José Antonio Mata Marín MD, PhD Infectólogo Centro Médico Nacional La Raza

José Antonio Mata Marín MD, PhD Infectólogo Centro Médico Nacional La Raza

Adecuada Selección para Terapia Triple en VHC

Pacientes (%) Estudio IDEAL: PegIFN α-2a vs PegIFN α-2b en Pts Naïve a Tratamiento con VHC GT1 100 80 Análisis por Intención a Tratar PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem+ RBV 800-1400 mg/día PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/sem + RBV 800-1400 mg/día 60 PegIFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV 1000-1200 mg/día 40 40 38 41 20 0 McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593. Jose A. Mata Marín SVR

Ciclo de Vida del VHC y Blancos para DAA Unión de receptores y endocitosis Transporte y liberación Fusión y descubrimiento (+) RNA LD Luz RE LD Ensamblaje del virión Transcripción Inhibidores de y procesamiento proteasa de poliproteínas NS3/4 Luz RE Red membranosa LD Inhibidores de la Replicación RNA polimerasa NS5B Nucleosidos/nucleotidos No nucleósidos Inhibidores del NS5A* *Papel en el ciclo de vida del VHC no bien definido Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Primera Línea de Tratamiento para VHC Genotipo 1 Boceprevir o Telaprevir PegIFN-α Ribavirina Jose A. Mata Marín

2 Inhibidores de Proteasa Aprobados para Infección por VHC Genotipo 1 Inhibidor de proteasa Boceprevir 800 mg TID (c7-9 h) [1,2] Telaprevir 750 mg TID (c7-9 h) [2,3] Componentes adicionales PegIFN alfa + RBV por peso PegIFN alfa + RBV por peso Consideraciones Naïve a terapia previa Falla previa a tratamiento Cirrosis compensada RGT Tomar con alimentos Naïve a terapia previa Falla previa a tratamiento Cirrosis compensada RGT Tomar con alimentos (grasa) Para pacientes con infección por genotipo 2/3, la terapia con pegifn/rbv permanece siendo el SOC 1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. 2011.

Terapia Triple en Pacientes Sin Experiencia a Tratamiento Jose A. Mata Marín

Nuevo SOC para Pacientes Naïve a Tratamiento Genotipo 1 Recomendación: Tratamiento óptimo para todos los pacientes naïve genotipo 1 es BOC o TVR + pegifn/rbv BOC y TVR no deben usarse sin pegifn/rbv Boceprevir [1,2] PegIFN + RBV Boceprevir + PegIFN + RBV Boceprevir + PegIFN + RBV Respuesta temprana*, detener a la semana 28 y dar seguimiento por 24 semanas Seguimiento PegIFN + RBV 24 semanas 0 4 8 12 24 28 36 Telaprevir [2,3] TVR + PegIFN + RBV Semanas PegIFN + RBV ervr, detener a la semana 24 y dar seguimiento por 24 semanas No ervr; PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas 48 0 4 12 24 Semanas *RNA VHC indetectable a las Sem 8 de tratamiento (Sem 4 de terapia triple). RNA VHC indetectable a la Sem 4 y 12 de la terapia triple 48 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

SVR (%) SPRINT-2: Tasas Generales de SVR (Pacientes Naïve a Tratamiento) 100 80 63 P <.0001 para ambos brazos de tratamiento vs. control 66 60 40 38 20 0 n/n = 233/368 242/366 137/363 4-Sem PR + BOC/PR guidado por respuesta 4-Sem PR + 44-Sem BOC/PR 48-Sem PR Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. Jose A. Mata Marín

Pacientes (%) ADVANCE: Respuesta General y Tasas de Recaida (Pacientes Naïve a Tratamiento) 100 80 60 40 P <.0001 para ambos brazos de tratamiento vs. control 69 75 44 8-sem TVR/PR + 16/40-sem PR (n = 364) 12-sem TVR/PR + 12/36-sem PR (n = 363) 48-sem PR (n = 361) 28 20 0 n = 250 271 158 SVR 9 9 n = 28 27 64 Recaída Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. Jose A. Mata Marín

Terapia Triple en Pacientes Con Experiencia a Tratamiento Jose A. Mata Marín

Tratamiento Guiado por Respuesta con BOC + PegIFN/RBV en Pts Experimentados a Tx Recomendación: Terapia guiada por respuesta puede considerarse para previos recaedores, podría considerarse para respondedores parciales pero no para respondedores nulos. Indetectable RNA VHC < 100 UI/mL Indetectable PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV Respuesta temprana; Detener a Sem 36; seguimieinto por 24 sem 0 4 8 12 24 28 36 48 RNA VHC Detectable < 100 IU/mL Indetectable Respuesta lenta; PR a 48 sem; seguimiento por 24 sem PegIFN + RBV BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 0 4 8 12 24 28 36 48 Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Tratamiento Guiado por Respuesta con TVR + PegIFN/RBV en Pts Experimentados a Tx Recomendación: Terapia guiada por respuesta recomendada para previos recaedores pero no para respondedores parciales o nulos* [1] RNA VHC Indetectable Indetectable TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV ervr; Detener a 24 Sem, seguimiento por 24 sem 0 4 12 24 Detectable ( 1000 IU/mL) RNA VHC Indetectable/detectable ( 1000 IU/mL) No ervr; pegifn + RBV sem 48; seguimiento por 24 sem 48 TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV 0 4 12 24 48 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

RESPOND-2: Tasas de RVS (Pacientes Experimentados a Tratamiento) 100 P <.0001 vs control (ambos brazos) 4-sem PR + de acuerdo a respuesta BOC + PR (n = 162) SVR (%) [1] 80 60 40 20 59* 67 21 40 52 7 69 75 29 4-sem PR + 44-sem BOC + PR (n = 161) 48-sem PR (n = 80) *46% de los pacientes en el brazo elegible para acortar duración de la terapia, con 86% de SVR [2] 0 General Previos No respondedores Previos Recaedores Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216. Jose A. Mata Marín

SVR (%) REALIZE: Tasas de SVR (Pacientes Experimentados a Tratamiento) 100 80 P <.0001 88 83 12-sem TVR + PR + 36-sem PR (n ~ 265) 4-sem PR + 12-sem TVR + PR + 32-sem PR (n ~ 265) 48-sem PR (n = 132) 60 64 66 P <.0001 59 54 40 20 17 24 15 P <.001 33 29 0 General Previos Recaedores Previos Respondedores Parciales 5 Previos Respondedores Nulos Jose A. Mata Marín

Pacientes (%) PROVIDE: Eficacia de la Terapia con Boceprevir en Previos Respondedores Nulos Datos limitados de la eficacia de BOC en previos respondedores nulos debido a que fueron exlcuidos del RESPOND-2 100 Respuesta en Previos Respondedores Nulos * Estudio: brazo único, multicéntrico con pegifn/rbv de fase II/III con BOC Análisis de respondedores nulos de RESPOND-2 y SPRINT-2: disminución de < 2 log en RNA VHC después de 12 semanas de pegifn/rbv (N = 48) Pacientes recibieron 4-sem pegifn/ RBV en inducción seguido de 44 semanas de terapia triple Vierling J, et al. AASLD 2011. Abstract 931. 80 60 40 20 n/n = 0 47 20/43 *de 48 previos respondedores nulos, 3 suspendieron durante la fase de inducción, 2 están en tratamiento y, 1 en fase de seguimiento. 38 16/42 16 3/19 EOT SVR Recaídas

Otras Consideraciones en el Tratamiento

SVR (%) SVR (%) SVR en Fibrosis Avanzada/Cirrosis en Pts que Recibieron BOC + PegIFN/RBV Recomendación: Todos los pacientes cirróticos que se tratan con BOC + PR deberán recibir 48 semanas de tratamiento [1,2] 100 80 Análisis de subgrupos del SPRINT-2 [3] 67 67 PR48 BOC RGT BOC/PR48 Análisis de subgrupos del RESPOND-2 [4] 100 80 66 68 68 60 40 38 38 41 52 60 40 44 20 0 n/ 123/ N= 328 213/ 319 F0/1/2 211/ 313 9/ 24 14/ 34 F3/4 22/ 42 20 0 n/ N= 23 14/ 61 77/ 117 F0/1/2 81/ 119 13 2/ 15 14/ 32 F3/4 21/ 31 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.

SVR (%) SVR (%) Genotipo de la IL28B Predice Respuesta al Tratamiento Recomendación: La prueba de genotipo de IL28B puede considerarse previo a la terapia si se requiere más información acerca de la probabilidad de respuesta a tratamiento. Genotipo de IL28B Predice Probabilidad de SVR con Terapia Triple SPRINT-2: BOC + PR48 [1] ADVANCE: T12PR48* [2] 100 80 80 71 100 80 90 71 73 60 59 60 40 40 20 0 n/ N = 44/ 55 82/ 115 26/ 44 CC CT TT 1. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 20 0 n/ N = 45/ 50 *IL28B en ADVANCE fue solo en blancos. 48/ 68 16/ 22 CC CT TT

SVR (%) Respuesta Temprana a IFN (Lead-in) Además Define la Probabilidad de SVR Para Pts No-CC 100 SPRINT-2 y RESPOND-2 Combinados PR48 BOC RGT BOC/PR48 80 75 81 81 75 82 82 76 67 60 40 20 n/n= 0 0/ 2 2/ 3 50 2/ 4 56/ 75 83/ 102 58/ 72 4 37 1/ 27 19/ 51 44 20/ 45 37/ 117 83/ 111 109/ 133 1/ 20 6/ 25 < 1 log 1 log < 1 log 1 log < 1 log 1 log Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12. CC CT TT 32 5 24 40 10/ 25 50 13/ 26 23/ 28 26/ 34

SVR (%) SPRINT-2: Influencia de Factores Basales del Paciente y Virus en SVR 100 BOC/PR48 BOC/PR RGT 75 70 66 63 59 85 76 63 61 67 67 52 50 41 25 0 n/ N = 93/ 133 89/ 134 1b 118/ 187 1a 106/ 179 45/ 53 41/ 54 197/ 313 800,000 > 800,000 192/ 314 211/ 313 213/ 319 22/ 42 F0-2 F3-F4 14/ 34 Genotipo RNA VHC(IU/mL) Fibrosis Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. Reddy KR, et al. EASL 2011. Abstract 466.

Boceprevir + PR: Eventos Adversos Tasas significativamente más altas de anemia, neutropenia, y disgeusia en el brazo BOC vs control Eventos adversos, % PR48 (n = 467) BOC + PR RGT/48 (n = 1225) Anemia* 30 50 Neutropenia 19 25 Disgeusia 16 35 *Anemia se manejó con reducción con RBV y/o epoetin alfa (43% de BOC + PR and 24% de PR). Boceprevir [package insert]. May 2011.

Manejo de Efectos Adversos: Anemia Recomendación: La anemia debe manejarse inicialmente por reducción de la dosis de RBV [1] La reducción de dosis de RBV es aceptable La reducción de dosis del agente DAA no es aceptable No suspender pegifn/rbv y continuar el DAA DAA no debe detenerse y posteriormente reiniciarse Monitoreo estrecho si la Hb disminuye < 10 g/dl No debe usarse eritropoyetina si la Hb > 12 g/dl 1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

SVR (%) Boceprevir: SVR en Pts con Hb < 10 g/dl con EPO y/o Reducción de la RBV SPRINT-2 (Solo brazos con BOC) RESPOND-2 (Solo brazos con BOC) 100 80 71 78 74 68 100 80 72 83 80 73 60 60 40 40 20 20 n/n = 0 109/153 29/37 95/129 30/44 0 48/67 5/6 47/59 19/26 Ambos Reducción EPO Ninguna Ambos Reducción EPO Ninguna de la RBV de la RBV Sulkowski M, et al. DDW 2011. Abstract 1865.

Resistencia a Inhibidores de Proteasa del VHC e Interacciones Farmacológicas

Reglas de Suspensión para BOC o TVR + PegIFN/RBV Recomendación: Toda la terapia debe suspenderse en pacientes con lo siguiente BOC [1,2] Tiempo Criterio Acción Semana 12 RNA VHC 100 UI/mL Suspender toda la terapia Semana 24 RNA VHC detectable Suspender toda la terapia TVR [1,3] Tiempo Criterio Acción Semana 4 o 12 RNA VHC > 1000 UI/mL Suspender la terapia Semana 24 RNA VHC detectable Suspender la terapia (PR) Los ensayos deben tener un límite de detección de RNA VHC de 25 UI/mL 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Sustituciones que Emergen Durante el Tratamiento de Terapia con IP Análisis de sujetos que tuvieron falla al tratamiento o recaida durante los ensayos clínicos con boceprevir o telaprevir El patrón de mutaciones varió entre el subtipo 1a vs 1b Resistencia más común entre los respondedores nulos con subtipo 1a VHC Genotipo 1 subtipo Mutaciones Telaprevir [1] Boceprevir [2] 1a 1b V36M R155K Combination of V36M and R155K V36A T54A/S A156S/T V36M T54S R155K T54A/S V55A A156S I/V170A 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Boceprevir [package insert]. May 2011.

Tasa Acumulativa de Variantes Wild Type (%)* Pérdida de la Resistencia Detectable en Pts que Suspenden BOC + PegIFN/RBV 100 80 V36M T54A R155K Cualquier mutación 60 40 20 0 0 6 12 18 *Datos de los estudios fase II Meses Después de Finalizar la Terapia Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016.

Probabilidad Pérdida de Resistencia Detectable en Pts que Suspenden TVR + PegIFN/RBV 1.0 0.9 Variantes comunes 1a Variantes comunes 1b 0.8 0.7 R155K 0.6 0.5 0.4 T54A V36M mediana 0.3 0.2 A156S/T 0.1 0.0 V36A 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Tiempo después de la falla a tratamiento (meses) 18 Sullivan J, et al. EASL 2011. Abstract 8.

Interacción Droga-Droga con IP Los IP del VHC son inhibidores de CYP 3 A 4 ~ La mitad de las drogas aprobadas por la FDA se metabolizan en CYP 3 A 4 Hasta que la droga es estudiada específicamente, la magnitud del impacto del PI a este nivel es desconocida El metabolismo de los IP para VHC puede diferir Boceprevir: principalmente aldo-reductasa y parcialmente CYP 3 A 4/5 Telaprevir: CYP 3 A 4

Contraindicaciones para BOC y TVR en la Información de Prescripción* Clase de fármaco Contraindicado con BOC [ 1] Contraindicado con TVR [ 2] Antagonistas alfa 1- adrenergicos Alfuzosin Alfuzosin Anticonvulsantes Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina Antifímicos Rifampicina Rifampicina Derivados del ergot Agentes de la motilidad GI Productos herbales Inhibidores de la HMG CoA reductasa Inhibidores de la PDE5 Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Cisaprida Hypericum perforatum (hierba de San Juan) Lovastatina, simvastatina Sildenafil o tadalafil cuando se usa para tratamiento de hipertensión pulmonar 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011. N/A Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Cisaprida Hypericum perforatum Atorvastatina, lovastatina, simvastatina Sildenafil o tadalafil cuando se usa para tratamiento de hipertensión pulmonar Sedantes/hipnóticos Triazolam; midazolam VO Midazolam VO, triazolam

Inhibidores de Proteasa del VHC en Paciente Coinfectado con VIH

Estudio 110: Datos Interinos de Telaprevir en Pts Coinfectados VHC/VIH Genotipo 1 Sem 12 Sem 48 Sem 72 Parte A: Sin TARV Pacientes coinfectados VIH/VHC sin ARV; CD4+ 500 células/mm³; RNA VIH-1 100,000 c/ml (N = 13) Telaprevir 750 mg q8h + PR (n = 7) Placebo + PR (n = 6) PR (n = 7) PR (n = 6) Seguimiento Parte B: En TARV estable Pacientes coinfectados VIH/VHC en TARV estable, con TDF/FTC/EFV o TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV; CD4+ 300 células/mm³; RNA VIH-1 50 c/ml (N = 46) Telaprevir* 750 mg q8h + PR (n = 30) Placebo + PR (n = 16) PR (n = 30) PR (n = 16) Seguimiento *Telaprevir se incrementó a 1125 mg q8h con efavirenz. Peginterferon alfa-2a 180 μg/sem; ribavirina 800 mg/día o de acuerdo al peso, en Francia y Alemania (1000 mg/día si, peso < 75 kg; 1200 mg/día si peso 75 kg). Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.

Patients With SVR12 (%) Tasas de SVR12 Más Altas con TVR + P/R vs P/R Solo en Coinfección VIH/VHC 100 No terapia antirretroviral Terapia ARV con EFV 80 71 69 80 Terapia ARV con ATV 60 50 50 40 33 20 0 n/n = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8 TVR + P/R Placebo + P/R Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.

Boceprevir + PegIFN/RBV en Pts Naïve a Tratamiento GT1 Coinfectados VIH/VHC Aleatorizados 2:1; estratificados por cirrosis/fibrosis y RNA VHC (< vs 800,000 UI/mL) Sem 4 Sem 48 Sem 60 (SVR12) Sem 72 (SVR24) Pts VIH coinfectados con CHC GT1 naive a tratamiento, con terapia antirretroviral efectiva (N = 100) PegIFN/RBV* lead-in (n = 64) PegIFN/RBV* lead-in (n = 34) BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV* (n = 64) Placebo + PegIFN/RBV* (n = 34) seguimient o *PegIFN 1.5 µg/kg/sem; RBV 600-1400 mg/día, de acuerdo al peso, dividido en 2 dosis. Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.

SVR12 (%) Tasas Más Altas de SVR12 con BOC + P/R vs P/R Sola en Coinfección VIH/VHC Datos interinos reportados (3 pts en el brazo de BOC no han alcanzado SVR12) 100 80 60 40 20 0 26.5 n/n = 9/34 P/R Blips de RNA VIH-1 observados en 7 pts BOC más P/R: n = 3 (Todos con IP reforzado) Placebo más P/R: n = 4 60.7 37/61 BOC + P/R SVR12 por Régimen ARV, % BOC + PegIFN/RB V (n = 61) PegIFN/ RBV (n = 34) ATV/RTV 67 62 LPV/RTV 67 0 DRV/RTV 67 0 Otros IP reforzados con RTV* 57 0 Raltegravir 43 33 Otros 0 0 *SQV, FPV, TPV. MVC, EFV. Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.

Conclusiones (1) Con los inhibidores de proteasa como BOC y TVR se espera incremento en la tasa de RVS en pacientes con VHC Son de gran utilidad en pacientes sin respuesta previa a tratamiento Es recomendable apegarse a las reglas de suspensión para evitar RAMs

Conclusiones (2) La anemia asociada a BOC y TVR puede ser manejada con reducción de la dosis de RBV Vigilar las posibilidades de DDI en fármacos con metabolismo en CYP 3 A 4 En el pacientes coinfectados con VIH pueden asociarse los NRTIs combinados con RAL o MVC

Gracias!