SELECT NEWS Florfenicol - Monografía: Terapia inyectable para bovino Sabía usted que...? El florfenicol es uno de los antibióticos más potentes actualmente disponibles en medicina veterinaria con uno de los niveles más bajos de resistencia en Europa.
Terapia con florfenicol inyectable para bovino Índice 1.- Estructura e implicaciones terapéuticas del florfenicol... 4 2.- Farmacocinética... 5 3.- Mecanismo de acción... 6 4.- Espectro de acción... 8 - Sensibilidad de los principales microorganismos en bovino in vitro... 9 - Puntos clave sobre la creación de resistencias bacterianas... 10 5.- Conclusiones... 11 Bibliografía... 11
1 Florfenicol - estructura e implicaciones terapéuticas El florfenicol es un antibiótico sintético que pertenece a la familia de los fenicoles y, específicamente, es un derivado fluorado del tianfenicol. Su perfil farmacológico es similar al de sus dos predecesores cloranfenicol (CL) y tianfenicol (TH), pero con grandes mejoras gracias a unas características estructurales diferenciales: Figura 1. Estructura molecular del cloranfenicol, el tianfenicol y el florfenicol. Grupo Nitrógeno: implicado en la anemia aplásica irreversible en los seres humanos. Grupo metilsulfonil aromático: permite un aumento en su seguridad. X O H NH C CHCI 2 O 2 N C C CH 2 OH OH H Cloranfenicol O H NH C CHCI 2 H 3 C - SO 2 C C CH 2 OH OH H Tianfenicol O H NH C CHCI 2 H 3 C - SO 2 C C CH 2 F X Cloranfenicol acetiltransferasa (CAT), con la capacidad para acetilar el grupo hidroxilo, es el determinante de resistencia bacteriana más común y generalizada para los fenicoles. Florfenicol OH H Una gama más amplia de acción: El florfenicol es activo frente a organismos resistentes al CL y al TH (enterobacterias, Haemophilus spp., Pasteurella spp). Gracias al bloqueo del punto de acetilación por el átomo de fluor, el florfenicol no se ve afectado por la inactivación de las múltiples enzimas CAT 8. Actualmente el florfenicol es uno de los antibióticos más populares en medicina veterinaria para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades infecciosas, debido a su: amplio espectro de acción, y elevada sensibilidad frente a los patógenos más comunes en producción porcina 4
Terapia con florfenicol inyectable para bovino 2 Farmacocinética - Absorción intramuscular Excelente biodisponibilidad, alrededor del 100% 1, 3. No existen diferencias significativas entre el florfenicol administrado por vía subcutánea e intramuscular a la dosis recomendada 1. - Unión de proteínas plasmáticas 2 : Terneros, 3 a 6 meses de edad: 12,7%, con concentración de suero de 0,5 mcg /ml. 13,2%, con concentración de suero de 3 mcg /ml. 18,3%, con concentración de suero de 16 mcg /ml. Bovinos - Considerados independientes de la concentración en el medicamento: 17,5%, con concentración de suero de 5 mcg / ml. 18,6%, con concentración de suero de 50 mcg / ml - Distribución: El florfenicol es rápidamente distribuido a todos los tejidos (incluidos los tejidos diana como los pulmones), llegando a concentraciones activas en los órganos y tejidos similares a las concentraciones observadas en suero 3. - Excreción El florfenicol es eliminado generalmente por medio de los riñones y todos sus metabolitos también son eliminados en las heces 2. SELECTAN Particularidades farmacocinéticas: Inyectable: En bovinos, la administración intramuscular a la dosis recomendada de 20 mg/ Kg mantiene niveles eficaces en sangre durante 48 horas. La concentración máxima media (Cmax) de 2,55 µg/ml se alcanza a las 4,7 horas (Tmax) después de la administración. La concentración media en suero 24 horas después de la administración fué de 1,4 µg/ml. La semivida de eliminación armónica media fué de 26,2 horas 4. 5
3 Mecanismo de acción El mecanismo de acción del florfenicol se basa en la inhibición de la síntesis de proteínas por parte de la peptidil-transferasa bacteriana mediante la unión a la subunidad 50S de ribosomas (Figura 3) 11. Al evitar la replicación del organismo, el florfenicol fue clasificado inicialmente como un fármaco bacteriostático. Sin embargo, varios estudios in vitro frente diferentes bacterias han demostrado una actividad bactericida cuando el florfenicol se encuentra en concentraciones similares al CMI (gráficos 1 y 2) 5. Figura 3. Mecanismo de acción de los fenicoles en los microorganismos. Gram - Antibiótico Gram + Solamente interactúan con el ARN ribosómico 50S SEDE A ARN 23S Proteínas Unión a la región de peptidil-transferasa del ARN ribosómico 23S de la subunidad ribosómica 50S Inhibición de la traducción Bacteriostática / Bactericida 6
Terapia con florfenicol inyectable para bovino Gráfico 1. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Pasteurella multocida. Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 1 (µg/ml) 0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 Log (CFU/mL) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas) La CMI (1 µg/ml) y todas las concentraciones más altas resultaron en un descenso del recuento de bacterias de más de 3 logaritmos a las 8 horas y más de 5 logaritmos a las 24 horas. La mitad de la CMI (0,5 µg/ml) resultó en un descenso de 3 logaritmos 24 horas desde la exposición (basándonos en este gráfico, la CMI está probablemente más cerca a 0,5 µg//ml.) 5. Gráfico 2. Curva de letalidad-tiempo del florfenicol frente a Histophilus somni. Concentración de florfenicol (µg/ml): CMI = 0.5 (µg/ml) 0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 10 9 8 Log (CFU/mL) 7 6 5 4 3 2 0 4 8 12 16 20 24 Tiempo (horas) La CMI y todas las concentraciones más altas resultaron en un descenso del recuento de bacterias por debajo del límite de detección tan pronto como 8 horas después de exposición 5. Notas (Definiciones): CMI (concentración mínima inhibitoria): La menor concentración de sustancia antimicrobiana que previene el crecimiento visible de microorganismos después de 18 y 24 horas de cultivo. CMB (concentración mínima bactericida): La menor concentración de sustancia antimicrobiana capaz de matar el 99,9% de microorganismos inoculados después del 18 y 24 horas de cultivo. El florfenicol es un antibiótico bactericida, tiempo dependiente, con una marcada dependencia de concentración frente a numerosos patógenos veterinarios. 5 7
4 Espectro de acción Florfenicol es un antibiótico de amplio espectro con actividad frente a una gran variedad de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas aisladas de bovino (Tabla 1). Pruebas in vitro han demostrado que el florfenicol es activo frente a los patógenos bacterianos más comunes en las enfermedades en bovino (Tabla 2). Tabla 1. Antimicrobiano de amplio espectro. GRAM + GRAM - Otros Streptococcus spp. Staphylococcus spp. Arcanobacterium pyogenes Pasteurella spp. Haemophilus spp. Moraxella Bovis Fusobacterium necrophorum Bacteroides melaninogenicus Mycoplasma spp. Tabla 2. Actividad (CMI 90 en µg/ml) del florfenicol frente a bacterias seleccionadas en vacuno 2, 4, 5, 7, 8. Patógeno Pasteurella multocida Mycoplasma hyopneumoniae Mannheimia haemolytica Histophilus somni Arcanobacterium pyogenes Moraxella Bovis Bacteroides melaninogenicus Fusobacterium necrophorum CMI90 0,5 2 0,5 0,5 1,56* 0,5 0,25 0,25 *CMI 50 8
Terapia con florfenicol inyectable para bovino - Sensibilidad in vitro de los principales microorganismos en bovino 1. El florfenicol tiene actividad específica frente a los agentes bacterianos más comunes implicados en enfermedad respiratoria bovina, pododermatitis y queratoconjuntivitis. Los bajos niveles de CMI observados a lo largo de los años muestran que no ha sido posible documentar el desarrollo de resistencias en estas bacterias desde la introducción del florfenicol en la medicina veterinaria 9, 10. El florfenicol es uno de los antibióticos con un nivel de resistencia más bajo, especialmente cuando es comparado con los antibióticos más populares, como la tetraciclina o las penicilinas (Gráfico 3, 4 y 5). Gráfico 3. Sensibilidad in vitro de M. haemolytica, P. multocida y H. somni frente a diferentes antibióticos 1. % resistencia 25 20 15 10 5 M. haemolytica P. multicida H. somni 0 Florfenicol Ampicilina Oxitetraciclina Penicilina Ceftiofur Tilmicosina Amoxicilina Gráfico 4. Aparición de resistencias antimicrobianas frente a Pasteurella multocida en diferentes países europeos 2004 9. 25 Gran Bretaña % resistencia 20 15 10 Francia Italia Holanda 5 0 Ampicilina Ceftiofur Florfenicol Tetraciclina TMP/ Sulfonamidas 9
Gráfico 5. Aparición de resistencias antimicrobianas frente a M. haemolytica en diferentes paises europeos 2004 9. 50 Gran Bretaña % resistencia 40 30 20 Francia Italia Holanda 10 0 Ampicilina Ceftiofur Fluoroquinolones Florfenicol Tetraciclina TMP/ Sulfonamidas - Puntos claves sobre la creación de resistencias bacterianas 6 : El desarrollo de resistencias antimicrobianas es un problema creciente en la medicina humana y veterinaria que puede ser causada por muchos factores, incluyendo: Mutaciones en puntos diana Sobre expresión de bombas de flujo antimicrobianas Adquisición de resistencias transferibles Estos mecanismos de resistencia determinan la aparición de la mayor parte de las resistencias durante el uso clínico de un fármaco antimicrobiano. Las bajas tasas de resistencia del florfenicol se deben a 6 : El RNA ribosómico es el punto de unión del florfenicol Se necesitan varias mutaciones nucleótidas para mutar la mayor parte de los ribosomas presentes en una bacteria y así bloquear la unión del florfenicol. El florfenicol es relativamente resistente a las bombas de flujo antimicrobianas en patógenos diana. 10
Terapia con florfenicol inyectable para bovino 5 Conclusiones Florfenicol: Uno de los más potentes antibióticos exclusivo para uso veterinario. Antibiótico de amplio espectro con efecto bactericida frente a la mayoría de patógenos. Alternativa altamente eficaz y valiosa a los antibióticos tradicionales. Uno de los más bajos niveles de resistencia en Europa. Bibliografía 1. Varma K. J. et al., Pharmacology, safety, and clinical efficacy of florfenicol following subcutaneous administration to cattle. 2. The United State Pharmacopeial Convention, 2007. 3. Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156. 4. HIPRA SELECTAN SPC. 5. De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover. 6. Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City. 7. Yoshimura H, Kojima A, Ishimaru M. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2000 Mar;47(2):139-43. 8. Zamora M. A. et al. Vet: Méx., 41 (3) 2010. 9. Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19-28. 10. Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705. 11-Guérin-Faublée V., VetAgro Sup- Campus Lyon; Journées Nationales des GTV, Lille, 2010. 11
La baja tasa de desarrollo y prevalencia de resistencias entre los patógenos respiratorios bovinos y el uso limitado de fenicoles en medicina humana y veterinaria explican el elevado grado de sensibilidad del florfenicol frente a aislamientos respiratorios en bovino. SELECTAN Florfenicol SELECTAN florfenicol 300 mg/ml, solución inyectable para bovino y porcino. Composición por ml: Florfenicol 300 mg. Excipientes c.s.p. 1 ml. Indicaciones: Enfermedades causadas por bacterias sensibles al florfenicol. Bovino: Tratamiento terapéutico de infecciones del tracto respiratorio en ganado vacuno debidas a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Porcino: Tratamiento de brotes agudos de enfermedad respiratoria causados por cepas de Actinobacillus pleuropneumoniae y Pasteurella multocida. Posología y forma de administración: Bovino: 20 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN cada 15 kg) por vía intramuscular, administrado dos veces con un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 10 ml. Porcino: 15 mg/kg peso vivo (1 ml de SELECTAN cada 20 kg) mediante inyección intramuscular en el músculo del cuello dos veces en un intervalo de 48 horas. El volumen administrado por punto de inyección no debe exceder 3 ml. Tiempo de espera: Bovino: Carne: 30 días. No debe usarse en animales en lactación cuya leche se utiliza para consumo humano. Porcino: Carne: 18 días. Presentación: Frasco de plástico de 50 ml, 100 ml y 250 ml. Reg. Nº 1802 ESP. Prescripción veterinaria. Uso veterinario.