CAPÍTULO 14. PSICONEUROINMUNOLOGÍA 1. EL NACIMIENTO DE LA PSICONEUROINMUNOLOGÍA Nace un nuevo campo de estudio interdisciplinar, la psiconeuroinmunología, cuyo objetivo son las interrelaciones que se establecen entre el SN, el sistema endocrino, el sistema inmune y la conducta. Estos constituyen un único e integrado sistema de defensa, cuyo objetivo es el logro de los fines adaptativos del individuo a su medio (garantizando su supervivencia y la de la especie). 2. UNA VISIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNE Los agentes potencialmente nocivos para el individuo no sólo proceden del medio ambiente externo, sino también de su propio medio interno. Muchas células envejecen y otras mueren, y a veces, algunas crecen descontroladamente y se vuelven tumorales. El sistema encargado de desencadenar las respuestas de defensa ante los agentes extraños es el sistema inmune. Comprende una serie de órganos y tejidos que reciben el nombre de linfoides y que funcionan de forma integrada. Los órganos linfoides primarios, denominados así por ser los órganos donde se originan y diferencian todas las células inmunitarias, son el timo y la médula ósea. En esta última no sólo se originan las células inmunitarias, los glóbulos blancos o leucocitos, sino también el resto de células sanguíneas (glóbulos rojos y plaquetas). La respuesta inespecífica se produce cuando no existe un reconocimiento específico por parte de las defensas de los agentes extraños, sino que se produce un reconocimiento global de todos ellos como agentes extraños. Es la respuesta de defensa de las plantas, esponjas e insectos, y en general es una respuesta rápida que desempeña un papel fundamental en la fase inicial de defensa ante la mayor parte de los microorganismos invasores. La respuesta inmune específica o adaptativa (aunque se mantiene la inespecífica), es una respuesta específica para cada agente, ambas estrategias se ponen en marcha de forma integrada. Mecanismos de respuesta inespecífica ante los agentes extraños: Barreras anatómicas constituyen obstáculos físicos que protegen al organismo de la invasión de agentes extraños procedentes del medio externo, constituidos por la piel y las mucosas. A esta forma de actuación se le conoce también como primera línea de defensa. La respuesta inflamatoria se pone en marcha si las barreras anatómicas han sido atravesadas, se conoce como segunda línea de defensa. Se produce porque las células del área dañada liberan histamina, que aumenta el flujo sanguíneo hacia esa región, facilitando el paso desde la sangre hacia la zona dañada, de las células inmunitarias que actuarán para destruirlas. En la eliminación de los agentes extraños participan los leucocitos (glóbulos blancos), entre los que se encuentran los monocitos (que se transforman en macrófagos cuando llegan a la zona dañada) y los granulocitos, realizando la fagocitosis de los agentes extraños. Los interferones son proteínas de pequeño tamaño liberadas por algunas células únicamente si son infectadas por cualquier virus. Estimulan en las células infectadas por un virus, la formación de enzimas contra el virus, que evitan la traducción del ARN del virus a proteínas virales. También estimulan a diversos tipos de glóbulos blancos, provocando una respuesta inflamatoria e inmune. El sistema de complemento actúa conjuntamente como enzimas poniendo en marcha una cascada de reacciones químicas que producen orificios en la pared celular del microorganismo, desencadenando su destrucción. Las células asesinas forman parte de la tercera línea de defensa, son linfocitos de gran tamaño cuyo objetivo es localizar y destruir las células infectadas por virus, las células tumorales y todas aquellas que no cumplan con los requisitos de las células propias no infectadas. Producen la lisis celular liberando sustancias químicas que desencadenan en las células diana un programa interno de suicidio celular. Respuesta inmune específica o adaptativa Este tipo de respuesta es la que se denomina respuesta inmune. Puesto que se trata de una respuesta que requiere un cierto tiempo para su puesta en funcionamiento. Puede ser provocada por la presencia de cualquier molécula que sea reconocida como extraña al organismo. Recibe el nombre de antígeno cualquier molécula que, dentro del organismo, pueda ser reconocida por el sistema inmune y sea capaz de desencadenar una respuesta de este. En algunas ocasiones, moléculas que no 1
son nocivas para el organismo y que normalmente no desencadenan una respuesta del sistema inmune, se convierten en antígenos provocando una respuesta de este sistema, como sucede en las alergias (polen, alimentos, etc.). En las denominadas enfermedades autoinmunes algunas moléculas propias del organismo son consideradas moléculas extrañas, convirtiéndose en antígenos que el sistema inmune ataca y destruye. Entre estas se encuentra: la miastenia gravis, la diabetes tipo I o insulinodependiente, la esclerosis múltiple. La respuesta inmune específica se caracteriza por: Su especificidad, pues el sistema inmune reconoce de forma particular a un determinado antígeno. Su eficacia, pues se ponen en marcha respuestas específicas contra ese antígeno. Por su memoria inmunológica ya que la exposición a un determinado antígeno protege al organismo durante años e incluso durante toda la vida del individuo a exposiciones posteriores a ese agente. Las principales células inmunitarias mediadoras de la respuesta inmune específica son un tipo de leucocitos denominados linfocitos, existiendo dos tipos principales: Linfocitos B (células B), se originan en la médula ósea. Respuesta mediada por anticuerpos. Linfocitos T (células T), logran su estructura y función característica en el timo. Respuesta mediada por células. La respuesta mediada por anticuerpos Recibe también el nombre de inmunidad humoral, pues tiene lugar en los humores o líquidos corporales entre los que se encuentra la sangre. Está mediada por los linfocitos B, estos no atacan directamente al antígeno sino que producen unas moléculas específicas denominadas anticuerpos, que se enfrentan a él y activan diversos mecanismos que desencadenan su destrucción. Los anticuerpos son particularmente activos contra las bacterias, los virus y las sustancias tóxicas que éstos producen. El linfocito B reconoce un determinado antígeno, es decir, posee un receptor cuya estructura molecular es complementaria a la del antígeno, establece una unión con él que es similar a la que forman los neurotransmisores y sus receptores en el SN. Esta unión produce la activación de ese linfocito B, que aumenta de tamaño y sufre sucesivas divisiones celulares, dando origen a dos tipos de células hijas: Las células plasmáticas son las responsables de la producción masiva de anticuerpos contra un antígeno específico. Los anticuerpos liberados al exterior celular pasan al plasma sanguíneo (anticuerpos circulantes), donde se unen a los antígenos formando el denominado complejo antígeno-anticuerpo que pone en marcha diferentes mecanismos para contrarrestar al invasor. Estas células viven sólo unos pocos días. Las células de memoria no secretan anticuerpos por sí mismas, sino que únicamente cuando son nuevamente expuestas al mismo antígeno. Son responsables de desencadenar una respuesta inmune rápida ante una nueva invasión del mismo agente. Tienen una vida más larga, igualando incluso a la del organismo. La respuesta mediada por células Atacan de una forma más directa al agente extraño. Están mediados por otro tipo de linfocitos, los linfocitos T. Los receptores de los linfocitos T no son capaces de reconocer los antígenos libres, es decir, no se fijan a la molécula completa del antígeno, sino que únicamente reconocen y se unen a pequeños fragmentos del mismo, necesitan la colaboración de otras células que les muestren esos fragmentos del antígeno, razón por la que las células que cumplen esta función reciben el nombre de células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T, son capaces de reconocer, por una parte, a un determinado antígeno y, por otra, a una célula propia del organismo que, al estar infectada, debe ser destruida. Si no ocurre este doble proceso el linfocito T no se activa. La activación de los linfocitos T desencadena sucesivas divisiones celulares que dan origen a dos tipos de células hijas: Las células activas Las células de memoria (hacen la misma función que en la respuesta mediada por anticuerpos). Una de las primeras respuestas del organismo Está constituida por los neutrófilos, con una vida media corta. Los macrófagos, con una vida media más larga, que fagocitan las células infectadas y forman parte de los mecanismos de defensa inespecíficos. Enzimas del complemento, presentes en la sangre, que producen orificios en la pared celular del microorganismo desencadenando su destrucción. 2
Los macrófagos actúan como células presentadoras de antígenos exponiendo en su superficie celular fragmentos de los mismos para que éstos puedan ser reconocidos por los linfocitos T colaboradores. Estos linfocitos T liberan sustancias químicas fundamentales para que los linfocitos B, una vez activados por el antígeno, puedan proliferar y diferenciarse a células plasmáticas productoras de anticuerpos y a células de memoria. Las sustancias químicas liberadas por los linfocitos T colaboradores también son necesarias para la diferenciación y proliferación de los linfocitos T citotóxicos a células activas y células de memoria. Los linfocitos T citotóxicos ponen en marcha diferentes mecanismos para hacer frente al invasor. Los linfocitos T supresores, se encargan de retrasar o inhibir la respuesta inmune cuando se ha conseguido frenar al invasor. 3. INTERACCIONES ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SISTEMA INMUNE Modulación de la actividad del sistema inmune por parte del SN y del sistema endocrino Se describió la existencia de fibras nerviosas simpáticas en los órganos linfoides, descubriéndose una vía de comunicación entre el SN y el sistema inmune a través del SNA. La interacción entre las hormonas y sus receptores en las células inmunitarias puede modular la función inmune alterando la actividad celular (mediante la formación de segundos mensajeros como el AMPc y el GMPc) y la producción de las sustancias químicas liberadas por las células inmunitarias en el curso de las respuestas del sistema inmune. Algunas hormonas como la GH parecen tener un efecto positivo produciendo la activación del sistema inmune, otras, como los glucocorticoides, parecen tener un efecto inmunosupresor. Se ha planteado que el SN podría modular la función inmune mediante la liberación de neuropéptidos, cabe destacar a los péptidos opioides endógenos (encefalinas y endorfinas). Éstos pueden producir una estimulación de la función inmune o el efecto contrario (inmunosupresión). Modulación de la activación del SN y del sistema endocrino por parte del sistema inmune Se considera que el hipotálamo es el centro encefálico fundamental en la comunicación que se establece entre el sistema inmune, el SN y el sistema endocrino integrando las respuestas emitidas por estos sistemas. Las células inmunitarias liberan diversas sustancias químicas cuya función es regular las interacciones que tienen lugar entre ellas para actuar de forma coordinada. Estas sustancias son, interleucinas (si son liberadas por leucocitos), linfocinas (si son liberadas por los linfocitos) o monocinas (si son liberadas por los monocitos/macrófagos). Al comprobarse que estas sustancias también son liberadas por otras células del organismo y que se encontraban incluso en el SN, recibieron el nombre más genérico de citocinas. Las citocinas pueden modular el funcionamiento del SN y del sistema endocrino, produciendo cambios en la actividad nerviosa y hormonal. Son los principales mensajeros químicos liberados por el sistema inmune para transmitir información al SN y al sistema endocrino. Se descubrió que las células del sistema inmune (principalmente linfocitos y macrófagos) también liberaban péptidos, hormonas y neurotransmisores. Estos péptidos y hormonas liberadas desde las células inmunitarias pueden modular la actividad del SNC, del SNA y del sistema endocrino, pudiendo constituir otra vía de comunicación entre el sistema inmune y el SN. 4. INTERACCIÓN ENTRE EL SISTEMA ENDOCRINO Y LA CONDUCTA Se ha planteado que las hormonas sexuales pueden desempeñar un importante papel en la regulación de diferentes aspectos de la conducta. 3
Las hormonas tiroideas desempeñan un importante papel en la regulación del metabolismo corporal, del nivel de glucosa en sangre y de la temperatura del organismo, son también fundamentales para el desarrollo y maduración del SN y, por tanto, para la adecuada expresión de la conducta. Se ha demostrado la relación entre las hormonas y el estado de ánimo. Numerosos estudios han puesto de manifiesto el papel regulador que las hormonas ejercen sobre los procesos de aprendizaje y memoria. 5. INTERACCIÓN ENTRE EL SISTEMA NERVIOSO Y LA CONDUCTA El SN controla la expresión de la conducta mediante complejos sistemas formados por una gran diversidad de núcleos y estructuras nerviosas, aunque en una conducta concreta parecen participar, de forma más específica, determinadas regiones del SN, (la conducta sexual y la conducta maternal). El conocimiento de la participación de la serotonina en la regulación de la ingesta de comida tiene una aplicación clínica en el uso de fármacos estimuladores del apetito, que bloquean la acción de la serotonina. La serotonina también ha sido relacionada con los trastornos depresivos. Se ha planteado que los síntomas depresivos podrían estar originados por una alteración del normal funcionamiento de los circuitos neuronales que utilizan este neurotransmisor. Circuitos neuronales del refuerzo, cuya función principal es determinar cuáles de nuestras conductas tienen consecuencias favorables, en cuyo caso, se ponen en marcha una serie de mecanismos que hacen que esa conducta tenga más probabilidades de volver a ser manifestada. Entre las estructuras nerviosas pertenecientes a este circuito se encuentran la corteza prefrontal, el núcleo accumbens, el núcleo caudado y el putamen, la amígdala, la sustancia negra, el locus coeruleus y el área tegmental ventral. 6. INTERACCIONES ENTRE EL SISTEMA INMUNE Y LA CONDUCTA Los estudios realizados con animales de experimentación han puesto de manifiesto que las citocinas pueden modular diversos aspectos de la conducta. La terapia con citocinas ha sido asociada con el desarrollo de desórdenes cognitivos y psiquiátricos muy variados, desde sutiles empeoramientos de la atención y de la memoria, a delirium y psicosis. Las citocinas podrían participar, al igual que diversos neuropéptidos, hormonas y neurotransmisores, en la regulación de las funciones adaptativas del organismo, que serían integradas por el sistema límbico y el hipotálamo. Modulación conductual de la actividad del sistema inmune La actividad del sistema inmune podía ser alterada mediante comportamientos condicionados. En estos trabajos se utilizó un antígeno para desencadenar una respuesta inmune que, por el contrario, no se producía cuando se presentaba un estímulo neutro en vez del antígeno. La simple presentación del estímulo neutro era capaz de desencadenar una respuesta inmune, si ese estímulo neutro era previamente presentado junto con el antígeno. Mediante este proceso de condicionamiento el estímulo neutro se convierte en estímulo condicionado y la respuesta obtenida ante su presentación, se convierte en una respuesta condicionada. Algunas funciones fisiológicas del organismo que se encuentran bajo control del SNA (como la presión arterial, tasa cardiaca, temperatura corporal, etc.) pueden ser reguladas por medio de técnicas con un enfoque conductual (meditación, biofeedback, etc.). Las características de la conducta y de la personalidad de los individuos y los estados afectivos o emocionales pueden modular también el estado funcional del sistema inmune. 7. LAS RESPUESTAS DEL ORGANISMO ANTE EL ESTRÉS: UN EJEMPLO DE LAS INTERACCIONES ENTRE LA CONDUC TA, EL SISTEMA NERVIOSO, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SIESTEMA INMUNE Se comprobó que existe una mayor susceptibilidad a las infecciones en estudiantes de medicina cuando se encontraban en época de exámenes. Una gran variedad de acontecimientos psicosociales, que son percibidos como estresantes por el organismo, pueden producir alteraciones de la función inmune. Una misma situación puede ser estresante para un individuo y no serlo para otro, por lo que el factor determinante es la apreciación que el sujeto hace de esa situación y no la situación en sí misma. 4
En situaciones de estrés puede darse en principio una activación del sistema inmune, si el estrés es intenso y prolongado, se produce inmunosupresión (disminución de la actividad de las células asesinas, del número de linfocitos T, de los niveles plasmáticos de las proteínas del complemento, de la fagocitosis de macrófagos y de la producción de anticuerpos). En las situaciones de estrés se produce una activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) con la consiguiente elevación de los niveles de ciertas hormonas como la CRH, la ACTH y los glucocorticoides, así como una activación del SN simpático que libera acetilcolina. En situaciones de estrés también son liberadas otras hormonas como las endorfinas, encefalinas y prolactina. Los estímulos percibidos como estresantes son traducidos a modificaciones en la actividad de los sistemas de neurotransmisores, neuropéptidos y hormonas, pudiendo afectar al estado emocional del individuo, en cuya regulación desempeña un papel fundamental el sistema límbico. 5