Estudio de polimorfismo en drogas farmacéuticas. Daniel Vega Departamento Física de la Materia Condensada Comisión Nacional de Energía Atómica Escuela de Ciencia y Tecnología - UNSAM
Polimorfismo afecta todas las propiedades del estado sólido Capacidad calorífica Densidad Dureza Morfología Color Índice de refracción Fusión Sublimación Viscosidad Solubilidad Velocidad de disolución Estabilidad Higroscopicidad Velocidad de reacción
Relaciones termodinámicas FASE : parte de un sistema homogénea y físicamente diferenciada del resto del sistema por superficies límites. Estabilidad de fases: depende de energía libre ( la fase más estable es la de menor energía libre). Puede haber transición entre fases. Diagramas de Gibbs: G = H TS H (T) se puede construir experimentalmente midiendo C p, (δ H/ δ T ) p = C p
Sistema enantiotrópico Sistema monotrópico
Enantio y mono
Estudios termodinámicos aportan información sobre: - Estabilidad de fases - Transiciones No explican la cinética, ni aspectos estructurales de polimorfismo. Para entender y controlar polimorfismo es necesario combinar esta información con estudios estructurales y de cinética.
Análisis térmico cuantitativo : evaluan los cambios de energía involucrados en procesos Los instrumentos usados en análisis térmico consisten de 4 partes principales: muestra / portamuestra sensores para medir una propiedad y la temperatura un horno dentro del que se pueden controlar los parámetros experimentales una computadora para controlar, adquirir, y procesar datos Permite el uso de pequeñas cantidades de muestra. Las mediciones se realizan fuera de equilibrio. El uso de velocidades de calentamiento bajas permite separar procesos térmicos sucesivos (a expensas de sensibilidad)
Análisis Térmico Diferencial horno bloque masivo con calefactor portamuestras Bloque calefactor calefactor Celda para muestra y referencia (Al, grafito, alúmina, etc.) muestra referencia sensores Termocuplas Pt/Rh, chromel/alumel, etc para muestra y referencia unidas a sensor diferencial controlador de parámetros Gas de purga termocuplas controla programa de temperatura y atmósfera del horno también puede ser v c <0
DTA temperatura t T
Factores que afectan diagrama: Instrumentales: atmósfera (estática, dinámica) geometría v c Característicos de muestra: tamaño de partícula empaquetamiento uso de referencia no-inerte
Calorimetría Diferencial de Barrido DSC difiere de DTA porque en este caso se mantiene a la muestra y la referencia a esencialmente la misma temperatura a las que se la se somete a un programa de temperatura predeterminado. Durante un proceso térmico en la muestra, el sistema transfiere calor desde o hacia la muestra para mantenerlas a la misma temperatura Hay 2 tipos básicos de equipos de DSC: de compensación de potencia y de flujo calórico DSC de compensación de potencia DSC de flujo calórico
DSC Modulado (MDSC) Se superpone una modulación a la rampa de calentamiento. T(t)= T o + At + B sen wt Mediante una transformada de Fourier se pueden separar las componentes reversibles de las irreversibles Perfil de calentamiento de MDSC Q= <Q>+ Qo sen (wt+φ) Flujo de calor reversible transiciones de 2o. orden Flujo de calor irreversible descomposición transiciones de 1er. Orden (histéresis térmica)
Ejemplo de DSC Procesos endotérmicos fusión sublimación transiciones sólido- sólido desolvatación reacciones químicas Procesos exotérmicos transiciones sólido- sólido cristalización descomposición reacciones químicas Desplazamiento de línea de base transición vítrea
Procesos de fusión por DSC Sustancias puras Fusión con descomposición o desolvatación exotérmico endotérmico Pico eutectico Sustancias impuras Impurezas eutécticas pueden ocasionar un pico secundario Curva de fusión cóncava
PUREZA La fusión está caracterizada por absorción de calor latente a temperatura definida. Base de determinación de pureza es la relación entre la depresión de punto de fusión y el nivel de impurezas; para concentraciones bajas de impurezas vale la ecuación de Van t Hoff : T o T m = RT o2 x 2 /(ΔH ). Si se mide la depresión del punto de fusión se requiere mediciones muy precisas de T. Y Axis Title 0-2 -4-6 [ min ] (0) Utilizando el rango total de fusión a T i, la concentración de impurezas en fase líquida es α (1/f i ) y T o T i = RT o2 x 2 (1/f i ) /(ΔH ) -8 De T i vs. 1/f se evalúa x 2 y T o -10 190 200 X Axis Title