Ácido Ibandrónico (BONVIVA ) (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la Clínica Universitaria de Navarra) 01/02/08

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1 Centro de Información de Medicamentos. CLÍNICA UNIVERSITARIA Servicio de Farmacia. Tfno ext Ácido Ibandrónico (BONVIVA ) (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la Clínica Universitaria de Navarra) 01/02/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Ácido Ibandrónico (Bonviva ) Indicación clínica solicitada: Osteoporosis en pacientes que precisen bifosfonatos y no toleren la forma oral. Autor / Revisor: Dr. Hernandez/Dra. Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio: Justificación de la solicitud: Único bisofonato para tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopausicas intravenosos existente. Fecha recepción de la solicitud: 31/01/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Ácido Ibandrónico Nombre comercial: Bonviva Laboratorio: Roche Grupo terapéutico. Denominación: M05BA BISFOSFONATOS Vía de administración: Endovenosa Tipo de dispensación: Hospitalaria Vía de registro: Centralizado Forma farmacéutica y Envase de Código Coste por unidad PVL con IVA dosis x unidades Jeringa precargada , AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. El ácido ibandrónico es un bisfosfonato que pertenece al grupo de bisfosfonatos nitrogenados; actúa de forma selectiva sobre el tejido óseo y, en concreto, inhibe la actividad osteoclástica sin influir directamente en la formación de hueso. La acción farmacodinámica del ácido ibandrónico se basa en una inhibición de la resorción ósea. En modelos animales el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea experimental causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. El ácido ibandrónico ocasionó alteraciones bioquímicas indicativas de una inhibición de la resorción ósea proporcional a la dosis, incluida la supresión de los marcadores bioquímicos urinarios de la degradación del colágeno óseo (como la desoxipiridinolina y los telopéptidos aminoterminales entrecruzados del colágeno de tipo I (NTX). 1 1

2 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y EMEA: Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fractura. Se ha demostrado una reducción en el riesgo de fracturas vertebrales, la eficacia en fracturas de cuello femoral no ha sido establecida. Fecha de aprobación:29/03/ FDA: In postmenopausal women with osteoporosis, BONIVA increases BMD and reduces the incidence of vertebral fractures. Fecha de aprobación: 01/06/ Posología, forma de preparación y administración. La dosis recomendada es de 3 mg de ácido ibandrónico, administrado como inyección intravenosa durante segundos, cada tres meses Farmacocinética. Las concentraciones en plasma de ácido ibandrónico aumentan de manera proporcional después de la administración intravenosa de 0,5 mg a 6 mg. Distribución Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana resulta, como mínimo, de 90 L y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima como el % de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano es aproximadamente un 85 % - 87 %. Metabolismo No hay pruebas de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana. Eliminación El aclaramiento total del ácido ibandrónico se sitúa dentro del margen de ml/min. La depuración renal (aprox. 60 ml/min entre mujeres posmenopáusicas sanas) explica del 50 al 60% de la depuración total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y la depuración renal refleja, con toda seguridad, la captación por el hueso. Pacientes con insuficiencia renal El aclaramiento renal del ácido ibandrónico entre pacientes con distintos grados de insuficiencia renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CLCr igual o mayor de 30 ml/min). Tras la administración intravenosa de 0,5 mg de ácido ibandrónico, la depuración total, renal y extrarrenal se redujo en un 67 %, 77 % y 50 %, respectivamente, entre los sujetos con insuficiencia renal grave. Dada la limitada experiencia clínica, no se recomienda el uso de Bonviva en pacientes con insuficiencia renal grave. Sólo se ha evaluado la farmacocinética del ácido ibandrónico en un número limitado de pacientes con enfermedad renal terminal tratada por hemodiálisis. Se desconoce la farmacocinética del ácido ibandrónico en los pacientes no tratados por hemodiálisis. El ácido ibandrónico no debería utilizarse en todos los pacientes con una enfermedad renal terminal debido a que los datos disponibles son limitados. Pacientes con alteraciones de la función hepática No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en casos de alteración hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante en la eliminación del ácido ibandrónico Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. En la CUN tenemos dos bifosfonatos indicados en la prevención de eventos óseos asociados a neoplasias, Zometa (Zolendronato) y Bondronat (Ibandronato), pero no tenemos ninguno con la indicación solicitada. En España existen comercializados los siguientes bifosfonatos aprobados en la prevención de fracturas de mujeres postmenopausicas con osteoprosis: alendronato (Fosamax y genéricos), etidronato (Osteum, Difosfen ) y risedronato (Acrel, Actonel ). 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada En Febrero de 2004 la EMEA aprobó Ibandronato 2,5 mg oral diario en la prevención de eventos óseos en mujeres post-menopáusicas con osteoporosis. En Septiembre de 2005 se aprobó la dosis de 150 mg oral en intervalo de dosificación mensual. En Marzo de 2006 se aprueba la formulación de 3 mg/3ml endovenosa con intervalo de dosificación trimestral en la misma indicación. 2

3 Se han llevado a cabo varios estudios exploratorios de dosis, que junto con estudios PK/PD llevaron a la selección de la dosis para administración endovenosa finalmente comercializada de 3 mg. La aprobación de la formulación de 150 mg oral para administración mensual se basó en los resultados del ensayo MOBILE, que la comparó en un diseño de no-inferioridad con la formulación de 2,5 mg diarios de ibandronato, donde la variable principal fue la variación de la densidad ósea mineral con respecto al inicio del estudio. La aprobación de la formulación intravenosa se basa en los resultados de un ensayo clínico pivotal (Ensayo DIVA) en fase III en el que se evaluaron dos regímenes de ibandronato también en un diseño de noinferioridad: 3 mg iv cada 3 meses frente a 2,5 mg orales diariamente. La variable principal evaluada fue, así mismo, la variación en la densidad mineral ósea en columna vertebral. Dado que ésta es una variable intermedia, se presentan también los resultados de eficacia del régimen de 2,5 mg diarios de ibandronato oral, que fueron establecidos en el ensayo pivotal en fase III MF4411 (Ensayo BONE). Los resultados del ensayo BONE, MOBILE Y DIVA se encuentran disponibles en el informe EPAR de la EMEA 1 y se han publicado posteriormente en revistas indexadas en Pubmed: BONE 2, MOBILE 3, DIVA 4. Haciendo una revisión de ensayos clínicos randomizados publicados en Pubmed ( ibandronate and osteoporosis Febrero de 2008) y seleccionando únicamente aquellos que se refieren a ibandronato en administración intravenosa en el tratamiento de osteoporosis en mujeres postmenopaúsicas encontramos 4 publicaciones. 4-7 En uno de ellos se evalúan las dosis de 1 mg y de 0,5 mg cada 3 meses. Aunque se observa una tendencia hacia la reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, los resultados no son estadísticamente significativos. 7 Dos de ellos 5, 6 evalúan las dosis de 1 mg y 2 mg, encontrando incrementos significativos en la densidad ósea mineral y reducciones en los marcadores bioquímicos de resorción ósea. Estos estudios sin embargo no evalúan resultados sobre las fracturas óseas. El único estudio que evalúa la dosis de 3 mg es el ensayo DIVA, cuyos resultados a 1 año se han publicado a Resultados de los ensayos clínicos Resultados del Ensayo BONE: Metodología: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Población incluida: El estudio enroló a 2946 mujeres postmenopausicas de entre 55 y 80 años de edad con T-score entre 2 y 5 en la columna vertebral en una vértebra como mínimo y de una a 4 fracturas vertebrales (T4-L4). La densidad mineral ósea lumbar estuvo equilibrada en todos los grupos y fue de 2,8. El T-score se define como el número de desviaciones estándar que se encuentran por debajo de la media en mujeres sanas de raza blanca. Según la definición de la OMS se objetiva osteoporosis cuando el T-score es inferior a 2,5. Brazos de tratamiento: Ibandronato 2,5 mg oral cada día cada, ibandronato 20 mg cada 48h durante 12 dosis en ciclos de 3 meses de duración o placebo. Resultados a 3 años de la dosis oral diaria de 2,5 mg: Variable primaria: Porcentaje de pacientes que experimentan fractura vertebral definida por los siguientes criterios morfométricos y evaluada por radiografía lateral: Reducción relativa de la altura del 20% y reducción absoluta de al menos 4 mm en cualquier cuerpo vertebral con respecto a la radiografia al inicio del estudio. En el análisis por intención de tratar se observó una reducción absoluta en la tasa de pacientes que presentan una nueva fractura vertebral del 4,9 %: 9,6 % (IC 95% 7,5 11,7) para placebo frente a 4,7 (IC 95% 3,2-6,2), siendo las reducción relativa del 62% (IC 95% 41 75). Otras variables: Ibandronato también fue eficaz en la disminución las fracturas vertebrales de diagnóstico clínico: placebo 5,3 % de los pacientes (IC 95% 3,7 6,9) frente a 2,8% (IC 1,6 3,9) para ibandronato. Ibandronato redujo de manera significativa los marcadores bioquímicos de resorción ósea e incrementó la densidad ósea mineral tanto en la columna vertebral como en la cadera. Ibandronato, por el contrario, no redujo la incidencia de fracturas osteoporóticas no vertebrales: 8,9 % para placebo y 8,2% para ibandronato. A continuación se describen los resultados del ensayo DIVA que compara dos dosis intravenosas de ibandronato (3 mg cada tres meses o 2 mg cada 2 meses) frente a 2,5 mg diariamente por via oral. Metodología: Ensayo clínico en fase III randomizado, doble ciego. 3

4 Población: 1395 mujeres post-menopausicas entre 54 y 80 años diagnosticadas de osteoporosis por un T- score inferior a 2,5 y no inferior a -5 en columna vertebral (L2-L4). La densidad ósea mineral media lumbar fue de 3,254 a 3,269. Resultados: La variable primaria del análisis fue el incremento relativo en la densidad ósea mineral en columna vertebral con respecto al valor basal al inicio del ensayo. Se seleccionó un margen de noinferioridad del 1% para los cambios en la densidad ósea mineral con respecto a la dosis de 2,5 mg. Con respecto a esta variable primaria los dos regímenes intravenosos evaluados fueron no-inferiores y superiores a la formulación oral a los 12 y los 24 meses tanto en el análisis per-protocol como en el análisis por intención de tratar. La no-inferioridad se demostró también para la densidad ósea mineral de cadera, trocanter y cabeza del femur. Los resultados en el aumento relativo de la densidad ósea mineral para el primer y el segundo año en columna vertebral y femur se presentan en la tabla 1. Columna vertebral cadera Cabeza femoral trocanter Resultados año 1 Resultados año 2 2,5 mg/día 2mg iv cada 2 meses * p<0,05 frente a 2,5 mg diario **Forma farmacéutica comercializada 3 mg iv cada 3 meses** 2,5 mg/día 2mg iv cada 2 meses 3 mg iv cada 3 meses 3,82 5,09* 4,82* 4,84 6,40* 6,28* 1,79 2,52* 2,36* 2,20 3,37* 3,13* 1,61 1,97 2,31* 2,25 2,74 2,78 2,97 4,03* 3,81* 3,47 5,04* 4,92* 5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados -Validez interna. Limitaciones de diseño: Con respecto a la eficacia de la formulación intravenosa de Bonviva, se ha demostrado la no-inferioridad en cuanto al incremento de densidad ósea mineral con respecto a la formulación oral de 2,5 mg (ensayo DIVA). La dosis de 2,5 mg oral demostró una disminución significativa en la incidencia de fracturas vertebrales, pero no demostró mejoría en cuanto a la prevención de fracturas de cadera (ensayo BONE). La forma farmacéutica intravenosa de 3 mg ha demostrado no inferioridad en cuanto a la variación en la densidad ósea mineral de cabeza femoral a 2 años y superioridad a 2 años en cuanto a la densidad mineral osea del trocanter. Sin embargo con la evidencia aportada por el ensayo DIVA no puede decirse que el ibandronato intravenoso reduce los eventos de fractura de cadera, como tampoco puede decirse que la formulación intravenosa es más eficaz que la formulación oral en la prevención de fractura vertebral como consecuencia del incremento en la densidad ósea mineral. Esto se debe a que ésta variable es una variable intermedia, que no se correlaciona de manera inequívoca con la reducción del riesgo de fracturas. 8 -Relevancia clínica de los resultados: En resumen, la formulación intravenosa ha demostrado no inferioridad en cuanto al incremento de la densidad ósea mineral con respecto a la formulación oral de referencia. Ésa última a su vez demostró frente a placebo la reducción del riesgo relativo de fracturas vertebrales pero no de fracturas de cadera en mujeres post-menopausicas con osteoporosis en un 62% (IC 95% 41-75), pasando el número de fracturas de 9,56 % en el grupo de placebo a 4,68% en el grupo de ibandronato oral. De entre las opciones terapéuticas consideradas para el tratamiento de la osteoporosis por la Sociedad Internacional de Menopausia se encuentran, la suplementación con Calcio y vitamina D, contraceptivos orales a dosis bajas, la terapia hormonal sustitutiva a dosis convencionales y a dosis bajas, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (raloxifeno), análogos de PTH, tibolona, ranelato de estroncio o bifosfonatos. Esta sociedad no aboga por un tratamiento sobre otro, sino que recomienda en primer lugar la adecuada ingesta de vitamina D más calcio, junto con hábitos de vida saludables. La indicación de uno u otro tratamiento depende del balance beneficio-riesgo en cada paciente. 9 4

5 El documento de posición de la Fundación Internacional de Osteporosis recoge las terapias para las que existe evidencia mediante ensayo clínico randomizado de eficacia en la reducción de incidencia de fracturas vertebrales o de cadera. Varios fármacos han demostrado eficacia en estas dos variables finales. La reducción del riesgo relativo en la incidencia de fractura vertebral es de % para alendronato y de 41-49% para risedronato. Esta reducción es semejante por comparación indirecta a la obtenida con bonviva. Otros fármacos disponibles que han demostrado eficacia son los siguientes: calcitonina, raloxifeno y teriparatida. La mayor reducción al demostró teriparatida con una reducción de 65 % (IC 95 % 55-78) Risedronato, alendronato y calcitonina han demostrado eficacia en la reducción de fracturas de cadera, algo que no ha demostrado BONVIVA. 10 Una revisión sistemática efectuada por el NICE que evaluaba alendronato, risedronato, etidronato, teriparatida y raloxifeno encontró resultados semejantes. Los cinco fármacos evaluados reducen la incidencia de fracturas vertebrales en mujeres postmenopáusicas. Risedronato, alendronato, teriparatida reducen la incidencia de fracturas no-vertebrales. Ninguno de estos 5 fármacos ha demostrado ser superior al otro por comparación directa EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En el ensayo DIVA se incluyeron para el análisis de la seguridad del fármaco datos de 1382 pacientes (99% de los reclutados). La tabla muestra los porcentajes de efectos adversos totales, los relacionados con el fármaco, los que condujeron a la salida del paciente del estudio y las muertes para los grupos de ibandronato oral y la versión intravenosa comercializada. Referencia:Informe EPAR de la EMEA Resultados de seguridad del ensayo DIVA -Efectos adversos -Efectos adversos relacionados con el fármaco. -Efecto adverso que provoca la salida del individuo del estudio -Efecto adverso relacionado con el fármaco que lleva a la salida del estudio. -Muertes (Ninguna se relacionó con el fármaco) Ibandronato 2,5 mg N (%) 408 (87,7) 171 (36,8) 49 (10,5) 28 (6,0) 3 (0,6) Ibandronato iv 3mg/3meses N(%) 400 (85,3)% 197 (42,0) 55 (11,7) 36 (7,7) 2 (0,4) La función renal fue evaluada mediante el estudio de las variaciones en la creatinina sérica y en el aclaramiento de creatinina con respecto al valor basal. No hubo diferencias en los grupos con respecto a estas variables. En los pacientes que presentaron elevaciones en el aclaramiento de creatinina hubo otras variables presentes, y en la mayoría de estos casos más de una causa probable responsable de las elevaciones observadas. La frecuencia observada en el ensayo DIVA fue comparable (0,8%) a la observada en la población que recibió placebo en los ensayos anteriores de fase II y III. Se concluyó que ibandronato, en ninguna de las formulaciones estudiadas tuvo un efecto negativo sobre la función renal del paciente. Se observaron reacciones adversas asociadas a la administración intravenosa de ibandronato. Durante los 2 años, se observó una incidencia mayor en las dos formulaciones intravenosas (10% para la formulación comercializada de 3 mg) con respecto a la incidencia en el grupo placebo (4,3% ).Estos eventos no fueron graves fueron manejables con la administración de analgésicos y antipiréticos. La mayor parte de este tipo de reacciones asociadas a la administración fueron desapareciendo tras las sucesivas administraciones y no deberían desaconsejar el uso de ibandronato intravenoso en la práctica. No se han observado casos de osteonecrosis en los ensayos clínicos en pacientes post-menopausicas con osteoporosis tratadas con ibandronato Precauciones de empleo en casos especiales -Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal. Ver apartado farmacocinética. -Interacciones: No existen estudios de interacciones aunque dado que ibandronato se elimina mayoritariamente por vía renal es poco probable que produzca interacciones de tipo farmacocinético. 5

6 7. AREA ECONÓMICA Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Fosamax semanal cp Actonel semanal cp Bonviva oral cp Bonviva iv Ibandronato Alendronato Risedronato Ibandronato Precio unitario 4,758 6,42 23,1 79,04 (PVL+IVA) * Posologíaººº 1 cp semanal 1 cp semanal 1 cp mensual 1 inyeccion *trimestral Coste tratamiento año 247,42 333,84 277,2 316,16 *No se han tenido en cuenta los costes relacionados con la administración intravenosa. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. Bonviva 3mg es el único bifosfonato intravenoso aprobado en España para el tratamiento de la osteroporosis en mujeres post-menopausicas. Teniendo en cuenta que las reacciones adversas gastrointestinales de los bifosfonatos son frecuentes y pueden resultar moderademente graves (esofagitis erosiva), la administración intravenosa puede resultar beneficiosa para estos pacientes. Por otra parte esta formulación es de dispensación hospitalaria por lo que no es posible conseguirla a través de una oficina de farmacia. Esta formulación ha demostrado no inferioridad en cuanto al incremento de la densidad ósea mineral con respecto a la formulación oral de referencia. Ésta última a su vez demostró frente a placebo la reducción del riesgo relativo de fracturas vertebrales pero no de fracturas de cadera en mujeres post-menopausicas con osteoporosis en un 62% (IC 95% 41-75), pasando el número de fracturas del 9,56 % en el grupo de placebo a 4,68% en el grupo de ibandronato oral. En resumen, con respecto a otros bifosfonatos, el ibandronato intravensoso presenta la ventaja de la administración parenteral, lo que puede ser beneficioso en pacientes que no toleren la vía oral, y el inconveniente de no haber demostrado una reducción significativa en la incidencia de fracturas de cadera, beneficio que alendronato y risedronato sí han demostrado. Por todo lo comentado anteriormente, se recomienda la inclusión en el formulario de Bonviva 3mg IV para pacientes que no toleren los bifosfonatos orales. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Informe EPAR de la EMEA Bonviva. Ibandronate. 2. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH, 3rd, et al. Daily and intermittent oral ibandronate normalize bone turnover and provide significant reduction in vertebral fracture risk: results from the BONE study. Osteoporos Int 2004;15(10): Reginster JY, Adami S, Lakatos P, et al. Efficacy and tolerability of once-monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2 year results from the MOBILE study. Ann Rheum Dis 2006;65(5): Delmas PD, Adami S, Strugala C, et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal women with osteoporosis: one-year results from the dosing intravenous administration study. Arthritis Rheum 2006;54(6): Adami S, Felsenberg D, Christiansen C, et al. Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone 2004;34(5): Stakkestad JA, Benevolenskaya LI, Stepan JJ, et al. Intravenous ibandronate injections given every three months: a new treatment option to prevent bone loss in postmenopausal women. Ann Rheum Dis 2003;62(10): Recker R, Stakkestad JA, Chesnut CH, 3rd, et al. Insufficiently dosed intravenous ibandronate injections are associated with suboptimal antifracture efficacy in postmenopausal osteoporosis. Bone 2004;34(5): Seeman E. Is a change in bone mineral density a sensitive and specific surrogate of anti-fracture efficacy? Bone 2007;41(3): Genazzani AR, Gambacciani M, Schneider HP, et al. Postmenopausal osteoporosis: therapeutic options. Climacteric 2005;8(2): Delmas PD, Rizzoli R, Cooper C, et al. Treatment of patients with postmenopausal osteoporosis is worthwhile. The position of the International Osteoporosis Foundation. Osteoporos Int 2005;16(1): Stevenson M, Jones ML, De Nigris E, et al. A systematic review and economic evaluation of alendronate, etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health Technol Assess 2005;9(22):