01 CALCIO Suplementos de Calcio Efecto del calcio en la masa ósea y fracturas...4

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2 ÍNDICE 01 CALCIO Suplementos de Calcio Efecto del calcio en la masa ósea y fracturas VITAMINA D Dosis y Niveles séricos Efectos de los suplementos de vitamina D BIFOSFONATOS Introducción Etidronato Alendronato Risedronato Ibandronato Ácido zoledrónico Otros bifosfonatos Bibliografía...11 Dr. Camil Castelo Branco 2

3 1. CALCIO El calcio y la vitamina D son esenciales en la correcta mineralización y fisiología del hueso, el primero por ser el componente principal del hueso y la segunda, por su papel en la regulación y homeostasis del metabolismo óseo. Asegurar un adecuado aporte de estas sustancias, es una de las estrategias básicas no solo de prevención sino del tratamiento de la osteoporosis. Existe la duda sobre la consideración del calcio como un factor nutricional o bien como un medicamento. En la reciente clasificación de Riggs y Parfitt de 2005 figura como un fármaco antiresortivo dentro del grupo de los fármacos anticatabólicos, e indicado para la conservación/atenuación de la pérdida de densidad mineral ósea. El balance de calcio se relaciona con la cantidad ingerida. Se considera que el balance es positivo con una cantidad de 1000 mg/día en mujeres premenopáusicas o 1500 mg/día en posmenopáusicas sin tratamiento hormonal. Sin embargo, la realidad se aleja de las recomendaciones ya que por ejemplo, el 80% de las mujeres posmenopáusicas españolas consume menos de 800mgr de calcio al día. Tan solo el 14% de las mujeres consumen las cantidades recomendadas para la mujer posmenopáusica ( mg/día). 1.1 Suplementos de Calcio Ante las dificultades para alcanzar las dosis recomendadas a través de la dieta, surge la conveniencia de la suplementación. En la elección del tratamiento, entra en consideración el tipo de sal a administrar ya que las diferentes sales tienen cantidades diferentes de calcio elemento. El calcio procedente del carbonato de calcio requiere un ambiente ácido para su absorción intestinal. Este ambiente se genera con la ingestión de alimentos por lo que se recomienda su toma junto con las comidas. Sin embargo, el citrato de calcio no requiere la presencia de ácido en el estómago teniendo una mejor absorción intestinal que el carbonato. La administración de suplementos de calcio asociado con los alimentos puede interferir la absorción del hierro contenido en estos en alrededor del 50%. Por ello, se recomienda que la toma de carbonato cálcico, se realice junto con la comida que menos hierro suele contener como es el desayuno, para evitar posibles deficiencias de hierro. El fosfato, lactato y gluconato de calcio tienen porcentajes de calcio elemental muy pequeños y por tanto es necesario tomar grandes cantidades para alcanzar los requerimientos mínimos de calcio. La absorción de todos los suplementos es más eficiente en dosis únicas de 500 mg o menos. 3

4 Si una persona necesita un aporte superior a esta dosis, deberá dividir sus necesidades en dos tomas al día. El límite superior seguro de calcio fijado se estima en 2500 mg/día. El único efecto secundario conocido con la alta ingesta de calcio es la dispepsia y el estreñimiento. Su toma no se ha relacionado con modificaciones en el peso corporal. Dosis masivas pueden causar una hipercalcemia que se asocia con síntomas como dolor abdominal, nauseas, vómitos, anorexia, polidipsia, poliuria, confusión mental e irritabilidad, dolor muscular y óseo y en casos muy severos, con arritmia y coma. Puede producirse hipercalcemia en pacientes ancianos, asociado a diuréticos tiazídicos. La administración de suplementos de calcio estaría contraindicada en pacientes con hipercalcemia, hipercalciuria, hiperparatiroidismo, síndrome de Zollinger-Ellison y nefrolitiasis. 1.2 Efecto del calcio en la masa ósea y fracturas La masa ósea está determinada genéticamente e influenciada por otros factores. Pero es posible que la capacidad genética no pueda desarrollarse o mantenerse totalmente, si existe un aporte insuficiente de calcio. Esto se traduce en una reducción de la absorción intestinal de calcio, una concentración más baja de calcio circulante y un aumento de la secreción de PTH, con el consiguiente hiperparatiroidismo secundario que conduce a un aumento de la resorción ósea. El aumento del remodelado conducirá a una disminución de la densidad mineral ósea (DMO), riesgo aumentado de osteoporosis y por tanto, de fractura. Una reciente revisión de la Cochrane en la que se analizan 15 estudios con 1806 participantes, indica que el calcio resultó más efectivo que el placebo para reducir las tasas de pérdida ósea después de dos o más años de tratamiento. La diferencia combinada en el cambio porcentual a partir del valor inicial fue 2,05% (IC del 95%: 0,24 a 3,86) para la densidad ósea de la masa total, 1,66% (IC del 95%: 0,92 a 2,39) para la columna lumbar a los dos años, 1,60% (IC del 95%: 0,78 a 2,41) para la cadera, y 1,91% (IC del 95%: 0,33; 3,50) para el radio distal. El riesgo relativo de fracturas de vértebra fue 0,79 (IC del 95%: 0,54 a 1,09); el riesgo relativo para fracturas no vertebrales fue 0,86 (IC del 95%: 0,43 a 1,72). En el metaanálisis de Tang en el que se revisaban 17 estudios que analizaban el riesgo de fractura, se observó una reducción del riesgo de todos los tipo de fracturas del 12% (RR 0,88, IC 95% 0,83-0,95). En resumen, los suplementos de calcio por sí solos tienen un efecto positivo reducido sobre la densidad ósea. El complejo oseína-hidroxiapatita puede ofrecer un mayor efecto sobre la densidad mineral ósea. Los datos muestran una tendencia hacia la reducción de fracturas vertebrales, pero no está claro si el calcio reduce la incidencia de las fracturas no vertebrales. 4

5 2. VITAMINA D La vitamina D, en su forma calcitriol interviene de forma significativa en la homeostasis mineral, en la salud del esqueleto y en otros procesos, como la proliferación y la diferenciación celular, la regulación de la oncogénesis, la modulación de la respuesta inmune y la síntesis y secreción de hormonas peptídicas. La exposición solar es la mayor fuente de vitamina D, pero la síntesis cutánea de esta hormona está mediada por situaciones geográficas, como la estación del año o la latitud, o cuestiones personales como el tiempo de exposición, el uso de cremas protectoras, la pigmentación de la piel o la capacidad cutánea para procesarla. Como la vitamina D se encuentra raramente en los alimentos (se encuentra principalmente en los huevos y el pescado graso), la dieta en sí es una fuente pobre de este elemento. La forma activa, calcitriol, tiene entre sus funciones regular la absorción intestinal del calcio y por tanto, existe una correlación positiva entre descensos de los niveles séricos de vitamina D y aumento de la secreción de hormona paratiroidea, y por tanto del remodelado óseo y de pérdida de hueso. También influye en el riesgo de fractura por otros mecanismos como la acción directa en el tono muscular que se relaciona con una menor frecuencia de caídas. 2.1 Dosis y Niveles séricos No existe acuerdo sobre los valores séricos adecuados de vitamina D, aunque se indica que estos deben encontrarse por encima de 30 ng/ml de 25 (OH) D para conseguir una adecuada absorción de calcio. Recientes informaciones señalan que sería deseable que se situara entre ng/ml. Por tanto, tampoco hay unanimidad en cuanto a las dosis recomendadas. Resulta difícil que tan solo por la dieta se alcancen las cifras recomendadas ya que habría que consumir enormes cantidades de determinados alimentos para ello. La deficiencia de vitamina D conduce al aumento en la producción de hormona paratiroidea y por tanto, a un aumento del remodelado óseo. Los ancianos son los más proclives a padecer una deficiencia ya que a medida que se envejece, se reduce la capacidad de síntesis de la piel así como la capacidad del riñón para transformar la vitamina D en su forma activa. A todo ello, se suma la menor exposición solar. Normalmente, la toxicidad con vitamina D se produce como consecuencia de la ingesta elevada de suplementos de vitamina D, cuando se superan las UI/día. Los síntomas clínicos de la intoxicación incluyen sudoración, cefaleas y problemas gastrointestinales como nauseas, vómitos o diarrea. El riego de intoxicación con los preparados comerciales disponibles utilizados, a las dosis recomendadas, es mínimo. 5

6 2.2 Efectos de los suplementos de vitamina D. En mujeres posmenopáusicas con bajos niveles séricos de vitamina D, la administración de suplementos de vitamina D y calcio aumentan la densidad mineral ósea (DMO), en un estudio a un año de tratamiento controlado con placebo. Además, aumentaron la concentración sérica de 25(OH) D y disminuyeron la PTH y los marcadores bioquímicos de remodelado. También en adultos sanos, los suplementos de calcio y vitamina D, evitan el aumento de remodelado óseo invernal. La protección frente a fracturas parece más derivada del efecto en la musculatura que del propio hueso, incluidos los aumentos de DMO. En un reciente metaanálisis se indica que los suplementos de vitamina D reducen el riesgo de caídas en población anciana en un 20%. En pacientes ancianos institucionalizados, la administración de calcio o calcio más vitamina D fue más efectivo, reduciendo las caídas en un 49% después de tres meses de administración, y no solo en ancianos, sino que en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, se ha comprobado una disminución de la inestabilidad y de las caídas tras el uso, durante dos meses, de suplementos de calcio + vitamina D en comparación con calcio solo. El efecto de la vitamina D en las fracturas resulta difícil de evaluar al ir su administración generalmente asociada a la de calcio. Un estudio en adultos a los que se administraba UI de vitamina D cada cuatro meses durante 5 años, mostró una reducción de fracturas del 22%. Sin embargo, en otros estudios no se ha podido demostrar una reducción de fracturas con la administración única de vitamina D. 3. BIFOSFONATOS EN LA OSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA 3.1 Introducción Los bifosfonatos, son compuestos con un núcleo común, en el que se ha sustituido la molécula central del grupo pirofosfato por un átomo de carbono que les confiere mayor resistencia a la hidrólisis enzimática, en comparación con los pirofosfatos, y tropismo óseo. La evolución farmacológica considera tres generaciones de bifosfonatos: la primera corresponde con los alquilderivados, de los que etidronato es el prototipo; la segunda a los aminobifosfonatos con un grupo amino-terminal, como alendronato y pamidronato; mientras que la tercera se caracteriza por la presencia de una cadena lateral cíclica como risedronato. La estructura bioquímica global determina las propiedades terapéuticas, biodisponibilidad, potencia antirresortiva, tolerancia, y otras características. Los bifosfonatos se unen con gran afinidad a los cristales de hidroxiapatita y su tropismo selectivo ha servido para justificar su uso en la osteoporosis, enfermedad ósea de Paget, metástasis óseas, mieloma múltiple y otras condiciones acompañadas de fragilidad ósea. 6

7 3.2 Etidronato Etidronato es un antirresortivo que impide la disolución de los cristales de hidroxiapatita e inhibe los sistemas enzimáticos en los osteoclastos. La terapia continuada genera hueso de mala calidad con defectos de mineralización, por ello se usaba en ciclos terapéuticos y fases de descanso. Una de las formas de tratamiento consiste en la administración de 400 mg diarios durante dos semanas, seguido de un descanso variable de hasta 13 semanas. Los estudios clásicos de etidronato proporcionan resultados variables a causa de las diferentes pautas terapéuticas y las metodologías de estudio. Casi todas las estadísticas sobre los resultados proceden de los tratamientos realizados hasta finales de los 90. Un meta-análisis ha revisado la eficacia de etidronato en la prevención primaria y secundaria de la fractura osteoporótica en mujeres postmenopáusicas. En el análisis, se incluyen los estudios randomizados de mujeres que recibieron al menos, un año de tratamiento en comparación con pacientes bajo placebo o vitamina D y calcio. En once estudios, con un total de 1248 pacientes, el riesgo de fractura vertebral se reduce un 44%, mientras que en los seis estudios de prevención secundaria se reduce un 47% el riesgo relativo y un 5% el riesgo absoluto. Etidronato no reduce el riesgo de fracturas no-vertebrales. Los efectos adversos incluyen: aumento del riesgo de esofagitis, perforaciones gastrointestinales y hemorragias. Mamdani et al., han determinado la tasa de fracturas de cadera en la provincia de Ontario, Canadá, en mujeres que habían tenido una fractura por fragilidad y fueron tratadas con etidronato, alendronato o risedronato. Aunque se trata de un estudio observacional, que requiere confirmación con otra metodología más potente, demuestra que durante un periodo de años-persona se produjeron 293 ingresos por fracturas de cadera. Esas cifras corresponden a 12,5 ingresos por cada 1000 años-persona, pero lo más significativo es que la tasa de fracturas bajo tratamiento con etidronato fue similar a la registrada bajo tratamiento con los bifosfonatos más modernos. 3.3 Alendronato Los estudios iniciales de alendronato para tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas se llevaron a cabo en 11 centros norteamericanos, en dos vertientes: pacientes con DMO baja con fracturas previas (Fracture Intervention Trial = FIT 1) o sin fracturas (FIT 2) en comparación con pacientes que recibieron placebo. En el estudio FIT 1, alendronato se asoció con una reducción del 50% en fracturas vertebrales, muñeca y cadera, aunque no en todas las no-vertebrales en comparación con placebo. En el estudio 7

8 FIT 2 se detectó una disminución pequeña de la incidencia de fracturas clínicas que no llegó al límite de la significación estadística. En el análisis combinado de las mujeres incluidas en ambos estudios con una DMO igual o inferior a 2,5 desviaciones estándar, la reducción del número de fracturas fue significativa para todas las localizaciones estudiadas. Al cabo de 3-4 años de tratamiento, alendronato reduce el riesgo relativo de fractura de cadera a 0,47, de nuevas fracturas vertebrales morfométricas a 0,52, de fracturas vertebrales sintomáticas a 0,55, y de todo tipo de fracturas clínicas a 0,70. Estas cohortes, controladas a lo largo de varios años, han sido el núcleo central para obtener el registro sanitario del producto en todo el mundo. Las mujeres que consiguen mayor incremento en la DMO de cadera tienen menos nuevas fracturas vertebrales al año y a los dos años. El grado de prevención de fracturas es mayor en los casos con DMO más baja, como ocurre con otros antirresortivos. Wells et al., han revisado los estudios randomizados llevados a cabo en mujeres postmenopáusicas que recibieron al menos un año de tratamiento con alendronato (10 mg/día) entre 1966 y Se incluyeron 11 estudios con mujeres, y los resultados fueron: 1. Reducción del 45% en fracturas vertebrales, con valor significativo en prevención primaria como en prevención secundaria. 2. Reducción del riesgo absoluto del 2% en prevención primaria y del 6% en prevención secundaria. En el caso de las fracturas no-vertebrales se estableció una reducción global del riesgo relativo del 16%, que fue significativa con un 23% para la prevención secundaria y 2% de reducción del riesgo absoluto, en cambio no fue significativa en la prevención primaria. También hay que resaltar que la tasa de efectos adversos no fue significativa. 3.4 Risedronato Risedronato reduce el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis y tiene una baja tasa de efectos adversos. Su efectividad se ha demostrado en dos grandes estudios en mujeres con osteoporosis postmenopáusica con fracturas prevalentes y como prevención de nuevas fracturas (Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy = VERT), uno realizado en Estados Unidos y el otro en Europa y Australia. El estudio VERT norteamericano detectó una reducción del 41% en la tasa de nuevas fracturas vertebrales a los tres años, y 61% al cabo del primer año de tratamiento en fracturas vertebrales y de 8

9 39% en las fracturas no-vertebrales. Estos resultados se acompañaron de aumentos en la DMO y disminución del remodelado óseo. En el estudio VERT multinacional, al cabo de 3 años de tratamiento con 5 mg diarios de risedronato, se registró una reducción del 49% en la incidencia de fracturas vertebrales. En el estudio Programa de Intervención en Cadera (Hip Intervention Program = HIP) se demostró una reducción del 40% en el riesgo de fracturas de cadera con el bifosfonato, mientras que en las mujeres con fracturas vertebrales prevalentes la reducción del riesgo fue del 60%. Cuando se realiza el análisis global, la reducción del riesgo de fractura de cadera es 30% al cabo de 3 años de tratamiento con risedronato. La prevención de fracturas comienza a ser significativa a partir de los 6 meses de tratamiento con risedronato. Risedronato ha demostrado su eficacia en la administración diaria, semanal y mensual. En un estudio randomizado, la administración diaria (5 mg) y semanal (35 mg) produce los mismos aumentos en la DMO vertebral. Se sabe también que la dosis mensual de 150 mg por vía oral durante dos años, proporciona los mismos resultados que 5 mg/día. 3.5 Ibandronato El estudio BONE incluyó a 2946 pacientes randomizadas a la administración de placebo, ibandronato 2,5 mg oral y pauta intermitente de 20 mg junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D. La pauta diaria demostró que proporcionaba una disminución de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales de 9,6% en el grupo placebo a 4,7% en el grupo de tratamiento, proporcionando una disminución del riesgo relativo de 58% a 1 año, de 61% a los 2 años y de 62% a los 3 años. También demostró una disminución en el riesgo relativo de fracturas moderadas y graves del 59% al primer, segundo y tercer año. Se observó un descenso en el riesgo relativo de nuevas fracturas vertebrales y empeoramiento de las previas del 62%, así como del 49% en las fracturas vertebrales clínicas. También la administración intermitente redujo el riesgo de forma estadísticamente significativa de nuevas fracturas vertebrales un 50% y de fracturas vertebrales clínicas un 48%. Paralelamente en ambos grupos de tratamiento, se observaron aumentos estadísticamente significativos en la DMO de columna ósea y fémur, respecto a placebo, y descenso en los marcadores de resorción ósea. Sin embargo, el estudio BONE no pudo demostrar diferencias estadísticamente significativas en la reducción del riesgo relativo de fracturas no vertebrales (FNV). Se han publicado los datos de un metaanálisis de estudios de fase III evaluando la eficacia antifractura en FNV del ibandronato incluyendo los ensayos BONE, MOBILE, DIVA y IV fracture prevention. Se observaron reducciones estadísticamente significativas en el riesgo de FNV clave (clavícula, húmero, muñeca, cadera, pelvis, pierna), todas las FNV y todas las fracturas clínicas en el grupo de exposición anual acumulada alta (EAA) que incluía las pautas de 150 mg vía oral mensuales y 3 mg iv trimestrales en comparación con placebo del 34,4%, 29,9% y 9

10 28,8% respectivamente. No se alcanzaron diferencias estadísticamente significativas en los grupos de EAA baja y media al compararlo con placebo, que incluyen las pautas diarias de 1mg iv trimestral y otras pautas mensuales menores de 150 mg. 3.6 Ácido Zoledrónico El ácido Zoledrónico es un aminobisfosfonato potente que puede ser administrado por vía intravenosa. El estudio HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial) es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El tratamiento con ácido Zoledrónico redujo en un 70% el riesgo de nuevas fracturas vertebrales radiológicas (3.3% en el grupo de ácido zoledrónico vs. 10.9% en el grupo placebo; riesgo relativo, 0.30; 95% IC: ) y en un 41% el riesgo de fractura de cadera (1.4% vs. 2.5%; hazard ratio 0.59; 95% IC: ). Las fracturas no vertebrales, fracturas clínicas y vertebrales clínicas mostraron una reducción del 25%, 33% y 77%, respectivamente. El ácido zoledrónico aumentó la DMO un 6.7% en columna lumbar, un 5.1% en cuello de fémur y un 6 % en fémur total, cuando se comparó con placebo. Los marcadores óseos disminuyeron significativamente en los pacientes tratados con ácido zoledrónico. Pero el resultado más interesante de este estudio fue la reducción en un 28% de los fallecimientos del grupo tratado con ácido zoledrónico. Así, fallecieron 101 de los 1054 (9.6%) pacientes tratados con ácido zoledrónico y 141 de 1057 (13.3%) del grupo placebo. La importancia de este resultado reside en que por primera vez, un estudio ha demostrado una prolongación de la supervivencia asociada al tratamiento farmacológico de pacientes con fractura de cadera por fragilidad. 3.7 Otros bifosfonatos Aunque ya hace años que se ha desarrollado otro aminobisfosfonato, el neridronato, este fármaco aún no tiene aprobación en el tratamiento de las enfermedades metabólicas óseas en España. El neridronato se ha utilizado en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget, en la osteogénesis imperfecta, en pacientes con deprivación estrogénica por cáncer de próstata, en pacientes con mieloma múltiple y también en la osteoporosis posmenopáusica. Su administración intravenosa ha mostrado una eficacia similar a la del ácido zoledrónico, a dosis de 4mg en infusión intravenosa, en la remisión bioquímica de la enfermedad ósea de Paget. 10

11 4. BIBLIOGRAFÍA Camil Castelo-Branco. Coordinador. Ginemecum (3ª edición) Publicaciones Permanyer. Barcelona España páginas ISBN: Dep. Legal: B /2010 Camil Castelo-Branco. Novedades y estrategias en el tratamiento y prevención de la osteoporosis. En: Vida saludable más allá del climaterio Misericordia Guinot. Coordinadora. Ed. Nexus Médica Editores. Barcelona 2010 págs ISBN: Camil Castelo-Branco. Osteoporosis y Menopausia (2ºªEdición). Editorial: Médica Panamericana. Madrid. España págs ISBN