MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS ANTEPROYECTO DE TRABAJO DE GRADO Modalidad Monografía JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR COD. 79810016 ANASTASIA CRUZ CARRILLO, MV, Esp UN. MSc (C) Director UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA Bogotá, Abril de 2011
MANEJO FARMACOLÓGICO DE HIPERLIPIDEMIA EN CANINOS Monografía de Grado JUAN FRACISCO TOBON ESCOBAR COD. 79810016 UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS PROGRAMA DE MEDICINA VETERINARIA ZOOTECNIA Bogotá, Mayo de 2011 2
TABLA DE CONTENIDO 1.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 7 2. JUSTIFICACIÓN 9 3. OBJETIVOS 11 3.1. OBJETIVO GENERAL 11 3.2 0BJETIVOS ESPECÍFICOS 11 4. METODOLOGÍA 12 5. ABREVIATURAS 13 6. MARCO CONCEPTUAL 14 6.1 Metabolismo de los Lípidos 14 6.1.1 Metabolismo de las Lipoproteínas 14. 6.1.2 Síntesis del Colesterol 23. 6.2 Hiperlipidemia 24 6.3 Obesidad 30 6.4 Manejo de la Obesidad 32 6.5 Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia 33 6.5.1. Estatinas 34 6.5.2. Secuestrantes de Ácidos Biliares 50 6.5.3 Derivados del Ácido Fíbrico 53 6.5.4. Ácido Nicotínico (Niacina) 57 6.5.5. Inhibidores de la Absorción de Colesterol 60 6.5.5.1. Dirlotapida 60 6.5.5.2. Ezetibime 70 6.5.5.3 Mitratapida 72 7. CONCLUSIONES 75 3
8. BIBLIOGRAFÍA 77 LISTA DE TABLAS 4
TABLA 1. Tipos de apolipoproteínas y sus características 15 TABLA 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas 18 TABLA 3. Clasificacion de hiperlipidemias de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. 27 TABLA 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG 30 LISTA DE FIGURAS 5
FIGURA 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol 23 FIGURA 2. Tonalidad del suero en pacientes con hiperlipidemia 29 FIGURA 3. Estructura química de la mavastatina 35 FIGURA 4. Estructura química de la lovastatina 35 FIGURA 5. Estructura química de la simvastatina 36 FIGURA 6. Estructura química del gemfibrozilo 54 FIGURA 7. Estructura química de la dirlotapida 61. FIGURA 8. Estructura química del ezetibime 71 FIGURA 9. Estructura química de la Mitratapida 73 6
1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. La obesidad en los caninos, de acuerdo con lo indicado por Gossellin, es una patología que puede tener una incidencia cercana a 20-40 %, en casi todos los países y definida como un estado de sobrepeso, que cursa con aumento del colesterol y de los triglicéridos, desencadenando alteraciones del sistema cardiovascular, principalmente. A pesar que puede ocurrir en cualquier canino, existen factores de riesgo tales como la raza (labrador retriever, cocker spaniel, dachshound, beagle, Shetland sheepdog y basset hound), la edad y el sexo, siendo mas frecuente en hembras jóvenes y en hembras y machos de edad superior a 12 años (Gossellin et al, 2007). De manera paralela al desarrollo de la obesidad se encuentran las patologías conocidas como hiperlipidemias e hipercolesterolemias, en las que las concentraciones de lipoproteínas y de colesterol, respectivamente, se encuentran aumentadas y en consecuencia se presentan múltiples fallas orgánicas que en algunos casos son fatales. Aunque se encuentra mayor cantidad de información sobre estas patologías en humanos, se sabe que las consecuencias de la obesidad son similares en todas las especies de animales mamíferos y dentro de las cuales se destacan hipertensión, diabetes, hiperlipidemias, insuficiencia cardiaca congestiva, ateroesclerosis, osteoartritis, muerte súbita e hipertensión renal (Zhang & Reisen, 2001). Por otra parte el sobrepeso puede comprometer las funciones del sistema locomotor y la actividad normal de los animales, así como el desempeño reproductivo de los mismos (Impellizeri et al, 2000). A pesar de ser una patología frecuente, causante de alta mortalidad o enfermedades que disminuyen la calidad de vida de los animales, su manejo terapéutico puede ser complejo. Se recomienda el control de la dieta y el 7
ejercicio o el uso de algunos fármacos que no siempre ejercen un efecto notable. Es así como la limitada intervención terapéutica de esta enfermedad lleva a que esta se desarrolle sin tratamiento y culmine en las patologías ya mencionadas (Butterwick, 2001). Con todo lo anterior, es paradójico que a pesar de la gran importancia que reviste esta situación en la salud y bienestar de los caninos, no exista un conocimiento claro de los fármacos disponibles para el manejo terapéutico de la enfermedad primaria y que el tratamiento se limite al manejo de la dieta. A pesar de que existen diferentes fármacos conocidos como hipolipemiantes, el conocimiento de la farmacología de los mismos es limitado, por lo que muy pocos médicos veterinarios o médicos veterinarios zootecnistas los utilizan; por otra parte, en países desarrollados existen moléculas nuevas que no se conocen en Colombia pero que en cualquier momento serán introducidas al mercado, por lo que los profesionales dedicados a la clínica de caninos y felinos domésticos, deben familiarizarse con los productos que están la vanguardia en el manejo terapéutico de las enfermedades a nivel mundial. 2. JUSTIFICACION. 8
Las medidas de control de los estados de obesidad en caninos e indirectamente de hiperlipidemia, actualmente incluyen solo el manejo de la dieta, sin embargo, es sabido que el control de la obesidad mediante dieta restringida, puede desencadenar desbalances proteicos que son perjudiciales debido al excesivo catabolismo de proteínas, por lo que no siempre son la mejor medida a seguir. Igualmente se recomienda el ejercicio pero esto requiere la colaboración del propietario y aún así estas dos medidas pueden ser ineficaces o pueden mostrar resultados lentos. Es importante tener presente que el entendimiento de la fisiopatología del metabolismo de las grasas en el organismo animal, permite dar el manejo terapéutico y profiláctico a las alteraciones relacionadas con las lipoproteínas, los triglicéridos y el colesterol (Delgado, 1999). Por lo anterior, el uso de fármacos se hace necesario en ciertos tipos de pacientes partiendo del conocimiento de las características farmacológicas de estos, que permita al profesional, utilizarlos con responsabilidad, generando el mínimo riesgo para los pacientes. A pesar del poco conocimiento que se tiene sobre estos fármacos en caninos y felinos, existen grupos farmacológicos que con diferentes mecanismos de acción, controlan la hiperlipidemia primaria. Dentro de éstos se incluye la niacina que reduce la liberación de ácidos grasos libres de los adipocitos y la producción de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad); igualmente están los derivados del ácido fíbrico que actúan como estimuladores de la lipoproteína lipasa, disminuyendo las concentraciones de triglicéridos y de ácidos grasos libres. Otros grupos usados en caninos y felinos son los fibratos, las estatinas, que alteran el metabolismo del colesterol y los secuestrantes de ácidos biliares que interrumpen la circulación enterohepática de los ácidos biliares. 9
En el 2007, la Food and Drug Administration (FDA) en Estados Unidos, aprobó un medicamento de uso exclusivo en caninos, la dirlotapida, que a pesar de que todavía no está siendo comercializado en Colombia, parece tener una alto potencial en el manejo de la obesidad en los caninos y posiblemente en poco tiempo empiece a ofrecerse por parte de la industria farmacéutica (FDA, 2007). Este fármaco se ha descrito como un inhibidor de la proteína transportadora de triglicéridos, la cual tiene como función transportar triglicéridos, colesterol y fosfatidilcolina a través de la membrana celular. Es por su farmacodinamia que después de su administración, se disminuye notablemente la absorción de la grasa de la dieta (Merritt, et al, 2007). Así mismo, estos fármacos al igual que otros, producen efectos adversos cuando no se utilizan correctamente por lo que es necesario conocer su farmacología y comportamiento en caninos y felinos para que constituyan una alternativa en el manejo terapéutico de esta patología como apoyos a aquellos pacientes en los que el manejo de la dieta no sea suficiente. 3. OBJETIVOS 10
3.1. OBJETIVO GENERAL: Recopilar información clara, actualizada y completa sobre la farmacología y el comportamiento de los hipolipemiantes utilizados para el tratamiento y control de la obesidad y de las hiperlipidemias en caninos. 3.2. OBJETIVOS ESPECIFICOS: * Relacionar la fisiopatología de la obesidad y de la hiperlipidemia con el mecanismo de acción de los fármacos hipolipemiantes. * Analizar y relacionar la farmacodinamia de estos fármacos con el uso terapéutico en caninos. * Facilitar a los Médicos Veterinarios información sobre el uso racional de los hipolipemiantes. * Recopilar y ofrecer información sobre las alternativas terapéuticas en cuanto a los fármacos hipolipemiantes para el manejo farmacológico de las hiperlipidemias y obesidad en caninos. 11
4. METODOLOGIA Siendo esta propuesta una monografía, la metodología seguida fue la siguiente: * Se realizó una revisión de literatura científica, actualizada y relacionada con el tema * Se hizo la lectura y el análisis minucioso de la misma * Se elaboró el anteproyecto y es aprobado ante el comité. * Se elaboró el documento final * Una vez culminado se presenta a la institución para su evaluación por parte de los jurados y posterior sustentación 5. ABREVIATURAS UTILIZADAS 12
ABC = Área bajo la curva ADP = Adenosin difosfato AMP = Adenosín monofasto ApoA-I = Apoproteína A-I ApoA-II = Apoproteína A-II ApoA-IV = Apoproteína A-IV ApoB-48 = Apoproteína B-48 ApoB-100 = Apoproteína B-100 ATP = Adenosín trifosfato AUC = Área bajo la curva Cmax = Concentración máxima ET-1 = Endotelina 1 GTP = Guanosín trifosfato HDL = Lipoproteínas de alta densidad HMG CoA = Hidroximetil glutaril CoA IDL = Lipoproteínas de densidad intermedia LDL = Lipoproteínas de baja densidad MTP = Proteína microsomal transportadora de triglicéridos NO = Óxido nítrico NOS = Óxido nítrico sintetasa o sintetasa de óxido nítrico PPAR = Proliferador de peroxisomas TAG = Triacilglicerol o triglicérido Tmax = Tiempo máximo Vd = Volumen de distribución aparente VLDL = Lipoproteínas de muy baja densidad 13
6. MARCO CONCEPTUAL 6.1 Metabolismo de los Lípidos. 6.1.1 Metabolismo de las Lipoproteínas. Una de las principales características de los lípidos es su insolubilidad en el agua, por lo que el transporte de los mismos en la sangre, que es de carácter acuoso, sería imposible, de no existir las apolipoproteínas o apoproteínas, que por sus propiedades anfotéricas, logran interactuar simultáneamente con medios lipídicos y acuosos, manteniéndose estables y estructuralmente intactas. Las apolipoproteínas son proteínas que una vez ligadas al colesterol, a los triacilgliceroles (TAG) y a los fosfolípidos, constituyen las lipoproteínas, cuya forma subesférica permite a los lípidos no polares, situarse en la porción interna, mientras los fosfolípidos y apolipoproteínas ocupan la parte externa. Por lo anterior, cumplen la importante función de transportar el colesterol y los TAG, del hígado hacia los tejidos y viceversa, sin olvidar que también lo hacen con los carotenoides, el tocoferol y el retinol (Nelson et al, 2000; Delgado & Guija, 1999). Las apoliproteínas entonces, cumplen la función de ser parte integral de las lipoproteínas para mantener la estabilidad estructural de las mismas. Hasta la fecha se han identificado cerca de diez tipos distintos, con características propias (Tabla 1). Estas moléculas, como ya se dijo, son anfotéricas, con dominios hidrofóbicos e hidrofílicos, simultáneamente (Voet et al, 2008; Voet & Voet, 2005). Las, apoproteínas A-I (apoa-i), se sintetizan en el hígado e intestino y hacen parte de las lipoproteínas de alta densidad, por lo que en ausencia patológica de las primeras, la segunda no cumple funciones determinantes en el 14
metabolismo de las HDL. La apoa-ii, se encuentran en menor proporción que las anteriores en las HDL; se sabe que se forma en el hígado pero su participación en procesos fisiológicos aún no se ha definido. La apoa-iv igual que la apoa-i se forma en el hígado e intestino, se encuentra libre en el plasma y hace parte de las HDL (Voet et al 2008). Tabla1. Tipos de apolipoproteínas y sus características (adaptado de Delgado y Guija, 1999; Ginsberg, 1998) APOLIPO- MASA CONCENTRACIÓN FUNCIÓN PROTEÍNA MOLECULAR PLASMÁTICA (kilodaltons) (mg/dl) A-I 28.300 100-150 Activador LCAT (lecitina colesterol acil transferasa), ligando receptor A-II 17.400 30-50 Estructura HDL A-IV 45.000 15 Activador LCAT B-100 549.000 70-90 Estructura VLDL/LDL, ligando receptor LDL B-48 264.000 <5 Estructura quilomicrones C-I 6.550 4-7 Activador LCAT C-II 8.850 3-8 Activador LPL C-III 8.750 8-15 Inhibidor LPL E 34.200 3-6 Ligando receptores LDL y LRP apo(a) 300.000-800.000 0-200 --- De la apob existen las isoformas apob-100 y apob-48. Esta última, se encuentra en los quilomicrones y en las lipoproteínas remanentes que resultan del metabolismo de los primeros (Tabla 1). Por su parte, las apob- 100 se encuentran en las lipoproteínas de muy baja densidad, en las de 15
densidad intermedia y en las de baja densidad, siendo todas ellas determinantes en la síntesis de las lipoproteínas mencionadas (Nelson et al, 2000; Voet et al 2008). La apoc posee bajo peso molecular y la capacidad de hacer parte de todas las lipoproteínas, excepto las de VLDL (Tabla 1). La apoc-1 se encuentra en menor proporción que las otras y su acción farmacológica es desconocida. La apoc-ii actúa como cofactor de la lipoproteína lipasa durante la hidrólisis de los TAG de las lipoproteínas. Los pacientes humanos o animales con deficiencias de esta apoproteína desarrollan hipertrigliciceridemia con las mismas características observadas cuando hay deficiencia de la lipasa. La más abundante es la apoc-iii, la cual inhibe la lipoproteína lipasa. En tal sentido la apoc-ii es activadora y la apoc-iii es inhibidora, de la mencionada enzima por lo que la concentración de una y otra determina el efecto hidrolítico o no, sobre las lipoproteínas. Existen otras apolipoproteínas, las D, G, F, H y J, las cuales se encuentran en baja concentración y su acción fisiológica aún no se conoce (Voet et al, 2008; Ettinger, 2005; Delgado y Guija, 1999). Así como se encuentran varias apolipoproteínas, también existen diferentes tipos de lipoproteínas, aunque su estructura química es similar. Es así como se caracterizan por poseer un núcleo a base de TAG y un éster de colesterol rodeado por una capa superficial de colesterol, fosfolípidos y apolipoproteínas, A, B, C y E que dan la estructura a la lipoproteína y permiten su unión a los receptores celulares y generan la activación enzimática (Nelson, 2000). Ahora bien, la única función de las lipoproteínas no es transportar colesterol, TAG y fosfolípidos, sino que también intervienen en la regulación metabólica de los lípidos al interactuar con los receptores celulares, permitiendo así que 16
ocurra el metabolismo intracelular de los mismos, lo que indirectamente repercute en estados fisiológicos y patológicos de tipo metabólico (Voet et al, 2008; Delgado & Guija, 1999). La existencia de lipoproteínas con diferente estructura química y por ello con diferente densidad y carga eléctrica, ha permitido dividirlas en cuatro clases, quilomicrones, lipoproteínas de muy baja, de baja y de alta densidad; sin embargo basados en la acción metabólica de las mismas se incluyen la subclase, densidad intermedia (IDL) y las subfracciones HDL2 y HDL3 que hacen parte del grupo de las HDL y la lipoproteína(a) que resulta de la fusión LDL con la apolipoproteína(a) (Voet y Voet, 2005). Ahora bien, dentro de las características y funciones más relevantes de las lipoproteínas se destacan: * Quilomicrones, son los de mayor tamaño y menor densidad (Tabla 2), se encuentran cargados de TAG exógeno, fosfolípidos y colesterol en pequeña proporción, proveniente de la dieta, del que sintetiza de novo en los enterocitos y del que se excreta en la bilis. Se forman en el intestino a partir de los lípidos de la dieta y ayudan, de manera determinante, a la absorción de los mismos, aunque en el proceso participan también los ácidos biliares, que a través del ciclo entrerohepático que normalmente sufren, ayudan a emulsificar las grasas, aumentado la superficie de contacto (Delgado & Guija, 1999). Los quilomicrones liberan los TAG por acción de la lipoproteína lipasa, alterando su estructura y quedando como quilomicrones residuales que entran a los hepatocitos a ser degradados. Es así como los quilomicrones están en el plasma de 30 minutos a dos horas después de una comida que contenga grasa; la hidrólisis culmina seis a diez horas después de la comida (Nelson et al, 2000). Tabla 2. Características físico-químicas de las lipoproteínas (Adaptado de Delgado & Guija, 1999) 17
LIPOPROTEÍNAS QUILOMICRONES VLDL LDL HDL Densidad < 0.95 < 0.95-1.006 1.063 1.006-1.063-1.210 Denominación PRE- BETA ALFA BETA Apo B 48 Apo C I Apo B 100 Apo C - I Tipo de Apo C II Apo C II BETA BETA Apolipoproteínas Apo C III Apo C III BETA Apo E Apo E Apo A IV Apo A-I y II Tamaño (a) 300-500 280-750 210-250 90-120 Proteínas 2 7 21 46 Triglicéridos 82 53 9 8 Colesterol 9 22 47 19 Fosfolípidos 7 18 23 26 * La lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL, poseen menor tamaño que las anteriores y contiene altas cantidades de TAG de origen endógeno, fosfolípidos y colesterol (Tabla 2), Se forman en el hígado a partir de la apoproteína B, por un proceso secuencial en el que cada uno de sus componentes se va ensamblando. Inicialmente las apob100 se unen a los 18
TAG, luego a los demás fosfolípidos y al colesterol; posteriormente, la lipoproteína sufre glicosilación, proceso en el que participa la proteína microsomal transportadora de triglicéridos (MTP), que en el hepatocito, interactúa con la apob para formar las VLDL, las cuales se almacenan en vesículas y por exocitosis son liberadas al espacio de Dissé. Sin embargo, cerca de 65 % de la nueva apob producida es metabolizada a nivel intracelular, antes de ser secretada. En la sangre, las VLDL, ceden el colesterol libre a las HDL y reciben de éstas el colesterol esterificado. Finalmente son metabolizadas en el músculo esquelético donde la lipoproteína lipasa hidroliza los TAG, liberando ácidos grasos libres y glicerol, en un proceso similar al ocurrido con los quilomicrones. La acción de la lipoproteína lipasa, está regulada por la concentración de insulina y glucagón que a su vez se producen de acuerdo con el consumo de alimento. Es así como después de ingerir alimento, se produce insulina y esta activa la producción de la enzima pero disminuye la acción de la lipasa sensible a insulina; en los períodos de ayuno se produce glucagón, se activa la lipasa sensible a insulina con lo que se liberan los ácidos grasos libres que se dirigen al hígado. En situaciones patológicas que cursan con baja producción de insulina, las VLDL no son metabolizadas por la falta de lipoproteína lipasa acumulándose en plasma y produciendo hipertrigliceridemia (Watts et al, 2000; Delgado & Guija, 1999). Se ha determinado que elevadas concentraciones plasmáticas de apob, constituyen un factor de riesgo en la presentación de enfermedad coronaria y de aterosclerosis en seres humanos con obesidad visceral (Watts et al, 2000). * Lipoproteínas de baja densidad, LDL, conocidas también como B- lipoproteína. Es la que posee mayor cantidad de colesterol esterificado y muy pocos TAG (Tabla 2), Estas lipoproteínas transportan el mayor porcentaje de 19
colesterol en el organismo por lo que elevados niveles de esta en sangre, constituye alto riesgo de presentación de aterosclerosis. En el intestino, en la glándula adrenal y principalmente el hígado, existen receptores de LDL que gracias a la presencia de apob-100 en los tejidos se logra captar esta lipoproteína. Por su parte, a nivel endotelial, los macrófagos de Küpffer y los monocitos también interactúan con las VLDL, con lo que se forman las células espumosas y luego las estrías de grasa. Igualmente la LDL captada en los hepatocitos, es hidrolizada, liberando el colesterol que será utilizado en la formación de membranas, igualmente puede propiciar su esterificación y posterior acumulación, o inhibir la expresión de receptores apo B/E, reacciones que permiten controlar el colesterol (Mead et al, 2002; Delgado & Guija, 1999). De manera complementaria, la LDL oxidada promueve la producción de citokinas y disminuye la de NO, lo cual puede complicar los procesos de hipertensión arterial. Otra condición patológica ocurre cuando no hay expresión de los receptores apob/e, de manera permanente, manifestada por una fuerte hipercolesterolemia que propicia infarto del miocardio precoz causante de la muerte en pacientes humanos (Delgado & Guija, 1999). * Lipoproteínas de alta densidad, HDL, son las más pequeñas de todo el grupo y por ello transportan menor proporción de lípidos. La lipoproteína es secretada desde el hígado y el intestino, como HDL naciente, formada por apolipoproteína A, lecitinas y colesterol y TAG en menor proporción; son liberadas del hígado a otros tejidos, donde captan el colesterol libre que se ubica en su superficie igual que sus demás componentes. La lecitina colesterol acil transferasa, esterifica el colesterol de la HDL, con un ácido graso ubicado en su carbono-2, quedando convertida en lisolecitina una vez pierda dicho ácido graso. Así constituida, abandona la HDL y se esterifica con un ácido graso insaturado y el colesterol que se ha formado, penetra al 20
núcleo de la HDL, constituyendo la forma madura o HDL3 que es la más pequeña de las partículas circulantes, posteriormente, capta apolipoproteínas, fosfolípidos y TAG en su superficie, convirtiéndose en HDL (Tardif et al, 2007). Las HDL ceden los ésteres de colesterol a las VLDL y a los quilomicrones y reciben de las primeras, TAG, que luego son hidrolizados en el hígado por acción de la lipasa hepática y de la lipasa lipoproteica lo que la convierte nuevamente en HDL. Ese metabolismo del colesterol en que éste es transportado de los tejidos extrahepáticos hacia el hígado, constituyendo su alta concentración plasmática, un factor protector de la aterosclerosis, en paciente humano y animal (Tardif et al, 2007; Delgado & Guija, 1999). Por su parte, los ácidos grasos libres no requieren el transporte de las lipoproteínas debido a que logran ser movilizados unidos a la albúmina (Delgado & Guija, 1999). Se han mencionado reiteradamente todas las enzimas y receptores que participan en los procesos metabólicos sufridos por los lípidos en el organismo, sin embargo, resulta importante hacer referencia a algunos aspectos relacionados con la lipoproteína lipasa, la lipasa hepática y la lecitina. Con relación a las enzimas, gran cantidad de células, excepto los hepatocitos, sintetizan lipoproteína lipasa; esta enzima se encuentra ligada al endotelio vascular a través de glucosaminoglicanos, lugar donde cumple la función de hidrolizar los TAG de las lipoproteínas circulantes y de los quilomicrones, liberando así ácidos grasos que pasan a las células de los tejidos vecinos. La enzima es dimérica y aunque para ejercer su efecto lo que requiere es interactuar con la lipoproteína, específicamente con la apob y con los fosfolípidos de la superficie, también es necesaria la presencia de 21
la apoc-ii que es el activador fisiológico de la enzima. Cumplida la función y su tiempo de vida media es liberada a la sangre a través de la cual es eliminada por el hígado. Como se dijo anteriormente, la insulina estimula la expresión de la lipoproteína lipasa (Mead et al, 2002). Con relación a la mencionada MTP resulta importante referirse a esta proteína de manera más específica. Desde hace más de una década se conoce la función de esta proteína en el metabolismo de los lípidos, efecto que se puede simplificar indicando que cataliza el transporte de TAG, colesterol y fosfatidilcolina a través de las membranas. Esta proteína tiene subunidades de 58 y 97 kda de peso molecular; El ensamblaje ocurre en el retículo endoplásmico donde los lípidos anteriormente mencionados, son sintetizados e incorporados a partículas de lipoproteínas, las cuales pasan al aparato de Golghi desde donde son secretadas (Jamil et al, 1995). Se ha demostrado la presencia de esta proteína, en los animales mamíferos y en los humanos en los hepatocitos y en los enterocitos de la mucosa del intestino delgado. Estudios recientes permiten saber que esta proteína cataliza el ensamblaje de la apob rica en TAG, para formar quilomicrones en la mucosa intestinal y liberarlos así en el sistema linfático y a las lipoproteínas de muy baja densidad en el hígado, antes de que entren a la circulación general (Wren et al, 2007a). 6.1.2 Síntesis del Colesterol 22
El colesterol presente en un individuo, humano o animal, proviene de dos fuentes. Una de ellas es la dieta y la otra, que constituye la mayor parte, es sintetizada en el hígado e intestino mediante un proceso que cuenta con la participación de cerca de 25 enzimas diferentes. Esta vía sintética se conoce hace mucho tiempo y se sabe que comienza a partir de la acetil CoA. Uno de los principales puntos de control corresponde al paso de hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) a mevalonato, proceso catalizado por la HMG CoA reductasa (Tobert, 1987). Figura 1. Esquema de la biosíntesis del colesterol (adaptado de Piernas-Huerta et al, 2001) Acetil CoA HMGCoA HMG CoA reductasa Mevalonato Farnesil pirofosfato Ubiquinona Colesterol Dolicol 23
Fue así como en 1964 Siperstien demostró que la síntesis endógena de colesterol, se deprime al inhibir la incorporación de acetato a mevalonato pero no de acetato a HMGCoA, con lo anterior, se determinó que esta enzima, encontrada en las membranas microsomales de múltiples células, era el sitio de control para la colesterogénesis, por lo que se convirtió en el centro de estudio para la creación o aislamiento de moléculas capaces de inhibirla, dando pasa a la introducción del grupo de las estatinas, utilizados actualmente en el tratamiento de la hipercolesterolemia (Piernas-Huerta et al, 2001). 6.2 Hiperlipidemia. La hiperlipidemia es una patología que cursa con elevación de las concentraciones plasmáticas de colesterol o de TAG, debido a una alteración en el metabolismo de las lipoproteínas. Se considera como una situación normal que estos compuestos aumenten después del consumo de alimento pero al cabo de 7 12 horas dichos niveles deben normalizarse. En estados patológicos los niveles se mantienen altos (Xenoulis et al, 2007) En condiciones normales y como se ha mencionado, los TAG y el colesterol de la dieta, son empacados por los enterocitos en los quilomicrones, producidos por la linfa mesentérica, para luego ser vertidos en la circulación general. Es allí donde reciben las apoe y apo C-II de las HDL. A nivel del tejido adiposo y de las células musculares, la apoproteína C-II, activa a la lipoproteína lipasa endotelial para que ésta última, hidrolice en núcleo de TAG del quilomicrón, liberando ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos grasos a su vez, difunden a los tejidos cercanos donde se utilizan para construir nuevas moléculas de TAGs, que serán almacenados en los adipocitos o utilizadas por la célula muscular para producir energía. 24
Los TAG que quedan en los quilomicrones residuales que han entrado a los hepatocitos son utilizados como otros sustratos, para la formación de ácidos biliares. Paralelamente todos los ácidos grasos libres que no fueron oxidados para producir energía son transformados en TAG y empacados en partículas de VLDL y conducidos a la sangre. Estas partículas de VLDL igual que los quilomicrones, reciben apoc-ii y apoe desde las HDL, ocurriendo posteriormente el mismo proceso en el que la lipoproteína lipasa extrae las moléculas de TAG de las VLDL, convirtiendo así a esta última en una LDL que es rica en fosfolípidos y colesterol al cual transporta hacia los tejidos para ser usados en la síntesis de hormonas esteroidales o en la formación de membranas celulares (Ettinger, 2005) Existen dos tipos de hiperlipidemia, la primaria y la secundaria. La primaria es menos frecuente y cuando no se encuentra una causa definida, se denomina como idiopática; estudios epidemiológicos desarrollados en caninos, demuestran la existencia de cierta relación entre esta patología y la raza de los mismos, siendo la raza schnauzer la de presentación más común, sin diferencia entre machos y hembras pero de presentación más frecuente en animales de mayor edad (Xenoulis et al, 2007). Por su parte la forma secundaria ocurre como consecuencia de patologías como obesidad, hipotiroidismo, diabetes Mellitus, pancreatitis, linfoma, colestasis hepática, hiperadrenocorticismo, seudo-cushing y síndrome nefrótico (Xenoulis et al, 2007; Bauer, 2000). Otra forma de clasificar las hiperlipidemias es de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. En caninos y felinos la más común es la postprandial que es una manifestación fisiológica provocada por la producción de quilomicrones ricos en TAG y normalmente se resuelve después de dos a diez horas de presentarse. Otro tipo de hiperlipidemias son 25
las patológicas que pueden tener origen genético o familiar o presentarse como secuela de otras enfermedades en cuyo caso sería de tipo secundario. Dentro de las primeras se destaca la idiopática que se presenta en caninos Schnauzer miniatura, en la que se presenta elevación ligera de la concentración de VLDL con o sin quilomicronemia e hipercolesterolemia leve. Así mismo, dentro de las hiperlipidemias primarias se encuentra la hiperquilomicronemia felina, caracterizada por quilomicronemia en ayunas y elevación ligera de VLDL por una producción anormal de lipoproteína lipasa inactiva. Esta entidad también se ha identificado en caninos y cursa con hipertrigliceridemia e hiperquilomicronemia pero con concentraciones normales de colesterol sérico. La tercera entidad es aquella que se presenta en caninos Doberman Pinscher y Rottweilers, caracterizada por hipercolesterolemia por aumento de las LDL (Ettinger, 2005). De todas las patologías mencionadas como causantes de hiperlipidemias, el hipotiroidismo es la más común en caninos y en ella existe menor actividad de la lipoproteína lipasa, que conduce a una retirada inadecuada de las lipoproteínas ricas en TAG. Así mismo, por la falta de hormona tiroidea se reduce la excreción biliar de colesterol, con lo que aumenta el colesterol intrahepático con disminución de los receptores de LDL hepático aumentando las concentraciones séricas de LDL y HDL. En el caso de la diabetes mellitus, la falta de insulina disminuye la producción de lipoproteína lipasa con lo que disminuye la depuración de lipoproteínas ricas en TAG. Igualmente, se activa la hormona sensible a la lipasa conduciendo a la liberación de ácidos grasos libres a la sangre que luego son convertidos en TAG en los hepatocitos y empaquetados en VLDL y vertidos a la sangre. Es así como la hipertrigliceridemia concomitante a la diabetes mellitus, se debe no solo a la reducción de VLDL y de su menor depuración, sino de la mayor síntesis de colesterol en el hígado que además induce disminución en el 26
número de los receptores de LDL en los hepatocitos y por ello su depuración de estas últimas y de las HDL (Ettinger, 2005). En el hiperadrenocorticismo también aumentan los TAG sanguíneos por estimulación de la hormona sensible a la lipasa por lo que se liberan de manera excesiva, ácidos grasos libres a la circulación los cuales se convierten en VLDL. En la patología también se inhibe la actividad de la lipoproteína lipasa, disminuyendo la depuración de las lipoproteínas ricas en TAG (Ettinger, 2005). Tabla 3. Clasificación de hiperlipidemias de acuerdo con las características etiológicas y fisiopatológicas. Fisiológica Patológica Postprandial Primaria (Genética o Familiar) Secundaria (Como secuela a otras patologías) 1) Hiperlipoproteine mia idiopática (Schnauzer miniatura). 2) Hiperquilomicrone mia felina 3) Hipercolesterolem ia familiar (Doberman y Rottweilers). 1) Hipotiroidismo 2) Diabetes Mellitus 3) Hiperadrenocortici smo 27
Algunas enfermedades metabólicas se han asociado con la presencia de hiperlipidemias, sin embargo, un estudio realizado en caninos indica que en pacientes obsesos no hay relación directa entre los niveles de TAG y de colesterol con la glicemia; hubo mayor predisposición en las hembras de la raza poodle a presentar este problema y que en caninos raza labrador la incidencia fue menor, comparada con la de los caninos raza poodle (Duarte y Acuña, 2004). En humanos se ha identificado una enfermedad autosómica recesiva que cursa con abetalipoproteinemia, en la que los pacientes por dicho defecto genético no pueden sintetizar las MTP, conduciendo a bajos niveles plasmáticos de colesterol, de TAG y de las vitaminas liposolubles, así como de intolerancia a las dietas ricas en grasa. Una variedad de esta patología es la condición heteróloga de la misma en la que la no hay ausencia de las MTP, pero sí 50 % menos de los niveles normales, por lo que los pacientes pueden llevar una vida normal (Wren et al, 2007a). El conocimiento de dichos procesos fisiológicos y patológicos ha conducido a que los farmacólogos encuentren en esta patología, temática para el desarrollo de fármacos que logren disminuir la absorción de los lípidos de la dieta en pacientes con hiperlipidemia. Se ha encontrado cierta relación entre diferentes alteraciones como hiperlipidemia, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Es así como los pacientes con diabetes tipo II tienden a presentar altos niveles plasmáticos de apolipoproteína B, contenida en VLDL y LDL, así como enfermedad cardiaca. Estudios in vitro demuestran que la insulina y la glucosa aumentan la expresión del gen que codifica las MTP, en los hepatocitos, lo que aumenta la secreción de lipoproteínas ricas en TAG (Bartels et al, 2002). 28
En caninos y felinos, la forma más común de hiperlipidemia es la hipertrigliceridemia debido a la eliminación disminuida de quilomicrones y de VLDL o bien por la producción exagerada de estas últimas; siendo ambas transportadoras de TAG cuando se encuentran aumentadas se produce lipemia (Bauer, 2000). El diagnóstico presuntivo de las hiperlipidemias, en algunos casos se puede hacer por la observación de la sangre, suero o plasma que adquieren un aspecto lechoso y turbio, sin embargo en algunos pacientes este cambio no se observa teniendo la necesidad de cuantificar la concentración de colesterol y de TAG (Figura 2). Existe una analogía entre el grado de turbidez del suero con la lipemia, considerando que esta se hace detectable cuando la concentración de TAG está entre 300-400 mg/dl (Bauer, 2000) Figura 2. Tonalidad del suero en pacientes con hiperlipidemia (VetLab) Con base en lo anterior, se ha establecido una relación entre el grado de turbidez de suero y la concentración de los TAG (Tabla 4) (Bauer, 2000). 29
Tabla 4. Relación coloración del suero y concentración de TAG (VetLab) CONCENTRACIÓN DE COLORACIÓN TAG (mg/dl) Normal <200 Ligeramente turbio 300 Turbidez clara >600 Aspecto lechoso leve 1000 Aspecto lechoso intenso 2500-4000 Lo anterior puede ser una guía del estado del animal, sin embargo en caninos una hiperlipidemia se diagnostica cuando después de 12 horas de ayuno se encuentran, concentraciones superiores a 300 mg/dl y a 150 mg/dl para colesterol y TAG, respectivamente (Bauer, 2000). En aquellos casos en que se aumenta la concentración de LDL y HDL se presenta hipercolesterolemia, pero cuando ésta se presenta sola, es decir sin hipertrigliceridemia, no hay cambio en el aspecto del suero debido a que estas lipoproteínas son tan pequeñas que no generan difracción de la luz (Bauer, 2000). 6.3 Obesidad La obesidad es una patología estudiada, diagnosticada y tratada ampliamente en humanos, que también se reconoce en animales, especialmente en caninos, mostrando una tendencia creciente con el paso de los años en diferentes razas de caninos, a pesar de los esfuerzos realizados relacionados con el manejo de la dieta y la promoción de ejercicio físico como terapia alterna (Kirk et al, 2007). Estudios epidemiológicos 30
desarrollados por Lund et al, en Estados Unidos indican que la prevalencia del sobrepeso-obesidad en caninos adultos es de 34,1 %, siendo más frecuente en animales castrados y entre 6 y 10 años de edad. Otros factores predisponentes son las patologías del sistema digestivo, artritis y osteoartritis, enfermedades del sistema músculo-esquelético, cardiorespiratorias y de las vías urinarias (Lund et al, 2006). La fisiopatología y las consecuencias de esta enfermedad en animales, en muchos aspectos son similares a lo encontrado en humanos por lo que el conocimiento científico que se ha alcanzado en estos últimos pueden ser aplicables a los animales. Tal vez lo más relevante de la obesidad son las secuelas que produce que en algunos pacientes pueden ser mortales. Normalmente el paciente obeso tiene un volumen plasmático elevado y mayor gasto cardiaco debido a aumento del volumen sistólico sin que se altere la frecuencia cardiaca, muchos de estos pacientes son hipertensos. La obesidad cursa con resistencia a la insulina al no ejercer su efecto celular normal. En consecuencia, la insulina no podrá ejercer su acción vasodilatadora, mediante el bloqueo del influjo de calcio en la vasculatura y aumento de la salida del mismo de la célula muscular, por lo que, en ausencia del efecto de la insulina, aumenta la contracción del músculo liso vascular y con ella, la resistencia vascular (Zhang y Reisin, 2001). Por otra parte, ante el estado de obesidad, el organismo sufre algunas modificaciones adaptativas; si bien en pacientes hipertensos no obesos se observa hipertrofia cardiaca concéntrica, por el aumento de la resistencia vascular y de la postcarga ventricular, en los hipertensos obesos, dicha hipertrofia es excéntrica por aumento del volumen intravascular y de la presión de llenado, que se caracteriza por ventrículos más gruesos e hipertrofiados. Por lo anterior, algunos pacientes obesos desarrollan insuficiencia cardiaca congestiva (Zhang y Reisin, 2001). 31
En la obesidad con o sin hipertensión, se observa disminución de la resistencia vascular renal, aumento del flujo sanguíneo renal, mayor tasa de filtración glomerular, reabsorción tubular de sodio y por ello, hipertensión. Aparentemente, la mayor retención de sodio del paciente obeso se debe a la resistencia a la insulina, a la insulinemia y al sistema renina-angiotensina (Zhang y Reisin, 2001). 6.4 Manejo de la Obesidad En el proceso de control de la obesidad, se busca la reducción del peso del paciente pero no de la pérdida de masa corporal por catabolismo proteico porque se altera el funcionamiento de los tejidos. Por lo anterior, en el manejo farmacológico de la misma se busca la pérdida de la masa lipídica con una nula o mínima pérdida de masa muscular y sin alteraciones de la densidad ósea (Gossellin et al, 2007a; Wren et al, 2007a). Aunque el control integral de la obesidad contempla el manejo de la dieta y ejercicio, en casos agudos se incluye también el uso de fármacos e indiscutiblemente la colaboración del propietario en todo el proceso. A este respecto, es determinante que el propietario del animal considere cuál es la ración más adecuada para la mascota no solo en calidad sino en cantidad para que una vez superada la situación de obesidad se logre evitar nuevamente (Wren et al, 2007a). Es así como el abordaje inicial del paciente obeso, implica una asociación entre la reducción en el consumo de energía en la dieta con el aumento en la pérdida de la misma, a través del ejercicio; sin embargo la eficacia de estas medidas es notoria cuando el problema comienza pero no cuando el problema se ha hecho crónico y muy severo. En tal caso es necesario intervenir farmacológicamente (Zoran y Graves, 2009). 32
A partir del surgimiento de la Dirlotapida, de la cual se hablará más adelante, se ha encontrado un apoyo en el abordaje terapéutico para disminuir el peso en caninos y felinos (Zoran y Graves, 2009). 6.5 Manejo Farmacológico de la Hiperlipidemia A pesar de que las hiperlipidemias requieren un manejo integral, el primer paso a seguir es diagnosticar si esta es de tipo primario o secundario en cuyo caso debe resolverse la enfermedad de origen. El tratamiento debe ser integral y requiere la participación activa y permanente del propietario de la mascota e incluye manejo de la dieta, uso de fármacos hipolipemiantes cuando la concentración de TAG sea superior a 500mg/dl, o la de colesterol supere 800 mg/dl, así mismo se recomienda cuando no se logra superar el problema con el control dieta. En caso de animales obesos, se sugiere también el ejercicio y el uso de fármacos inhibidores de la absorción de los lípidos de la dieta (Kirk et al 2007; Ettinger, 2005) Teniendo en cuenta que las hiperlipidemias dentro de las que se encuentra la hipercolesterolemia, han constituido una patología de importancia creciente en medicina veterinaria, el desarrollo de fármacos para el tratamiento de éstas, ha sido notable. Es así como en la actualidad y desde el punto de vista farmacológico se tienen diversas opciones, los inhibidores de la HMG CoA reductasa o estatinas, los secuestrantes de ácidos biliares (resinas), el ácido nicotínico (niacina) y los derivados del ácido fíbrico. Adicionalmente en medicina veterinaria, recientemente se introdujo un nuevo fármaco, la Dirlotapida, que inhibe la absorción de los lípidos de la dieta en el tracto digestivo (Merritt et al, 2007a). 33
De acuerdo con los criterios de eficacia utilizados en medicina humana para el manejo de hipercolesterolemia se considera que los fármacos de primera elección son los inhibidores de la HMG CoA, las resinas secuestrantes de ácidos biliares y el ácido nicotínico; mientras los derivados del ácido fíbrico son de segunda elección (Piernas-Huerta et al, 2001). 6.5.1. Estatinas. Son moléculas de origen natural, descubiertas en 1976 a partir del Penicillium citrinum, pero posteriormente se desarrollaron en forma sintética y fueron introducidas al mercado farmacéutico en 1984. (Goodman & Gilman, 2003). Dentro de los principios activos se encuentra, Mevastatina (Figura 3), Lovastatina (Figura 4), Simvastatina (Figura 5), Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Cerivastatina. La mayor parte de ellas son lipofílicas y las más recientes, Rosuvastatina y Pitavastatina son hidrofílicas que poseen menor difusión a través de ciertas membranas. Este grupo de fármacos se destaca por ser útiles como monoterapia y rara vez requieren ser asociados con otro grupo de fármacos. Se considera que la Mevastatina, descubierta en Japón es el prototipo del grupo, aunque es la Lovastatina la que se utiliza con mayor frecuencia (Murphy et al, 2010; Satoh, 2008; Piernas-Huerta et al, 2001; Tobert, 1987). 34
Figura 3. Estructura química de la Mavastatina Figura 4. Estructura química de la Lovastatina 35
Figura 5. Estructura química de la Simvastatin *Farmacodinamia y Efectos Farmacológicos de las Estatinas. La estructura química de estos fármacos es similar a la de la enzima, reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), por lo cual tienen la capacidad de inhibir esta enzima, que como ya se mencionó, participa en la biosíntesis hepática del colesterol. Por lo anterior, se observa una notoria reducción de los niveles de mevalonato plasmático y urinario, en los pacientes tratados. A pesar de que todos los fármacos de este grupo poseen el mismo mecanismo de acción, algunos autores incluyen algunas diferencias entre unos y otros (Piernas-Huerta et al, 2001). De una u otra manera al disminuir la concentración de colesterol libre en los hepatocitos, se genera un estímulo a nivel nuclear que culmina con el aumento de la expresión del gen que codifica los receptores de LDL y con la disminución de la degradación de los mismos. Es así como, al encontrarse mayor número de 36
receptores membranales de LDL en los hepatocitos, las LDL abandonan la sangre para ligarse a éstos, conduciendo a una disminución de la concentración sérica de éstas (Mraiche et al, 2005; Goodman & Gilman, 2003). De manera específica, la Lovastatina y la Simvastatina disminuyen el colesterol total mediante dos mecanismos, inhibición competitiva de la HMG CoA reductasa y aumento del catabolismo de las lipoproteínas hepáticas. Una vez ambos fármacos (profármacos), se absorben en el tracto gastrointestinal, se hidrolizan a hidroxiácido abierto que es el compuesto activo. Por su parte, la Pravastatina también inhibe la enzima pero adicionalmente bloquea la producción de LDL porque inhibe la síntesis de sus precursoras, las VLDL. La fluvastatina, tiene como principal forma de actuar la inhibición de la biosíntesis de colesterol porque disminuye la concentración del mismo en las células, con lo que se estimula la síntesis de LDL. Atorvastatina y crivastatina actúan igual de la Lovastatina, pero de la Crivastatina se indica que también disminuye experimentalmente la absorción de colesterol dietario después de dos semanas de tratamiento, por lo que este fármaco no solo inhibe la síntesis del mismo sino su absorción (Piernas-Huerta et al, 2001). Tal vez una de las características mas destacadas de la farmacología y terapéutica de las estatinas se centra en que fuera de su acción hipolipemiante también produce un efecto beneficioso en casos de disfunción endotelial, en enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria e isquemia del miocardio) así como en vasoespasmo cerebral, enfermedad vascular proliferativa. Dichos efectos se sustentan en múltiples acciones que ejercen estos fármacos en el organismos, que serán ampliados posteriormente (Mraiche et al, 2005; Mital & Liao, 2004). 37
Es así como fuera de la disminución en la síntesis de colesterol, a las estatinas se les ha demostrado efecto antioxidante y antiinflamatorio, a partir del cual se ha dado explicación a ciertos efectos protectores cardiacos producidos por estos fármacos. En tal sentido se sabe que bajo condiciones de falla miocárdica, se producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno cuya formación es inhibida por las estatinas, especialmente moléculas de ión superóxido, altamente reactivo. De manera complementaria la Simvastatina inhibe la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS), evitando el aumento de la nitrotirosina cardiaca y de la hipertrofia ventricular izquierda (Madonna et al, 2005; Mital & Liao, 2004; Maack et al, 2003). Los efectos anteriormente descritos se han comprobado también en caninos (Shiroshita- Takeshita et al, 2007). La importancia que tiene el efecto antioxidante de las estatinas se debe a que la excesiva producción de radicales libres, hace parte de la fisiopatología de la hipercolesterolemia. Es así como se ha demostrado que en pacientes humanos con hipercolesterolemia, se encuentra disminuida la actividad de ciertas enzimas que actúan en vías captadores de radicales libres como son la zinc-superóxido dismutasa y la glutatión peroxidasa, así como se encuentra aumentada la concentración de hierro en los eritrocitos y disminuidos los niveles de zinc y cobre. Basados en esos hallazgos se demostró el efecto antioxidante en los pacientes que recibieron Fluvastatina, durante tres meses de tratamiento, con lo que se complementaría el efecto terapéutico de las hiperlipidemias (Mital & Liao, 2004; Ilker et al, 2004). Con relación a la acción antiinflamatoria producida por las estatinas, su aplicación se relaciona con los procesos inflamatorios ocurridos dentro de la fibrilación atrial y para demostrar su efecto algunos investigadores diseñaron un modelo en caninos de pericarditis aséptica inducida y luego fueron tratados con 2 mg/kg de atorvastatina vía oral, cada 24 horas y con ello se 38
pudo demostrar que corrigió el proceso inflamatorio del corazón bajo las condiciones planteadas, lo cual hace pensar en que fuera de la acción hipolipemiantes pueda tener efecto protector de algunos procesos cardiacos que surgen de manera concomitante con la hiperlipidemia (Kumagai et al, 2004). Ahora bien, las estatinas producen una sub-regulación de la expresión de la prepro-endotelina-1 (ET-1) en las células endoteliales y por ello disminuye la síntesis de la ET-1, sustancia que actúa como un poderoso vasoconstrictor y factor de crecimiento endotelial. En consecuencia, este mediador, participa activamente en la regulación del tono vascular y de la mitogénesis de las células musculares lisas de los vasos, durante la aterosclerosis, hipertensión pulmonar y vaso-espasmo cerebral. A nivel molecular la ET-1 actúa a través de un segundo mensajero, en donde después de estimular sus receptores ocurre la activación de una proteína G, que a su vez, activa la fosfolipasa C dependiente de calcio, estimulando la proteína cinasa y con ella a la proteína Rho y la proteína Rho cinasa. Después de esta serie de eventos consecutivos, aumenta la sensibilidad de las células musculares de los vasos al calcio y sucede la contracción, con ella el vasoespasmo y la hipertensión. Todo lo anterior conduce a afirmar que las estatinas disminuyen la activación de la proteína Rho y por ello participan como agentes protectores de la hipertensión. Dicho efecto se ha demostrado para la simvastatina y por ello se considera como fármaco vasorrelajador (Mraiche et al, 2005) Mencionados los efectos antiinflamatorio y antioxidante de las estatinas y regresando a su forma de actuar como hipolipemiantes, dentro de los efectos farmacológicos producidos por estos compuestos se ha observado reducción en la concentración de triglicéridos al disminuir la síntesis hepática de las VLDL. Entonces, al considerar que los receptores de VLDL reconocen también a las lipoproteínas apoe y apob-100 contenidas en los remanentes 39
de VLDL y de IDL, se explica cómo las estatinas que aumentan la expresión de dichos receptores, logran mejorar la depuración de los precursores de las LDL (Goodman & Gilman, 2003). Los primeros estudios desarrollados con lovastatina en seres humanos, consistieron en su administración en pacientes nomocolesterolémicos, con dietas sin ningún tipo de restricción de grasas y en ellos se observó una reducción de los niveles de colesterol en tres días y de las LDL en cuatro semanas en 35-45 % (Tobart, 1987). En caninos, el uso de Lovastatina en dosis de 5 mg/kg cada 24 horas, disminuye los niveles de colesterol en cerca 36%, después de 14 días de tratamiento (Davis et al 2001). Por su parte, la Atorvastatina administrada por vía oral en perros adultos induce disminución de la concentración de colesterol, bajo esquemas de monoterapia (Itro et al 2009; Briand, et al 2006a), aunque en esta misma especie se reporta que cuando se administra en dosis de 5 mg/kg, induce un aumento de los lípidos sanguíneos debido a una mayor absorción intestinal de colesterol que no se relaciona con la vìa de la Apo-B (Briand, et al. 2006). En pacientes humanos con hipertrigliceridemia tratados con sinvastatina o atorvastarina, se logra reducir la concentración de LDL en 35-45 % así como de los triglicéridos en ayuno (Goodman & Gilman, 2003). Los estudios clínicos realizados en pacientes con hiperlipidemia combinada, demuestran que después de tres a cuatro semanas de tratamiento con estatinas se logran reducir las concentraciones de LDL, colesterol total, apob y TAG, hasta parámetros normales con un aumento significativo de la concentración de HDL (Ortega et al, 2004; Piernas-Huerta et al, 2001). Las investigaciones indican que el efecto de las estatinas sobre las concentraciones de HDL es incierto, ya que en algunos casos las aumenta y en otros no (Goodman & Gilman, 2003), por lo que se considera que hacen 40