1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zomacton 4 mg, polvo y disolvente para solución inyectable en multidosis 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Las diversas presentaciones contienen la siguiente composición: Somatropina*... 4 mg ( 1,3 mg ó 3,3 mg por ml tras la reconstitución ) * Producida por ingenieria genética de E. Coli Para excipientes ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable. Zomacton contiene un polvo blanco o blanquecino liofilizado que tras la reconstitución con solución salina, conservado con alcohol bencílico forma una solución transparente e incolora para inyección. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Zomacton está indicado en niños con baja estatura debida a una secreción insuficiente de la hormona de crecimiento y para el tratamiento a largo plazo en niñas con baja estatura asociada al Síndrome de Turner confirmado a través de un análisis cromosómico. 4.2 Posología y forma de administración La dosis y forma de administración de Zomacton debe individualizarse para cada paciente. La duración del tratamiento, generalmente de varios años, dependerá del beneficio terapéutico máximo alcanzado. La administración subcutánea de hormonas de crecimiento puede causar la pérdida o el aumento de tejido adiposo en el lugar de la inyección, por lo tanto se debe alternar los sitios de inyección.
Deficiencia en Hormona de Crecimiento Se recomienda generalmente una dosis de 0,17 mg/kg -0,23 mg/kg de peso corporal (correspondiente a 4,9 mg/m 2 6,9 mg/m 2 de área de superficie corporal) por semana dividido en 6-7 inyecciones subcutáneas (correspondiente a una inyección diaria de 0,02-0,03 mg/kg de peso corporal ó 0,7-1,0 mg/m 2 de área de superficie corporal). No debe excederse la dosis semanal total de 0,27 mg/kg ó 8 mg/m 2 de área de superficie corporal (correspondiente a inyecciones diarias de hasta aproximadamente 0,04 mg/kg). Síndrome de Turner Se recomienda generalmente una dosis de 0,33 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 9,86 mg/m 2 /área de superficie corporal) por semana dividido en 6-7 inyecciones subcutáneas (correspondiente a una inyección diaria de 0,05 mg/kg de peso corporal ó a 1,40-1,63 mg/m 2 /área de superficie corporal). 4.3 Contraindicaciones Zomacton no debe ser utilizado en niños con epífisis cerradas. No debe administrarse Zomacton en aquellos pacientes que presenten evidencia de lesión intracraneal subyacente progresiva ó neoplasmas activos, puesto que no puede excluirse que se produzca un crecimiento tumoral. De forma previa al inicio del tratamiento con Zomacton, se debe tener la certeza de que cualquier neoplasma permanece inactivo y haberse completado la terapia anti - tumoral. Embarazo y lactancia (ver sección 4.6). Hipersensibilidad a somatropina o cualquiera de los excipientes. Pacientes con conocida hipersensibilidad al alcohol bencílico, neonatos y niños menores de 3 años no deben recibir Zomacton 4 mg, ya que el disolvente contiene alcohol bencílico. Zomacton no debería ser administrado a pacientes que sufren un estado crítico agudo derivado de complicaciones por una cirugía cardiaca, cirugía abdominal, politraumatismo, fallo respiratorio agudo, u otras condiciones similares (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El tratamiento con Zomacton únicamente debe ser utilizado bajo la supervisión de un médico especialista, con experiencia en el diagnóstico de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento. 2
Deben estar bajo observación médica aquellos pacientes con intolerancia a la glucosa debido a que la hormona de crecimiento puede provocar una situación de resistencia a la insulina. Zomacton debe ser utilizado con precaución en pacientes con diabetes mellitus ó en aquellos con antecedentes familiares. En estos pacientes será necesario monitorizar estrictamente la glucosa en orina y sangre. En niños con diabetes, podría requerirse una mayor dosis de insulina para mantener controlada la glucosa durante el tratamiento con Zomacton. Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento secundaria a una lesión intracraneal deben ser examinados con frecuencia para conocer la progresión ó recurrencia de la enfermedad subyacente. El tratamiento debe ser interrumpido cuando existe progresión ó recurrencia de la lesión. En pacientes con enfermedades malignos previos se debe prestar especial atención a señales y síntomas que indiquen una recaída. Se han reportado casos raros de hipertensión intra-craneal benigna. En caso de cefalea intensa o repetida, problemas visuales, nausea y/o vómito, se recomienda realizar examen de fondo de ojo, para descartar edema de papila. Si se confirmara el edema de papila deberá considerarse el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. (ver también sección 4.8). Puede desarrollarse hipotiroidismo durante el tratamiento con la hormona de crecimiento. Un tratamiento inadecuado de dicho hipotiroidismo puede impedir la respuesta óptima al Zomacton. Por ello, los pacientes deben ser sometidos periódicamente a pruebas de función tiroidea y ser tratados con hormona tiroidea cuando sea necesario. Se han comunicado casos de leucemia en un pequeño número de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, así como en pacientes que no estaban recibiendo tratamiento. Basándonos en la experiencia clínica de más de 10 años, la incidencia de leucemia en pacientes tratados con Hormona de Crecimiento sin factores de riesgo no es mayor que la de la población en general. En los pacientes con alteraciones endocrinas incluyendo deficiencia de hormona de crecimiento puede desarrollarse con frecuencia desplazamiento epifisario de la cabeza del fémur. En caso de que el paciente en tratamiento con Zomacton empezara a desarrollar una cojera o dolor en rodilla o cadera, este acontecimiento debería comunicarse inmediatamente a su médico. Los efectos del tratamiento con la hormona de crecimiento en la recuperación, se han estudiado en dos ensayos controlados con placebo en 522 pacientes adultos gravemente enfermos que sufrían complicaciones derivadas de una cirugía cardiaca, cirugía abdominal, politraumatismo o fallo respiratorio agudo. La mortalidad fue mayor (42% vs 19%) entre los 3
pacientes tratados con hormona de crecimiento (dosis 5,3 a 8 mg/día) en comparación con aquellos tratados con placebo. Basándonos en esta información, este tipo de pacientes no deberían ser tratados con hormona de crecimiento. Debido a que no hay información disponible sobre la seguridad de la terapia sustitutiva con hormona de crecimiento en pacientes gravemente enfermos, los beneficios sobre la continuación del tratamiento en esta situación, deben sopesarse frente a los riesgos potenciales. Para todos los pacientes que desarrollan una enfermedad crítica aguda similar u otra se debe evaluar los beneficios de un tratamiento con hormonas de crecimiento contra los posibles riesgos involucrados. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El tratamiento con glucocorticoides puede inhibir la acción de la hormona de crecimiento (Zomacton ). Los pacientes que experimenten simultáneamente deficiencia de ACTH deben recibir una dosis ajustada de glucocorticoides para evitar una inhibición de la acción de la hormona de crecimiento (Zomacton ). Altas dosis de andrógenos, estrógenos o esteroides anabolizantes pueden acelerar la maduración ósea y por lo tanto podría reducir el aumento de altura final. Debido a que somatropina puede provocar una resistencia a la insulina, debe ajustarse la dosis de insulina en pacientes diabéticos que reciban simultáneamente Zomacton. Los datos de un estudio de interacción realizado en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento sugieren que la administración de somatropina podría incrementar el aclaramiento de compuestos que se metabolizan a través de los isoenzimas del citocromo P450. El aclaramiento de compuestos metabolizados por el citocromo P450 3A4 (p.ej. Esteroides sexuales, corticoesteroides, anticonvulsivos y ciclosporinas) puede estar especialmente aumentado, lo que conlleva a bajos niveles plasmaticos de estos compuestos. La significación clínica se desconoce. 4.6 Embarazo y lactancia Zomacton no debe ser utilizado durante el embarazo o la lactancia. No existen datos procedentes de estudios en animales y humanos sobre la seguridad del tratamiento con hormona de crecimiento durante el embarazo. Tampoco existe información sobre si los péptidos hormonales se excretan en la leche materna. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir ni manejar maquinaria. 4
4.8 Reacciones adversas La administración subcutánea de hormona de crecimiento puede provocar una pérdida o ganancia de tejido adiposo en el lugar de inyección. En muy raras ocasiones los pacientes desarrollaron dolor ó picor cutáneo en el lugar de inyección. Somatropina ha dado origen a la formación de anticuerpos en aproximadamente 1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos ha sido baja y no se ha asociado ningún cambio clínico a su formación. Se han reportado casos muy raros de hipertensión intra-craneal con somatropina (ver sección 4.4). Se ha comunicado casos muy raros de leucemia en niños con deficiencias de hormona de crecimiento tratados con somatropina, pero parece que la frecuencia es similar a la de los niños sin deficiencia de hormona de crecimiento. SOC Muy Frecuentes (>1 / 10) Frecuentes (>1/100, <1/100) Poco Frecuentes (>1/1000, <1/100) Raro (>1/10000,<1/1000 ) Edemas Dolor o picor cutáneo en el lugar de inyección Muy raros (<1/10000) Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración Trastornos del sistema imunologico Trastornos de metabolismo y nutrición Trastornos del tejido musculoesqueletico y conectivo Neoplasmas benignos, malignos y sin especificar (incluyendo quistes y pólipos) Trastornos del sistema nervioso Reacción local en el lugar de la inyección Formación de anticuerpos Hipoglicemia Diabetes mellitus tipo II Mialgia Leucemia Dolor de cabeza agudo Hipertensión intracraneal 4.9 Sobredosificación No debe excederse la dosis recomendada de Zomacton. Aunque no existe información sobre sobredosificación con Zomacton, una sobredosis aguda puede producir inicialmente hipoglucemia y posteriormente hiperglucemia. 5
Se desconocen los efectos que podría producir un repetido uso de Zomacton durante largos períodos de tiempo a dosis que superen las recomendadas. Sin embargo, es posible que este uso repetido pueda dar lugar a signos y síntomas semejantes a los producidos por un exceso de hormona de crecimiento tales como acromegalia. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Código ATC: H01 AC 01 Idénticas a las de la hormona de crecimiento humana derivada de la pituitaria (pit -hgh) en la secuencia de aminoácidos, longitud de la cadena (191 aminoácidos) y perfil farmacocinético. Se espera que Zomacton tenga los mismos efectos farmacológicos que la hormona endógena. Sistema óseo La hormona de crecimiento produce generalmente un crecimiento proporcional del sistema óseo en humanos. Se ha demostrado que se produce un crecimiento lineal en niños con deficiencia confirmada de pit-hgh después de una administración exógena de Zomacton. Se produce un aumento considerable en estatura después de la administración de Zomacton procedente de la acción ejercida sobre las placas epifisarias de los huesos largos. En los niños que no poseen cantidades adecuadas de pit-hgh, Zomacton provoca una proporción de crecimiento mayor y un aumento de las concentraciones de IGF-1 (Insulina - como factor de crecimiento/somatomedina-c) similares a las observadas después de un tratamiento con pit-hgh. También se observa un aumento en la concentración media de fosfatasa alcalina sérica. Otros órganos y tejidos: Como respuesta a la hormona de crecimiento también se produce un aumento en el tamaño de otros tejidos, proporcional al aumento total en el peso corporal. Los cambios incluyen: aumento en el crecimiento del tejido conectivo, piel y apéndices; aumento del músculo esquelético con aumento en el número y tamaño de células; crecimiento del timo; aumento del hígado con aumento de la proliferación celular; y un ligero aumento de las gónadas,suprarrenales y tiroides. No se ha comunicado la existencia de crecimiento desproporcionado de la piel y huesos planos ni tampoco maduración sexual acelerada asociada al tratamiento con hormona de crecimiento. Proteínas, carbohidratos y metabolismo lipídico: La hormona de crecimiento retiene el nitrógeno y aumenta el transporte de aminoácidos dentro del tejido. Ambos procesos aceleran la síntesis protéica. La utilización de carbohidratos y lipogénesis se ven disminuidos por la hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento actúa como agente diabetógeno cuando se utiliza a grandes dosis o en 6
ausencia de insulina, produciendo los mismos efectos que los observados en período de ayuno ( es decir, intolerancia a carbohidratos, inhibición de la lipogénesis, movilización de las grasas y cetosis). Metabolismo mineral: Tras el tratamiento con la hormona de crecimiento se produce una conservación de sodio, potasio y fósforo. El aumento de pérdida de calcio producido por el riñón es compensado por el aumento de la absorción en el intestino. No se produce una alteración significativa en las concentraciones de calcio sérico en pacientes tratados con Zomacton o con pit-hgh. Se ha observado que se produce un aumento en las concentraciones séricas de fosfatos inorgánicos después de Zomacton así como después de pit-hgh. La acumulación de estos minerales es señal de un aumento de la demanda durante la síntesis de los tejidos. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Ocho voluntarios sanos recibieron 0,1 mg de somatropina/kg de peso corporal. Se observaron picos del nivel plasmático de aproximadamente 64 ng /ml a las 6 horas de la administración. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad a dosis única Se realizaron estudios de toxicidad a dosis única en ratas (administración intramuscular de 10 mg/kg), perros y monos (dosis intramuscular de 5 mg/kg, correspondientes a 50-100 veces la dosis terapéutica humana). No se observó toxicidad relacionada con el fármaco en ninguna de estas especies. Toxicidad a dosis repetidas No se observaron signos toxicológicos relevantes en un estudio en ratas donde la dosis administrada fue de 1,10 mg/kg/día durante 30 días y 0,37 mg/kg/día durante 90 días. Toxicología en la reproducción, potencial mutagénico y carcinogénico La somatropina de ingeniería genética es idéntica a la hormona de crecimiento humana de origen pituitario endógeno. Presenta las mismas propiedades biológicas y normalmente se administra en dosis fisiológicas. Por ello, no se ha considerado necesario realizar todos los estudios toxicológicos. Es improbable que se produzcan efectos adversos sobre los órganos de reproducción, embarazo y lactancia y no se esperan efectos carcinogénicos. Existe un estudio de mutagenicidad que demuestra la ausencia de potencial mutagénico. 6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1 Relación de excipientes Lista de excipientes 7
POLVO Manitol AMPOLLA DE DISOLVENTE Cloruro sódico Alcohol bencílico Agua calidad inyección 6.2 Incompatibilidades Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto no se debe administrar junto con otros medicamentos. 6.3 Período de validez 2 años Después de su reconstitución, se ha demostrado estabilidad química y física durante 14 días a +2ºC a +8ºC. 6.4. Precauciones especiales de conservación Conservar a +2 a +8ºC; (en nevera) en el envase original con el fin de protegerlo de la luz. Después de la reconstitución conservar a +2ºC a +8ºC (en nevera). Almacenar los viales en posición vertical. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Zomacton se suministra en varias presentaciones sujetas a autorización nacional: a) El polvo en un vial de borosilicato (vidrio de Tipo I) con un tapón de goma rojo de halobutilo, sellado y con una tapa tipo flip-off + una ampolla de borosilicato (vidrio de tipo I) de 3,5 ml de disolvente. Envases de: 1, 5 y 10 b) Sets que incluyen el polvo en un vial de borosilicato (vidrio de Tipo I) con un tapón de goma rojo de halo-butilo, sellado y con una tapa tipo flip-off + una ampolla de borosilicato ( vidrio de tipo I) de 3,5 ml de disolvente, jeringa con marcado CE de propileno con un émbolo de propileno, un sello, y una aguja de acero inoxidable con marcado CE. Envases de:5 8
c) Sets para la utilización de ZomaJet 2 Vision, que es un dispositivo sin aguja que incluyen el polvo en un vial de borosilicato ( vidrio de Tipo I ) con un tapón de goma rojo de halobutilo, sellado y con una tapa tipo flip-off + una ampolla de borosilicato ( vidrio de tipo I) de 3,5 ml de disolvente, jeringa con marcado CE de propileno con un émbolo de propileno, un sello, una aguja de acero inoxidable con marcado CE y un adaptador con marcado CE ( resina de policarbonato con un tapón de silicona (membrana/sellado); Envases de: 1, 5 y 10. 9
6.6 Instrucciones de uso y manipulación Reconstitución Zomacton debe ser reconstituido únicamente con el disolvente que se acompaña. Se reconstituye el polvo de Zomacton introduciendo el disolvente salino isotónico conservado con alcohol bencílico dentro del vial. Se pueden preparar dos concentraciones: de 3,3 mg/ml para el empleo del ZomaJet 2 Vision ó jeringas convencionales y de 1,3 mg/ml, únicamente para jeringas convencionales. La solución de 3,3 mg/ml se puede preparar e reconstituyendo el polvo de Zomacton, extrayendo mediante una jeringa graduada desechable 1,3 ml de disolvente salino, que contiene alcohol bencílico como conservante. La solución de 1,3 mg/ml se puede preparar reconstituyendo el polvo de Zomacton, extrayendo mediante una jeringa graduada desechable 3,2 ml de disolvente salino, que contiene alcohol bencílico como conservante. Para evitar la formación de espuma se recomienda que el disolvente se vierta por las paredes del vial. Posteriormente se procederá a la disolución completa del contenido realizando un movimiento rotatorio suave dando lugar a una solución transparente e incolora. Puesto que Zomacton es una proteína, evítese la agitación brusca del vial. Si después de la mezcla existe turbidez ó aparecen partículas en la solución, ésta debe desecharse. Si se produjera turbidez después de la conservación en frigorífico, debe llevarse el producto a temperatura ambiente y en caso de persistir la turbidez o aparecer coloración deséchese el vial y su contenido. Administración La dosis necesaria de Zomacton se administra bien utilizando el ZomaJet 2 Vision, que es un dispositivo sin aguja ó alternativamente una jeringa convencional. Las instrucciones específicas para el uso correcto del ZomaJet 2 Vision se incluyen en el folleto que acompaña al dispositivo. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Nombre ó razón social y domicilio permanente ó sede social del titular de la autorización FERRING S.A. C/ Saturno,1- Edificio Saturno 28224 Pozuelo de Alarcón (MADRID)-España 8. Número de las autorizaciones de comercialización 59.483 10
9. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización 1 de diciembre de 1992 Renovación de la Autorización: 17 de Julio 2001 10. Fecha de la revisión (parcial) del texto Febrero 2001: Cambio de las concentraciones de UI a mg Adición de la Indicación en Síndrome de Turner. Abril 2001: Reactualización de las secciones 1, 2, 3, 5.1, 6.1, 6.5 y 10. Octubre 2001: Reactualización de las seciones:;1,2,3, 4.3, 4.4, 4.8, 6.1, 6.2, 6.3 6.5, 6.6. Agosto 2002: Reactualización de las secciones:3, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.8, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 11. Ultima fecha de la revisión (parcial) del texto: 24 de febrero de 2003. 11