CIP/SIP SYSTEMS JORGE DOMINGO

CIP/SIP SYSTEMS JORGE DOMINGO

PROCESS INSTALLATIONS CIP/SIP

CIP MAIN AIM The main aim is. Minimize risks of CROSS CONTAMINATION

CIP OBJETIVOS Others Important CIP/SIP objectives End Product Quality Product Protection Microbiologically, against pirogen, etc. Protection against product ACTIVE INGREDIENT Internal & External Environmentally Friendly

ABBREVIATION CIP: CLEANING IN PLACE SIP: STERILITATION IN PLACE WIP: WASHING IN PLACE COP: CLEANING OUT OF PLACE

ADVENTAJES WHY USE A CIP SYSTEM? CIP is better than other cleaning method Automated, with monitorised and controlled parameters Human error elimination Contaminated products elimination Operating Costs Reduction Safety Direct Labor costs decrease Cleaning times reduction Less use of detergent/solvents/waters Less Product Exposure (by workers) Avoid mechanical disassemblies and Tanks entries Less use of detergent/solvents/waters

SPECIFIFACION S S DEFINITION SCOPE AND EQUIPMENT FEATURES List of Equipment and Facilities Full Documentation PROCESSES TEMPERATURE Define Maximum Temperature Define Minimum Temperature CHEMICAL PRODUCTS Determine products to be use in each cleaning step Determine acceptance criteria i (ph, Conductivity) it FLOW AND VELOCITY Cleaning Flow Fluid velocity in pipe CLEANING CYCLE TIME

CIP BASIC CONCEPTS To clean is essential to ensure appropriate installation and equipment Cleaning Steps must be repeatable Cleaning Protocols must be pre-definided & contrasted and must be reliable Clean equipment before and after use Design process equipment and installations to be cleaned Proper cleaning products selection Ensure exposure of all surfaces in contact with the product

CIP TURBULENT AND LAMINAR FLOW

CIP REYNOLDS NUMBER Re<2000 2000<Re<4000 LAMINAR FLOW TRANSICION FLOW Re>4000 TURBULENT FLOW

CIP EJEMPLO CASO A) CASO B) V 1 =2,5m/s D 1 =25,4mm U=10-6 m 2 /s Re=63500 V 2 =0.5m/s D 2 =25,4mm U=10-6 m 2 /s Re=12700 Re= V x D/U V: velocidad (m/s) D: diámetro (m) U: Viscosidad cinem (m 2 /s) Saving Water in 5 minutes: t=5min / V 1 =2.5 m/s / V 2 =0,5m/s σ = (D 2 x ) x 4-1 = 5.08 cm2 Q 1 = V 1 x σ= 1,26 l/s Q 2 = V 1 x σ= = 0,26 l/s δ1(qxt)= 380 litros δ2= = 76 litros δ 1 -δ 2 =304 liters/5min

CIP MOODY S DIAGRAM Variables: Friction Factor, Reynolds Number, Roughness

SIP BASIC CONCEPTS Installations and equipment must be cleaned before SIP process Thermal sterilization recommended High Quality Steam must be used (Pure/Clean Steam) Using steam, condensates and air bubbles bbl should be eliminated Installations and equipment s sterilization must be validable

NORMATIVAS DE APLICACION EUROPEAN PHARMACOPEIA USP EUROPEAN GMP FDA CFR 21 210/211 ICH, Q7A (APIs) ASME BPE ISPE Vol4:Water and steam GAMP 4/5(Good Automated Manufacturing Practices) ASTM, ASME, CEN, ISO (material).. Certificates must comply with EN 10204 (Certificate 3.1B), ASTM E1831.

TECHNICAL ISSUES Manufacturing processes must be studied individually for a good sterilization and cleaning recipe definition Have cleaning/sterilization ili ti procedure's drafts, as well as an Effectiveness analysis; before starting the CIP/SIP detail engineering Specific production equipment must have special cleaning procedures contrasted with the manufacturer or use they Right material and component choice, as well as other features Monitoring and recording of defined critical parameters Warnings and alarms must be defined

TERMOSENSORES/BIOINDICADORES Termo sensores: Tubos de Browne: tubos de vidrio cerrados con 0,15 ml de un fluido rojo que cambia a verde al aumentar el calor Tiras de papel impregnadas con esporas: bioindicadores. Se incuban luego del tratamiento para evaluar la supervivencia Tiras indicadoras: responden al calor húmedo entre 115-123ºC. Indican la dosis de calor por distancia recorrida de un colorante azul Cinta adhesiva de autoclave: indica que el vapor, a un mínimo de 120ºC, alcanzó la cinta cuyas rayas se tornan de blancas a negras. No asegura esterilidad sino que un objeto ha sido procesado mediante vapor.

INSTALACIONES VALIDABLES INSTALACIONES DE LIMPIEZAY ESTERILIZACIÓN DE EQUIPOS E INSTALACIONES IN SITU

CONFIGURACIÓN INSTALACIONES DE PROCESO

INTEGRACION EN EL PROCESO

HOLD MDS001IPFC CIP IN CIP OUT CIP-IN PUMPS 0,2µ 0,2µ 0,2µ PW ½" 1" 1" 1" MDS TELSTAR TELSTAR MDS ½" MIN. SAMPLES CIP IN CIP OUT PW CIP-IN PUMPS MDS TELSTAR ½" ½" 1" 1" PW MIN. SAMPLES TELSTAR 0,2µ 0,2µ 0,2µ CIP TANK 1" MDS CIP IN CIP OUT PW CIP-IN PUMPS PURIFIED WATER PW CIP TANK 300 Lts. 300 Lts. ½" 1" 1" 1" MDS TELSTAR TELSTAR MDS ½" MIN. SAMPLES TELSTAR MDS VHD1002 VC1001 VHD1001 CIP-P-1001A VHD1004 VC1002 VHD1003 CIP-P-1001B SV 0,2 3.000 l. 60? SS-AISI 316L CIP SOLUTION STORAGE TANK 1? 1? SV 0,2 CIP SOLUTION STORAGE TANK 3.000 l. 60? SS-AISI 316L 1? TSP 1? HOLD MDS001IPFC HOLD CIP-SIP SISTEMAS ASEPTIC COMPRESSED AIR HOLD CITY WATER WATER FOR INJECTION WATER FOR INJECTION PURE STEAM MDS003IPFC PURE STEAM MDS003IPFC PURIFIED WATER PURIFIED WATER XT-02 XT-01 PURIFIED WATER 300 Lts. CIP TANK 300 Lts. PURIFIED WATER 300 Lts. 300 Lts. VHP1001 SAMPLING TELSTAR MDS DRAINAGE HOLD DRAINAGE HOLD ROUGH PURIFICAION CIP-OUT ROUGH PURIFICAION CIP-OUT ROUGH PURIFICAION CIP-OUT DRAINAGE HOLD DRAINAGE HOLD

TYPE UNIT Fixed Units: To Provide service from a technical area through CIP piping lines (CIP supply and return Mobile Units: Mobile Units: Compact units, no need fixed piping. Can be use to clean different reactors

UNIDADES MÓVILES- ESQUEMA

VESSELS Storage Tank:. Can be installed to store the water of the last rinse. Will be installed depending the CIP unit use and the water cost (depends of each project/facility) Preparation Tank: Has the enough capacity to clean the worst. Cleaning solutions will be recirculated in that thank until the correct ph and temperature are reached. Chemical tanks: Chemical tanks: Acid and base are stored and later are pumped into the preparation tank.

PUMPS CIP-IN IN Pump: Will be calculated to give the optimal flow and pressure. Installed at the preparation tank outlet, this pump will be used to recirculate the cleaning solution (until the temperature and ph are reached) and to pump the solution to the reactors that must be cleaned. CIP-OUT Pump: Allows full equipment draining as well as recirculation of the cleaning solution Dosing Pump: Used to pump ( controlled dosing) the cleaning solution to the preparation tank

HEAT EXCHANGER Its main objective is to put the cleaning solution at the proper temperature. Double plate and tubular are the most used

UNIDADES FIJAS-DIAGRAMA PW WFI WFI VAPOR PURO CIP IN 0,2µ 0,2µ COMPRESSED AIR STEAM 2" CIP-P-202 CIP-P-302 COOLING WATER CIP-TK-101 CIP-TK-201 CIP-TK-301 RECOVERY WATER TANK CIP SOLUTION STORAGE TANK CIP SOLUTION STORAGE TANK COOLING WATER 1.000 L. 1.000 L. 1.000 L. NaOH DOSIFICATI ON FOR CIP RECIRCULATION 1 ½" NaOH DOSIFICATIO ON FOR CIP RECIRCULATIO ON 1 ½" CIP-HE-001 HEAT EXCHANGER CONDENSATE 1" DRAIN 1" SAMPLES DRENAJE MAIN SUPPORT FRAME STAINLESS STEEL AISI-304 STRUCTURE CIP-TK-401 CIP DRAINAGE CIP-TK-501 NaOH STORAGE TANK NaOH STORAGE TANK CIP-P-201 CIP-P-301 SAMPLES SAMPLES PROPERTY PROPERTY NW 80 CIP-P-001 CIP-IN PUMP DRAIN SAMPLES CIP-P-002 CIP-OUT SELF-PRIMMING PUMP " DRAIN CIP OUT PLANT GROUND FLOOR

FIX UNIT CIP-EP-001 UNIT CONTROL PANEL CIP-TK-101 CIP-TK-201 CIP-TK-301 RECOVERY WATER TANK CIP SOLUTION STORAGE TANK CIP SOLUTION STORAGE TANK 1.000 L 1.000 L 1.000 L HE-001 P-201 P-301 P-001 P-002 CIP-TK-101 RECOVERY WATER TANK CIP-TK-201 CIP SOLUTION STORAGE TANK CIP-TK-301 CIP SOLUTION STORAGE TANK HE-001 CI IP-EP-001 UN NIT CONTROL PANEL P-201 P-301 P-001 P-002

UNIDADES MÓVILES- ESQUEMA PS ph TT A B C D COLECTOR DE IMPULSION CIP IM PULSION CIP PI PS F A E HE PANEL CONTROL H A AIRE COMPRIMIDO G F B C VAPOR PURO AGUA PURIFICADA REACTOR DE PROCESO CT TT PI PS G BOM BA BASE ALCALI D E F AGUA CALIDAD INYECTABLE VAPOR INDUSTRIAL DRENAJE G CONDENSADOS SALIDA CIP G H ELECTRICIDAD

INFORMACIÓN BÁSICA PARA CÁLCULO Caudales Rociado Depósitos Caudales Recomendados para la limpieza de depósitos verticales ASME BPE 97 (Rev.2005) Tabla SD-7 Diámetro Interior Pies mm Galones/mi n Caudal l/min 1,5 457 12 a 14 45 a 53 2 610 16 a 19 60 a 72 3 914 24 a 28 90 a 106 4 1.219 31 a 38 117 a 134 5 1.524 39 a 47 148 a 178

INFORMACIÓN BÁSICA PARA CÁLCULO Velocidad en Tuberías Caudales Recomendados para Asegurar Régimen Turbulento en tuberías ASME BPE 97 (Rev.2005) Tabla SD-6 Diam. Ext. Diam. Int Caudal VELO OCIDAD ( m/s) 2,5 2,0 1,5 1 Pharmaceutical Engineering Sep/Oct 97 Rioichi Haga, Sei Murakmi, Steven Ostrove LIMPIABLE NO LIMPIABLE 05 0,5 0 3 4 5 6 7 8 Punto Muerto (ø) Pulg. mm Pulg. mm Gal/ min l/min 0,5 12,7 0,37 9,4 1,7 6,5 0,75 19,1 0,625 15,9 4,8 18 1 25,4 0,875 22,2 9,4 35 1,5 38,1 1,375 34,9 24,0 90 2 50,8 1,850 47 42,8 162 3 76,5 2,875 73 102 386

CIP/SIP TYPYCAL PROTOCOL First Rinse Cleaning ph adjust Rinse Final Rinse SIP Aplication PW PW + Álcali Acid Dosing PW WFI PS Injectables, Steriles SW SW + Álcali Acid Dosing SW PW Opcional Sólids, Líquids, Creams Temperature Time Temperature Time Time Time Time Conductivity Temperature Pressure Conductivity Conductivity Conductivity Temperature Parameters to be controlled

EQUIPMENTS AND INSTALLATIONS 145 170 145 110 Ø450 222 5 Ø60 155 100 Ø115 30 3 525 100 2 Ø500 Ø600 25 75 4 45 75 115 135 8 22.5 130 130 400 230 Ø84 Ø135 FRONT VIEW PLANT VIEW

COMMON PROBLEMS Equipment and installation bad designed CIP fluids drain To ensure that the cleaning solution/sip is in contact with 100% of the surfaces Bad choice of cleaning spray Hard to clean products (gelatins, fats, concentrated products, ) Installation drying To have appropriated services (quality waters, pure steam, clean compress air, ) A great equipment variety to be cleaned

EQUIPMENT AND INSTALLATION CONSIDERATIONS

EQUIPO E INSTALACIONES: CONSIDERACIONES CORRECTO INCORRECTO

SPRAY DEVICES ADVENTAGE: Maintenance Free Easy control Less Power needed (Pump) DISADVENTAGE: More water used More cleaning times Less mechanical wear

Spray systems ADVANTAGE: Less water waste Longer cleaning distances DISADVANTAGE: Higher Pump Power Dificul to know if bloqued Higher cost Higher maintenance

INSTRUMENTATION

VALVLES

CONTROL SYSTEM PLC Elementos de Campo Módem Monitorización

SISTEMAS DE CONTROL PC & SCADA PLCs PLC s y & Pantallas Touch Screens Táctiles Instrumentación Field Mounted Elements en Campo

CASE1- APIs

CASO1- Planta de Producción APIs

PURE STEAM MDS003IPFC COMPRESSED AIR HOLD INDUSTRIAL STEAM HOLD WATER FOR INJECTION HOLD ASEPTIC COMP. AIR 0,8Bar HOLD SOFTENED WATER HOLD COLD WA TER SUPPLY HOLD PURIFIED WATER MDS001IPFC CIP IN SUPPLY MDSPRD001 DRAINAGE HOLD C OL D WA TER RETURN HOLD P S-3 01-320 -SS 4-S2-SS WFI- 211-2" -SS 4-S 2-SS ½ " 1 " 1 " MWDV- 6-400 MWDV- 3-401 03-02F DRAINAGE HOLD CIPI N-4 003-1" -SS4-S2-SS 1 " 1 " 1 " P W-1 03-2 1 /2" -SS 4-S 2-SS CIPI N-4 001-1" -SS 4-S2-SS ROUGH PURIFICAION CIP-OUT MIN. 1 " 1 " C ½" 1 " 1 " 1 " 1 " ½ " 1 " ¾" MWDV- 3-402 03-02F CIPI N-4 002-1" -S2-SS MWDV- 5-403 1 " 1 " 05-05C P R-4 003-1" -SS 4-S2-NC " " " 1 " 1 " 1 " WFI- 211-1" -SS 4-S 2-SS MWDV- 3-404 03-02F P R-4 002-1" -SS 4-S2-NC CIPOUT- 4001-1 1/ 2"- SS4 -S2-SS ½ " 3/4 " 3/4 " ½ " 1 " ½ " ¾" MWDV- 5-405 1 " 1 " 05-05C 1 " BY VENDOR " " " PURE STEAM M DS0 03I PFC COMPRESSED AIR HOLD INDUSTRIAL STEAM HOLD WATER FOR I NJEC TION HOLD ASEPTIC AIR HOLD SOFTENED WATER HOLD R AW WATER S UPPLY HOLD PURIFIED WA TER M DS0 01I PFC CIP-SIP CASO1- Planta de Biotecnologia CIPI N-1 004-1" -SS 4-S2-SS P S- HOLD-1 "- SS4- S2-SS P S- HOLD-½ "- SS4-S2-SS P S- HOLD-½ "- SS4-S2-SS IPOUT- 4002-1 1/ 2"- SS4 -S2-SS P R-4 001-1" -SS 4-S2-NC DRAINAGE HOLD RAW WATER RETURN HOLD DRAINAGE HOLD P S- HOLD-½ "- SS4-S2-SS

CASO1- Planta de Biotecnologia

CASO1- Planta de Biotecnología

INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE DPV-01 FT-01 GPV-01 GMV-01 CND-01 SPV-03 SPV-01 GMV-02 CV-01 3SPV-01 DOSIFICACIÓN 45 Lts/Ciclo TANQUE DE DOSIFICACIÓN 200 Lts. ¼" SEV-02 VENTEO ¼" TEST BURBUJA GMV-05 ¼" GPV-02 SEV-01 PRODUCTO ¾" GMV-06 G PRODUCTO GPV-03 TEST BURBUJA DRENAJE ½" DPV-02 SS2 1" DPV-03 SS1 DPV-10 DPV-08 DPV-09 DPV-11 DPV-12 GMV-10 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" DPV-13 DPV-14 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" 1" DPV-17 DMV-19 ½" ½" 1" PRODUCTO INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE 1" 1" INSTALACION EXISTENTE INSTALACION EXISTENTE CIP-SIP CASO1- Planta de Biotecnología AIRE COMPRIMIDO AIRE COMPRIMIDO VAPOR PURO VAPOR PURO AGUA PARA INYECTABLES AGUA PARA INYECTABLES AGUA PURIFICADA AGUA PURIFICADA CIP-IN-001--SS2 CIP-DP-001 CIP-F-001 FILTRO AIRE 0,01µm 2" 1" CIP-TK-501 CIP-IN-002--SS2 GMV-07 DPV- -04 DPV- -05 DPV- -06 DPV- -07 CIP-007 COLECTOR CIP-T-001 GMV-04 CV-03 TEPRO CIP-HE-100 INTERCAMBIADOR COND. NORM.: 60ºC GMV-09 CV-05 CND-03 GPV-05 GMV-08 CV-04 CND-02 GPV-04 ½" TOMA MUESTRAS VER NOTA 13 DMV-01 CIP-IN-003-SS1 P.ALTA P.BAJA T.MAX.: 100ºC CIP-IN-001-SS1 CV-07 CIP-OUT-002-SS1 CIP-IN-002-SS1 CLIENTE 2" CONDENSADO CIP-IN-001--SS2 TEPRO CLIENTE CIP-D-001 CIP-D-002 TEPRO COLECTOR CLIENTE TEPRO TEPRO CLIENTE CLIENTE COLECTOR CIP-IN-001--SS2 TEPRO CLIENTE CV-02 T.MAX.: 100ºC CIP CIP-P-001 TEPRO BOMBA CIP-IN CLIENTE S-15A D.Rodete: 105mm. 0,55 KW 1" VENTEO V.SEG CIP TEPRO CLIENTE CLIENTE TEPRO TEPRO TEPRO CLIENTE AGUA 4 C RETORNO RECUPERACIÓN RECUPERACIÓN GPV-06 AIRE COMPRIMIDO GPV-07 PR-T-001 PR-T-002 AIRE COMPRIMIDO GPV-10 RECUPERACIÓN GPV-11 RECUPERACIÓN RETORNO AGUA 4 C CLIENTE CLIENTE TEPRO TEPRO CLIENTE TEPRO CLIENTE CLIENTE TEPRO TEPRO TEPRO CLIENTE AGUA TEMP. CONT. AGUA 4 C GPV-08 AGUA DE RED GPV-09 CIP-OUT-001-SS1 AGUA DE RED GPV-12 GPV-13 AGUA 4 C AGUA TEMP. CONT. CLIENTE CIP-OUT-002-SS1 TEPRO ¾" CLIENTE TEPRO TOMA TEPRO CLIENTE MUESTRAS CLIENTE BOMBA CIP-OUT VER NOTA 13 DPV-15 DPV-16 DMV-02 DMV-03 DPV-18 TEPRO CLIENTE CIP-P-002 BOMBA CIP-OUT ASPIR A150 20M3/H 4 KW BIOWASTE BIOWASTE DRENAJE DRENAJE

CASO1- Planta de Biotecnología

CASO1- Planta de Biotecnología

CASO1- Planta de Biotecnología

RUEGOS Y PREGUNTAS

SOLUCION TEST 1) El principal objetivo de los sistemas CIP/SIP es reducir el riesgo de contaminación cruzada en los equipos e instalaciones de proceso VERDADERO 2) Es recomendable que los sistemas de proceso a limpiar/esterilizar estén lo mejor definidos posible antes de acometer el análisis y diseño de los sistemas de limpieza VERDADERO: Iniciar el diseño de un sistema CIP/SIP sin conocer con suficiente detalle las características de las instalaciones-equipos equipos a limpiar provocará problemas de eficacia 3) Utilizaremos siempre los parámetros de velocidad recomendados independientemente del régimen de circulación (laminar, turbulento o transición) que resulte FALSO: Se deberá verificar que el régimen de circulación es turbulento en cualquier caso 4) Los parámetros fundamentales a la hora de diseñar un sistema CIP/SIP son la repetiiblidad de los procesos, la fiabilidad y la monitorización-reporte reporte de los parámetros críticos VERDADERO: Estos factores se deben garantizar en cualquier circunstancia, incluso sacrificando otros factores importantes cómo eficiencia, precisión, etc 5) En los sistemas que combinen CIP y SIP, se recomienda estudiarlos de forma combinada VERDADERO: Se recomienda que los sistemas CIP/SIP se estudien en conjunto para aprovechar las sinergias entre ambos 6) Es necesario realizar un estudio del impacto que podrán tener las características de los distintos fluidos CIP/SIP en los equipos-accesorios-instalaciones instalaciones de proceso VERDADERO: Los procesos CIP/SIP pueden ser suficientemente agresivos como para dañar partes de los sistemas a limpiar, esto debe ser evaluado y reportado durante el diseño

SOLUCION TEST 7) Aunque no estén en nuestro alcance de suministro, será conveniente estudiar las características de los equipos de proceso que estarán incluidos en los sistemas CIP/SIP VERDADERO: Deberemos emos analizar a con el mayor detalle posible las características acte de los sistemas a limpiar antes de iniciar el diseño CIP/SIP, principalmente para reportar cualquier posible punto de difícil limpieza que podamos encontrar en los sistemas a limpiar 8) Una vez definidos los sistemas CIP/SIP, es imprescindible realizar una revisión de los datos de consumo de servicios y en particular aquellos que sean críticos (aguas farma, aire comprimido estéril, etc ) VERDADERO: Es imprescindible que se realice una revisión de los datos estimados de consumo especialmente de fluidos críticos, dado que las estimaciones iniciales pueden no ser correctas (caudales, presiones, temperaturas, ) 9) En una instalación de proceso compleja, puede ser muy recomendable combinar sistemas CIP/SIP fijos con unidades móviles VERDADERO: Los sistemas móviles aportan gran flexibilidad d que puede ser muy importante t para realizar CIP/SIP de ciertas partes de los procesos. Así mismo tienen un importante impacto en el aspecto económico (a la baja) frente a los sistemas fijos 10)Para alargar los periodos en los que el equipo se considera limpio-estéril estéril, se puede considerar el mantener los sistemas presurizados con gases adecuados VERDADERO: Esta práctica, habitual en ciertos equipos (BFS) puede ser muy útil para alargar los periodos en los cuales los equipos se consideran (validado) limpios/estériles. Deberá ser realizado siempre mediante el uso de gases de características adecuadas.