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I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN II. VIABILIDAD DE UN PROYECTO - Preformulación - Formulación - Estabilidad - Fabricación - Documentación 2
OBJETIVOS : ESTABLECER QUE TANTO LA FORMA FARMACÉUTICA COMO SU FORMULACIÓN, EL PROCESO DE FABRICACIÓN, EL SISTEMA DE CIERRE DEL ENVASE, SU CALIDAD Y SUS INSTRUCCIONES SON LOS ADECUADAS PARA EL USO PREVISTO Determinar los parámetros críticos de la formulación y el proceso que pueden influir en la eficacia, seguridad y calidad (reproducibilidad) del medicamento 3
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN Y al principio... la Farmacia Galénica TF tomaba identidad propia en la Ciencia Farmacéutica y proponía un cambio de escala FARMACIA GALÉNICA - TECNOLOGIA FARMACÉUTICA Desarrollo de la Formulación Magistral Identificación de maquinaria industrial Era de los remedios patentados Aparición de Compañías Farmacéuticas Nuevas formas farmacéuticas Implantación de criterios tecnológicos Calidad Registro e Inspección de Medicamentos Nuevas formas farmacéuticas DESARROLLO FARMACÉUTICO 4
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN Y mientras tanto... 5
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN... pero se volvía todo más complejo 6
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN Periodo Contemporáneo :Tecnología Forma Farmacéutica soporte del fármaco Eficacia Ámbito social Práctica Clínica Primera generación (hasta 1960) Eficacia Medicamentos paliativos Segunda generación (1980) Medicina basada en la experiencia Modificación de la enfermedad Tercera generación (2000) Medicina basada en la evidencia Prevención y Cura Química Biología Genética Investigación Casualidad Bases científicas Predicción Farmacéutica In vivo In vitro In silico Oficina de Farmacia Industria Farmacéutica Hágase según arte Calidad Calidad Crecimiento Costes : Fusiones y Adquisiciones Atención Farmacéutica Alianzas y Acuerdos académicos 7
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN... La evolución en la Formulación Nuevas estrategias para la liberación y administración de principios activos Formulación de moléculas obtenidas por procesos biotecnológicos : proteínas, péptidos Nuevos excipientes más funcionales Optimización de la vía oral Nuevas vías de administración de principios activos Avances en los sistemas de liberación modificada de fármacos Sistemas de vectorización de principios activos Nuevos Sistemas de Administración de Medicamentos (SAM) 8
I. ANTECEDENTES Y PROYECCIÓN... La evolución en la Fabricación Innovación en la fabricación de medicamentos Nuevos Diseños para las zonas de fabricación Automatización de las operaciones de elaboración Nuevos Equipamientos y más integrales Sistemas de Gestión de la Calidad más ágiles Normas de Correcta Fabricación de Principios Activos y Excipientes 9
II. VIABILIDAD DE UN PROYECTO 1. OBJETIVOS - Afrontar un cambio de Presentación (aspecto, forma, sabor, acondicionamiento específico, ancianos, a prueba de niños, calendario, accesorios dosificadores, etc.) - Obtener la mejor biodisponibilidad - Cambiar la dosificación - Mejorar la Estabilidad - Optimizar los procesos de elaboración (Uniformidad de Contenido, Reproducibilidad, Eficacia, Seguridad) 10
II. VIABILIDAD DE UN PROYECTO 2. ENTORNO ECONOMICO - Coste MPs - Coste Tecnologías - Costes de Calidad : Prevención, Evaluación y No Calidad 3. ENTORNO FARMACOLÓGICO - Actividad farmacológica. Indicaciones - Efectos adversos - Plan terapéutico - Duración del tratamiento - Dosis 11
II. VIABILIDAD DE UN PROYECTO 4. ENTORNO LEGAL - Restricciones específicas (Estado), etiquetado (ingredientes) - Monografías (Farmacopea) - RD 175/2001 Sobre Normas de Correcta Elaboración y... - Formulario Nacional 5. ENTORNO GALÉNICO 12
1. PREFORMULACIÓN - Nombre de la molécula, Peso molecular - Sales / Ésteres empleados - Nombre del fabricante - Síntesis. Existencia de procesos diferentes de los descritos y efectos sobre el producto - Recristalización - Punto de fusión 13
1. PREFORMULACIÓN... Un excelente trabajo de 3 meses de laboratorio puede ser resuelto, igualmente, con un trabajo de 1 día de biblioteca 14
1. PREFORMULACIÓN - Nombre de la molécula, Peso molecular - Sales / Ésteres empleados - Nombre del fabricante - Síntesis. Existencia de procesos diferentes de los descritos y efectos sobre el producto - Recristalización - Punto de fusión 15
1. PREFORMULACIÓN - Aspecto - Características organolépticas (amargor) - Distribución granulométrica (métodos, aparato) * No se pueden ver (micronizados <5 µm) * Se pueden ver pero no distinguir (5 75 µm) * Se pueden ver y distinguir (> 75 µm) - Enantiomería - ph, pka ( Reactividad! ) - Coeficiente de partición, Ps - Cargas electrostáticas (adherencias) - Humedad / Higroscopía 16
1. PREFORMULACIÓN - Solubilidad * Partes de agua/fármaco Soluble (1-30 pp) / Ligeramente insoluble (30-100 pp) / Insoluble (> 100 partes) * Clasificación SUPAC FDA (Scale Up Pre Approval Changes) I. Soluble y Permeable II. Permeable y No soluble III. Soluble y No Permeable IV. No Soluble y No Permeable * Perfil de disolución 17
1. PREFORMULACIÓN - Fluidez (corrección excipientes / granulación) - Calidad de las MPS * Técnicas Analíticas (Desarrollo Analítico) : Identidad, Pureza, Título - Incompatibilidad (Fármaco-Excipiente-Mat.Acondto.) 18
1. PREFORMULACIÓN - Estabilidad MPs (Protección, Caducidad, Acondicionamiento) * Temperatura * Humedad * ph * Luz * Oxidación * Procesos tecnológicos (secado) 19
1. PREFORMULACIÓN - Absorción : mecanismo, Biodisponibilidad - Metabolismo / Vida media - Formas de dosificación Liberación Modificada : * Liberación Prolongada * Liberación Retardada 20
1. PREFORMULACIÓN - Ficha de Seguridad de las MP * Grupo terapéutico * LD 50 * Efectos secundarios conocidos o previsibles * Tolerancia cutánea, fotosensibilidad, alergia * Precaución durante uso (empleados, ambiente) * Limpieza, Descontaminación, Destrucción 21
1. PREFORMULACIÓN - Suministro de MPs * Costes * Restricciones (Existencias, Plazos de entrega, Cambios evolutivos en la calidad) * Proveedores / Distribuidores (Homologaciones) * Trazabilidad 22
2. FORMULACION - Dosis (Restricción de peso. Cápsulas) - Características Forma farmacéutica (Color, Tamaño, Humedad de equilibrio, Acondicionamiento) - Análisis de riesgos * Estabilidad * Solubilidad * Uniformidad de Contenido * Tecnologías 23
2. FORMULACION - Diseño de Experimentos * Técnica en dominó * Algoritmos (Colegio Oficial Farmacéuticos Vizcaya) ALGORITMO n.º 7 POMADAS 1.- Se precisa una gran oclusividad y no importa que sea difícil el lavado de los restos de la pomada sobre la piel? Pomada hidrofílica Pomada hidrofóbica 2.- Hay principios activos: a) Insolubles en agua b) Insolubles en grasa c) termolábiles Pulverizarlos finamente y hacer una pasta en el mortero con vaselina líquida. Incorporar el resto de los componentes de la pomada. Las grasas sólidas o muy viscosas conviene calentarlas para trabajar con mayor comodidad. 24
2. FORMULACION - Diseño de Experimentos * Análisis de Superficie de respuesta 1/Samargo 0,45 0,41 0,37 0,33 0,29 0,25 151719212325 0,21 temul 0,30,340,380,420,460,5 ProtMacr FacForg 1,25 1,15 1,05 0,95 0,85 0,75 0,3 0,340,380,420,460,5 ProtMacr 1/Samargo 0,264 0,288 0,312 0,336 0,36 0,384 0,408 0,432 0,456 25
2. FORMULACION - Selección de los excipientes adecuados * Funciones, Tipos, Reactividad * Preformulación * Manos 26
2. FORMULACION -Envasado * Identidad y especificaciones de MAP y MAS * Idoneidad del envase y sistema de cierre empleado * Cierre a prueba de niños SALVA VIDAS Obligatorio por la FDA para la vía oral (1974) 10 minutos en los que el niño no puede abrirlo (<20%) y 5 minutos en los que el adulto puede abrirlo (>90%) 27
2. FORMULACION - Métodos de análisis * Identidad * Galénicos * Título - Especificaciones (liberación y período de validez) - Estabilidad de la Fórmula * Condiciones (Tiempo real, Acelerado, Stress) * Protocolos empleados y Resultados 28
2. FORMULACION - Sistema de Calidad * Asegurar la validez de los datos * Promover entre Farmacias la mutua aceptación de sus desarrollos * Motivar la renovación de equipos y tecnología * Promover que las Farmacias se sometan a normas de control externas e internas 29
3. FABRICACION - Instalaciones acorde a las NCE y CC... - Determinación de las variables del proceso más críticas (tiempos, agitación, etc.) - Selección de los Controles en Proceso (Aspecto, Homogeneidad, Uniformidad de masa) - Validación - Restricciones tecnológicas (infraestructura, equipos, humedad, temperatura, secado, Instrumentación analítica, etc.) 30
3. FABRICACION - Control de cambios : Estabilidad / Disolución (absorción) * Fórmula * Lote * Proceso Cambios cuantitativos ± 5% sobre la fórmula final Cambios en la calidad de un excipiente Tamaño de la formulación (x 10) Salas y Condiciones ambientales Equipos (diseño / capacidad) PNTs Personal Orden de Adición 31
3. FABRICACIÓN - Sobredosificación - Descripción del Proceso. Diagrama de flujo - Evaluación del Producto Terminado * Ensayos físicos * Ensayos galénicos * Ensayos químicos 32
4. DOCUMENTACIÓN - Guías de Fabricación 33
4. DOCUMENTACIÓN - Transferencia de Tecnología Transferencia de Tecnología en el proceso de fabricación 1. Instalaciones y Equipos (Identificación, Cualificación, Limpieza, Mnto..) 2. Materias primas y stocks 3. Diagramas de flujo 4. Guías de Fabricación 5. Control de cambios 6. Sobredosificaciones 7. Balance de materiales. Productividad 8. Reprocesados 9. Resultados analíticos 10. Liberación 11. Reclamaciones 12. Estudios de estabilidad (tiempo real / acelerado) 13. Estudio económico 14. Experiencia habitual 34