase 2 se trataron con imatinib 454 enfermos con LMC en fase crónica intolerantes o resistentes a IFN, a la dosis de 400 mg/día 14. Tras año y medio de seguimiento la mayoría de los pacientes seguían recibiendo el fármaco, siendo los motivos principales de suspensión la progresión de la enfermedad (9%) y, más raramente, los efectos adversos (3%). Las tasas de RHC, RCM y RCC fueron del 95%, 60% y 41%, respectivamente, y la probabilidad de supervivencia libre de progresión y de supervivencia a los 18 meses del 89% y 95%. La toxicidad hematológica fue frecuente pero transitoria y los efectos adversos extrahematológicos por lo general leves (tabla II). En una serie de 150 enfermos de características similares tratados en nuestro país los resultados fueron superponibles 15. De Junio de 2000 a Enero de 2001 el estudio multicéntrico internacional IRIS reclutó 1106 pacientes con LMC h-positiva en fase crónica de nuevo diagnóstico, aleatorizándolos para 30 JANO 7-13 ABRIL 2006. N.º 1.602.www.doyma.es/jano

recibir imatinib o la combinación de IFN y citarabina 8. La tabla III recoge los resultados fundamentales de dicho estudio a los 18 meses de seguimiento, que mostraron diferencias altamente significativas, tanto en eficacia como en tolerancia, a favor de imatinib. Como puede verse, las tasas de RCM y RCC fueron muy elevadas en los enfermos tratados con imatinib frente a sólo el 35% y 14% en los que recibieron IFN y Ara-C. Además, los pacientes tratados con imatinib presentaron una menor tasa de progresión a las fases de aceleración y crisis blástica. or otra parte, en pocos pacientes del brazo de imatinib fue preciso suspender el fármaco por intolerancia, frente a una elevada proporción de los tratados con IFN y Ara-C. La toxicidad extrahematológica fue frecuente pero en general moderada y la toxicidad hematológica grado 3-4 fue también discreta. Estos resultados permitieron establecer a imatinib como tratamiento de elección para los pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico. Efectos adversos del Los efectos adversos más frecuentes del tratamiento con imatinib son las mialgias y calambres musculares, el edema superficial (sobre todo palpebral), las molestias gastrointestinales (náuseas, vómitos, epigastralgias), los dolores óseos, las erupciones cutáneas y la mielosupresión. La mielosupresión, particularmente en forma de neutropenia y trombocitopenia, es más común cuando se emplean dosis altas de imatinib y en las fases avanzadas de la LMC, debido a la menor reserva de hemopoyesis benigna existente a medida que progresa la enfermedad. Aunque puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, suele observarse durante los primeros meses. Generalmente las citopenias son transitorias y revierten en pocas semanas tras la interrupción del fármaco o la reducción de dosis, pero en ocasiones pueden prolongarse durante meses. Con todo, conviene recordar que debe evitarse el uso de dosis de imatinib < 300 mg/día, ya que ésta es la dosis mínima necesaria para obtener un efecto terapéutico óptimo, mientras dosis inferiores podrían facilitar la aparición de resistencias. La administración de factor de crecimiento de los precursores Tabla II. Efecto adverso Toxicidad extrahematológica por imatinib en 454 pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica resistentes o con intolerancia a interferón* De cualquier grado Edema superficial 60 1,1 Náuseas 55 1,5 Calambres musculares 49 0,9 Erupción cutánea 32 3 Diarrea 29 0,9 Aumento de peso 26 4,3 Vómitos 23 0,6 Mialgias 20 0,2 Artralgias 19 0,8 Dolor abdominal 19 0 Astenia 18 0,4 Dispepsia 17 0 Cefalea 13 0 rurito 9 0,4 * Adaptado de Kantarjian y cols., NEJM, 2002. Tabla III. % de pacientes con el efecto Grados III-IV frente a IFN + Ara-C en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica de nuevo diagnóstico: resultados a los 18 meses en el estudio IRIS IFN + Ara-C (n = 553) (n = 553) R. hematológica completa 97 % 69% R. citogenética Mayor* 87 % 35 % Completa 76% 14 % Evolución a FA/CB** 3% 8.5% Figura 2. Mecanismo de acción de. Intolerancia al tratamiento 3 % 31 % * arcial + completa; ** FA: fase de aceleración, CB: crisis blástica; IFN: interferón; ARAC: citarabina. AT BCR-ABL Sustrato BCR-ABL Sustrato granulocíticos (G-CSF) para minimizar la neutropenia puede ayudar a mantener el tratamiento y la eritropoyetina puede ser útil en los casos de anemia provocada por el imatinib. Monitorización de la respuesta al tratamiento = Tirosina = Fosfato El fármaco compite con el AT para unirse a la proteína BCR/ABL, impidiendo su fosforilación, lo que hace que las células h-positivas pierdan su ventaja proliferativa y entren en apoptosis (tomado de Goldman JM, Lancet 2000). ara la monitorización de la respuesta al tratamiento con imatinib hay que realizar estudios citogenéticos cada tres meses durante el primer año y cada seis meses posteriormente. Deben efectuarse asimismo estudios de biología molecular con CR cuantitativa cada tres meses para determinar el número de tránscritos BCR/ABL en sangre periférica y observar la evolución de la enfermedad residual 16. En este sentido, en el JANO 7-13 ABRIL 2006. N.º 1.602.www.doyma.es/jano 31

Tratamiento actual de la leucemia mieloide crónica estudio IRIS la obtención de una respuesta molecular mayor (es decir, ratio de los tránscritos BCR-ABL/ABL en sangre periférica < 0,05) al año de tratamiento se ha acompañado de una tasa de progresión anual de sólo el 0,4% durante los 5 primeros años, sin haberse observado en ningún paciente la evolución a las fases finales de la LMC 17. La experiencia con el empleo de imatinib pone de manifiesto que existen enfermos resistentes al fármaco, de entrada o tras haberse obtenido una respuesta. Si los pacientes no son elegibles para el trasplante alogénico, existen varias estrategias para intentar vencer la resistencia. Así, en estudios piloto con pacientes en fase crónica resistentes o intolerantes a IFN y también en enfermos de reciente diagnóstico se ha demostrado un aumento significativo en la tasa de respuesta empleando dosis altas de imatinib (800 mg/día), si bien a expensas de una peor tolerancia hematológica y extrahematológica 18. or otra parte, se han comunicado los resultados preliminares de algunos estudios piloto en los que se combinaban imatinib e interferón, que indican la factibilidad de dicha asociación, siempre que la dosis de IFN sea baja. Finalmente, se están ensayando nuevos inhibidores de tirosinocinasa, como dasatinib y AMN107, con resultados prometedores 19,20. Cuestiones a resolver en el tratamiento con Son numerosas las cuestiones por resolver acerca del tratamiento con imatinib de la LMC. Una de ellas es la seguridad del fármaco a largo plazo, ya que el seguimiento de los pacientes es aún corto. Además, se desconoce el tiempo que debe mantenerse el tratamiento cuando se consigue una respuesta citogenética molecular y si se podrá parar alguna vez el tratamiento. En este sentido, en los casos anecdóticos en que se suspendió el fármaco por diversos motivos (embarazo, voluntad del paciente, etc) la recaída fue habitual en unos meses. Otro aspecto importante por dilucidar es el de la duración de las respuestas obtenidas y si éstas se traducirán en una prolongación de la supervivencia. El seguimiento del estudio IRIS así lo está confirmando, pues a los 5 años de seguimiento la supervivencia libre de progresión es del 89%, la supervivencia global del 93% y la tasa de evolución a las fases de aceleración y crisis blástica muy baja. Finalmente, se desconoce si el imatinib solo o en combinación con otros agentes podrá curar la LMC. En este sentido, durante los primeros años de tratamiento la gran mayoría de los enfermos con RCC siguen presentando enfermedad a nivel molecular 17. Conclusiones La introducción del imatinib en el tratamiento de la LMC ha modificado de forma radical el abordaje terapéutico de esta enfermedad, haciendo de este fármaco su tratamiento de elección. La toma de decisiones definitiva en cuanto a qué enfermos y en qué momento podrían ser tributarios de un trasplante alogénico deberá apoyarse en una mayor información acerca de los factores pronósticos de respuesta al tratamiento con imatinib y sobre la posible influencia de éste en los resultados de un eventual trasplante. J Bibliografía 1. De Klein A, van Kessel AG, Grosveld G, et al. A cellular oncogene is translocated to the hiladelphia chromosome in chronic myelocytic leukemia. Nature 1982;300:765-7. 2. Heisterkamp N, Stephenson JR, Groffen J, et al. Localization of the c-abl adjacent to a translocation breakpoint in CML. Nature 1983; 306:239-42. 3. Buchdunger E, Zimmermann J, Mett H, et al. Inhibition of the Abl protein-tyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative. Cancer Res 1996;56:100-4. 4. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996;2:561-6. 5. Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, Melo JV. The tyrosine kinase inhibitor CG57148B selectively inhibits the growth of BCR- ABL-positive cells. Blood 1997;90:3691-8. 6. Talpaz M, Kantarjian HM, Kurzrock R, Gutterman JU. Interferonalpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med 1991;114:532-8. 7. Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferon alfa-2b combined with cytarabine versus interferon alone in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1997;337:223-9. 8. O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronicphase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004. 9. Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, et al. Long-term results after allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia in chronic phase: a report from the Chronic Leukemia Working arty of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transpl 1997;20:553-560. 10. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Lancet 1998;352:1087-1092. 11. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al. mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 2002;100:1590-5. 12. Lee SJ, Kuntz KM, Horowitz MM, et al. Unrelated donor bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: a decision analysis. Ann Intern Med 1997;127:1080-8. 13. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7. 14. Kantarjian H, Sawyers Ch, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002;346:645-52. 15. Cervantes F, Hernández-Boluda JC, Steegmann JL, et al. mesylate (STI571) therapy of chronic phase chronic myeloid leukemia resistant or intolerant to interferon: results and prognostic factors for response in 150 patients. Haematologica, 2003, 88:117-1122. 16. Marin D, Marktel S, Bua M, et al. The use of imatinib (STI571) in chronic myeloid leukaemia: some practical considerations. Haematologica 2002;87(9):979-88. 17. Hughes T, Kaeda J, Brandford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003, 349:1423-32. 18. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed hiladelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004;103:2873-8. 19. Kantarjian HM, Ottman O, Cortes J, et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of Bcr-Abl, has significant activity in imatinib-resistant chronic myeloid leukemia (CML) or hiladelphia-chromosome positive acute lymphoid leukaemia (h+ ALL). Blood 2005;106:15a. 20. Hochhaus A, Baccarani M, Sawyers C, et al. Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase hiladelphia chromsome-positive CML resistant or intolerant to imatinib: first results of the CA180013 START-C phase II study. Blood 2005;106:17a. 32 JANO 7-13 ABRIL 2006. N.º 1.602.www.doyma.es/jano

Bibliografía comentada O Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 348:994-1004. En este trabajo se analizan los resultados a los 18 meses del estudio IRIS, que comparaba imatinib frente a IFN más Ara-C en 1106 pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico. En los enfermos tratados con imatinib las tasas de RCM y RCC fueron del 87% y 76%, respectivamente, frente a sólo el 35% y 14% en los que recibieron IFN y Ara-C. Además, en los pacientes tratados con imatinib la tasa de progresión a las fases de aceleración y crisis blástica fue menor y la tolerancia mejor. Estos resultados permitieron establecer a imatinib como el tratamiento de elección para la LMC de nuevo diagnóstico. Hughes T, Kaeda J, Brandford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003; 349:1423-32. Este trabajo analiza los resultados moleculares del estudio IRIS. De los pacientes que presentaron RCC al año de tratamiento con imatinib (69% del total de los que recibieron este fármaco como primera opción), un 57% presentaban una respuesta molecular mayor y un 4% una respuesta molecular completa (ausencia de tránscritos BCR/ABL en sangre periférica). La observación más importante fue que ninguno de los pacientes con respuesta molecular mayor al año de tratamiento con imatinib presentó progresión de la enfermedad en los primeros 24 meses de seguimiento. Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al. High-dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosed hiladelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood. 2004;103:2873-78. En este estudio se administró imatinib a dosis altas (800 mg/día) a un grupo de 114 pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico y se compararon los resultados con los de un grupo de 50 enfermos tratados con la dosis estándar (400 mg/día). A los 12 meses de tratamiento se observaron diferencias significativas a favor de las dosis altas, tanto en CCR (72% y 90%, respectivamente) como en respuesta molecular mayor (26% y 63%), si bien la toxicidad hematológica severa fue mayor en los pacientes que recibieron dosis altas. No obstante, el carácter histórico de la comparación hace que deba esperarse a los resultados de los estudios aleatorizados actualmente en curso para sacar conclusiones definitivas al respecto. JACCEDA A LOS CONTENIDOS DE MEDICINA DE JANO En www.doyma.es/jano encontrará todos los contenidos de nuestra sección de Medicina a texto completo. El acceso es abierto y gratuito para los contenidos publicados hasta septiembre de 2003. Los documentos más recientes están disponibles gratuitamente para nuestros suscriptores. Si todavía no es suscriptor de Jano puede acceder a nuestros exclusivos contenidos editoriales mediante el sistema de pago por visión o bien activar la suscripción completa que le reportará importantes ventajas. JANO 7-13 ABRIL 2006. N.º 1.602.www.doyma.es/jano 33