IBANDRONATO INTRAVENOSO

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1 IBANDRONATO INTRAVENOSO en osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con elevado riesgo de fractura. (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha Julio de IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Ácido ibandrónico. Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en pacientes en los que la vía oral está contraindicada tales como pacientes con intolerancia gástrica, encamados que no pueden adoptar una posición erguida, polimedicados o con deterioro cognitivo, en los que el tratamiento farmacológico de la enfermedad resulta complicado. Autores / Revisores: Lucía Velasco Roces/Mª Paz Sacristán de Lama Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Carlos Gómez Alonso Servicio: Metabolismo Óseo y Mineral. Justificación de la solicitud: La seguridad de salvar la barrera digestiva es el objeto de solicitar su inclusión. Hasta la fecha no existe en España ningún tratamiento de administración intravenosa con la indicación de osteoporosis posmenopáusica aprobada y ya comercializada por lo que la administración de ácido ibandrónico inyectable en bolo de 15 segundos permitirá hacer un correcto tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en este tipo de paciente. Frente al tratamiento actual supondría una mayor capacidad de administración en el Hospital de Día en el que difícilmente se pueden programar dos pacientes/sillón y día, para la administración de pamidronato (utilizado vía uso compasivo). Fecha recepción de la solicitud:10/03/2008 Petición a título: Adjunto con el visto bueno del Jefe de Servicio. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Ácido ibandrónico. Nombre comercial: Bonviva. Laboratorio: Roche. Grupo terapéutico. Denominación: Vía de administración: Intravenosa. Tipo de dispensación: Hospitalaria. Vía de registro: Centralizado. Código ATC:M05BA6 Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por unidad PVL con IVA Jeringa precargada 3 mg 1 79,04 Euros

2 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Modelo de informe de evaluación 4.1 Mecanismo de acción. Ibandronato pertenece al grupo de los bifosfonatos nitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y en concreto, inhibe la actividad osteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. No impide el reclutamiento de los osteoclastos. El ácido ibandrónico conduce a un aumento neto progresivo de la masa ósea y reduce la incidencia de fracturas de las mujeres postmenopáusicas hasta los valores previos a la menopausia, gracias a la disminución del recambio óseo elevado. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AEMyPS y EMEA: Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura. FDA: Prevención y tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Administración intravenosa (15-30 segundos) trimestral de 3 mg. Los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D. Insuficiencia renal No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Los pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr<30 ml/min) que reciban 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días tienen concentraciones plasmáticas 2 ó 3 veces mayores que aquellos con función renal normal. Dada la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de ácido ibandrónico en pacientes con insuficiencia renal grave. No debería administrarse en pacientes con insuficiencia renal terminal debido a que los datos disponibles son limitados. 4.4 Farmacocinética. Los efectos farmacológicos fundamentales del ácido ibandrónico sobre el hueso no guardan una relación directa con las concentraciones plasmáticas reales, como se ha demostrado en diferentes estudios con animales y seres humanos. Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta como mínimo, de 90 L, y la cantidad de dosis que llega al hueso se estima como el 40-50% de la dosis circulante, la unión a proteínas plasmáticas está entre 85-87%, por lo que la posibilidad de interacción medicamentosa por desplazamiento es mínima. No hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana, se elimina de la circulación vía absorción ósea ( 40-50% en mujeres postmenopáusicas) y el resto de forma inalterada por el riñón. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Bonviva (Ibandronato) Aredia (Pamidronato) Aclasta (Zoledronato) Presentación Jeringa precargada 3 mg Vial 30 ó 60 mg Frasco 5 mg/ 100 ml Posología 3mg/ 3 meses 30 ó 60 mg/ 3-4 meses 5 mg/año Características diferenciales Administración intravenosa en bolo segundos Uso compasivo Perfusión intravenosa 4 horas Uso compasivo Perfusión intravenosa 1 hora. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

3 Tabla 1. Delmas, Intravenous ibandronate injections in postmenopausal woman with osteoporosis. Eisman, Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from de DIVA study. ESTUDIO DIVAS. -Nº de pacientes: Diseño: Estudio Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Dos años de duración. Estudio de no inferioridad. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Los pacientes fueron randomizados 2:2:1:1. Ibandronato 2 mg administrado iv cada 2 meses más placebo oral diario (grupo cada 2 meses); Ibandronato 3 mg administrado iv cada 3 meses más placebo oral diario (grupo cada 3 meses), Ibandronato 2, 5 mg administrado oral cada 2 meses más placebo intravenoso (grupo cada 2 meses), Ibandronato 2, 5 mg administrado oral diario cada 2 más placebo intravenoso cada dos meses o Ibandronato 2, 5 mg administrado oral diario más placebo intravenoso cada tres meses (grupos de tratamiento oral) -Criterios de inclusión: Edades comprendidos entre 55 y 80 años, 5 años siendo posmenopáusica, entre una y 4 fracturas vertebrales previas (T4-L4) y un valor T de la DMO de -2,5 a -5,0 por lo menos en una vértebra (L1-L4). -Criterios de exclusión: Valor T- store de la densidad mineral ósea (DMO) <-5,0 en la columna vertebral lumbar; enfermedades, trastornos o tratamientos (en los 6 meses anteriores) que afectaran al metabolismo óseo. -Tipo de análisis: por intención de tratar Resultados Variable evaluada en el estudio Al año de tratamiento. Resultado principal (12 meses) columna lumbar. IC 95% Resultados secundarios de interés (12 meses). cadera total. IC 95% cuello femoral. IC 95% trocánter. IC 95% 2 meses N (355) 5,1 (4,7-5,5) 2,6 2,0 4,1 3 meses N (368) (4,5-5,2) 2,4 2,3 3,8 2,5 mg ibandronato oral día N(381) 3,8 (3,4-4,2) 1,8 1,6 3,0 Variable evaluada a los dos años de tratamiento. Resultado principal. columna lumbar. IC 95% Resultados secundarios de interés. cadera total. IC 95% cuello femoral. IC 95% trocánter. IC 95% 2 meses N (320) 6,4 (5,9-6,9) 3,2 2,8 3 meses N (334) 6,3 (5,7-6,8) 3,0 2,8 2,5 mg ibandronato oral día N(334) (4,3-5,4) 2,2 2,2 3,5 Un año de tratamiento El análisis ANOVA ambos regímenes intravenosos eran estadísticamente superiores (p<0,001) al régimen oral en el cambio medio en la DMO. El cambio medio en la DMO en la cadera total, en el cuello femoral y en el trocanter fueron significativamente superiores (p<0,05) para los régimenes intravenosos respecto al oral excepto con la pauta de administración cada dos meses en el cuello femoral. La proporción de pacientes en los que la DMO de la columna lumbar era igual o mayor que el valor basal fue 92,6% en el grupo administración cada 2 meses intravenoso, 92,1% en el grupo cada 3 meses intravenoso y 84,9% en el grupo de tratamiento oral (p<0,01, para ambas comparaciones). Significativamente más pacientes en el grupo cada 2 meses (86,4%) y en el

4 grupo cada 3 meses (82,3%) alcanzaron una DMO en la cadera total igual o superior al valor basal en el grupo de tratamiento oral (75,1%, p<0,001 para ambas comparaciones). Dos años de tratamiento El análisis ANOVA ambos regímenes intravenosos eran estadísticamente superiores (p<0,001) al régimen oral en el cambio medio en la DMO. El cambio medio en la DMO en la cadera total y en el cuello femoral fueron significativamente superiores (p<0,05) para los régimenes intravenosos respecto al oral y de no inferioridad en el cuello femoral. La proporción de pacientes en los que la DMO de la columna lumbar era igual o mayor que el valor basal fue un 6% en los regímenes intravenosos y 3% en la cadera total. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) La seguridad de tratamiento con ibandronato 2,5 mg dosis diaria se evaluó en 1251 pacientes tratados en 4 ensayos clínicos controlados con placebo, el 73% de estas pacientes procedían del estudio PIVOTAL a 3 años de tratamiento (MF4411). El perfil general de seguridad del tratamiento con ibandronato fue similar a placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa, es decir un acontecimiento adverso con una relación posible o probable con el medicamento del estudio, fue 19,8% para ibandronato y 17,9% para placebo en el estudio esencial se tratamiento (MF 4411). En un ensayo pivotal a dos años en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (BM16550), la seguridad general de ibandronato 3 mg en inyección intravenosa cada 3 meses y la dosis 2,5 mg oral diaria fue similar. El porcentaje de pacientes que experimentaron una reacción adversa, es decir un acontecimiento adverso, fue 26% y 28,6 % para ibandronato intravenoso 3 mg cada tres meses y 20,4 y 22,6% para ibandronato 2,5 mg dosis diaria después de uno y dos años, respectivamente. En la mayor parte de los casos no fue necesaria la suspensión del tratamiento. En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas tras uno y dos años de tratamiento en el estudio pivotal en fase III BM16550, comunicadas como posibles o probablemente relacionadas con el medicamento del ensayo en más de 1% de las pacientes tratadas con ibandronato 3 mg intravenoso cada 3 meses o inyección intravenosa de placebo más ibandronato 2,5 mg dosis diaria. Tabla 1. Clasificación órganosistema/reacción adversa Trastornos gastrointestinales Gastritis Diarrea Dolor abdominal Dispepsia Náuseas Estreñimiento Trastornos musculoesqueléticos Dolor músculo-esquelético Artralgia Mialgia Dolor de espalda Trastornos generales Gripe Fatiga Datos a un año del estudio BM (2,8) 12(2,6) 11(2,3) 22(4,7) Datos a dos años del estudio BM (1,3) 17(3,6) 14(3,0) 13(2,8) 21(4,5)

5 Trastornos del Sistema Nervioso Dolor de cabeza Trastornos de la piel Exantema Rash 4(0,9) Modelo de informe de evaluación 6(1,3) 4(0,9) Experiencia postcomercialización: Se ha observado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también algunos han sido observaos en pacientes con osteoporosis. La osteonecrosis mandibular se asocia generalmente con extracciones dentales e infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre Precauciones de empleo en casos especiales -Precauciones: No hay experiencia en niños y adolescentes. No se debe utilizar ácido ibandrónico durante el embarazo. -Contraindicaciones: Hipocalcemia. Hipersensibilidad al ácido ibandrónico o a algunos de sus excipientes. -Interacciones: Las interacciones medicamentosas son poco probables, puesto que el ácido ibandrónico no inhibe las isoenzimas principales del citocromo P 450 de las ratas. Además la unión a proteínas plasmáticas es 85-87% y por tanto hay baja probabilidad de interacciones con otros medicamentos debido a desplazamiento. 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Bonviva (Ibandronato) 3 mg jeringa precargada Aredia (Pamidronato) 30 mg vial Aclasta (Zoledronato) 5 mg frasco 100 ml Precio unitario (PVL+IVA) (Euros) Posología 3 mg trimestral 30 ó 60 mg/ 3-4 meses anual Coste tratamiento completo o tratamiento/año (Euros) Costes asociados a ** Administración en Administración en Administración en Hospital de Día Médico, 4 Hospital de Día Médico. Hospital de Día Médico. administraciones año. 3-4 administraciones 1 administración año. año. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. El estudio DIVA demuestra la no inferioridad de los régimenes de ibandronato intravenoso cada dos y tres meses respecto a la administración de ibandronato oral que previamente ha demostrado reducir el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas (a los 3 años reducción del riesgo de fractura en un 52%). Los dos régimenes intravenosos incrementan la DMO de la columna lumbar (5,1% y %) superiores al 3,8% del régimen oral. Los análisis estadísticos demuestran la no inferioridad de ambos régimenes intravenosos respecto al oral. No existen estudios clínicos aleatorizados que comparen los bifosfonatos intravenosos y los orales considerando como variable de resultado la reducción del riesgo de fractura. Sin

6 embargo varios estudios de cohortes han señalado que los bifosfonatos intravenosos pueden ser superiores a los orales en cuanto al incremento de la masa ósea. A las dosis estudiadas la administración intravenosa de ibandronato fue bien tolerada, con un perfil de seguridad y tolerabilidad similar a la administración oral del fármaco. La administración intravenosa de ibandronato cada 2 ó 3 meses es al menos tan eficaz como su administración oral diaria, en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. La administración intravenosa de bifosfonatos es útil en aquellos pacientes que no toleran la vía oral. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. -Resumen de los aspectos más significativos: Hasta el momento el tratamiento de osteoporosis posmenopáusica vía intravenosa con bifosfonatos, en aquellos casos en los que la vía oral está contraindicada, se estaba realizando a través del uso compasivo, al no estar disponible ningún bifosfonato intravenoso que tuviera la indicación de osteoporosis. El área económica considerando PVL y teniendo en cuenta la pauta de administración no pone de manifiesto diferencias importantes siendo los costes anuales muy similares. La asdministración de ibandronato intravenoso se realiza de forma mucho más rápida (15-30 segundos) en comparación con los bifosfonatos intravenosos utilizados pamidronato (4 horas) y zoledronato (1 hora). -La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: B.2 Se incluye en la Guía Farmacoterapéutica. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en pacientes en los que la vía oral está contraindicada tales como pacientes con intolerancia gástrica, encamados que no pueden adoptar una posición erguida, polimedicados o con deterioro cognitivo, en los que el tratamiento farmacológico de la enfermedad resulta complicado. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. El tratamiento habitual de la osteoporosis posmenopáusica se realiza en el ámbito ambulatorio El lugar en terapéutica de ibandronato intravenoso es en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en subgrupos de pacientes, normalmente de edad avanzada, en los que la vía oral está contraindicada tales como pacientes con intolerancia gástrica, encamados que no puedan adoptar una posición erguida, polimedicados o con deterioro cognitivo, en los que el tratamiento farmacológico de la enfermedad resulta complicado. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. Los casos especialmente complejos de osteoporosis posmenopáusica son derivados al Servicio de Metabolismo Óseo y Mineral. Si el paciente está ingresado por otro motivo y está a tratamiento con bifosfonatos orales es preferible suspender el tratamiento durante el ingreso.

7 9.- BIBLIOGRAFÍA. Modelo de informe de evaluación 1) Ficha técnica Bonviva. 2) Chesnut CH, Skag A, Christiansen C, Recker R, Stakkestad J et al. Efectos de ibandronato oral diario o intermitente sobre el riesgo de fracturas por osteoporosis postmenopáusicas. J Bone Miner Res. 2004;19: ) Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakestad JA, Reginster JY et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum Jun;54(6): ) Eisman JA, Civitelly R, Adami S, Czerwinski E, Recknor C et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheumatol Mar;35(3): Epub 2008 Feb. EVALUACIÓN: Conclusiones finales Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx Decisión adoptada por la CFyT : En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: