ÁCIDO ALENDRÓNICO SEMANAL STADA 70 mg comprimidos EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 ÁCIDO ALENDRÓNICO SEMANAL STADA 70 mg comprimidos EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG se ha realizado siguiendo las Directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para demostrar que este genérico es intercambiable con el producto de referencia Fosamax semanal de Merck Sharpe and Dohme. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG es una Especialidad Farmacéutica Genérica autorizada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en septiembre de 2005, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 315 (Ley 13/1996 de 30 de Diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social) y la Circular Nº 3/97 del Ministerio de Sanidad y Consumo. El estudio de bioequivalencia, se realizó en el centro hospitalario Anapharm, Inc. (Canadá), siguiendo las directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del comité ético del centro hospitalario Anapharm, Inc y de las autoridades sanitarias canadienses. La biodisponibilidad del ácido alendrónico se encuentra limitada, al igual que la de los otros bifosfonatos, por su baja absorción, debida en parte a su estructura altamente polar. Tras su administración por vía oral después de ayuno nocturno, se absorbe menos de un 1%. La fracción absorbida se distribuye rápidamente a tejidos blandos no calcificados y a tejido óseo. El ácido alendrónico absorbido no se metaboliza y su eliminación es mayoritariamente urinaria mediante un mecanismo de secreción renal activa del ácido alendrónico unido a proteínas plasmáticas. Aproximadamente el 60-70% del ácido alendrónico absorbido puede encontrarse en el hueso tras 1 hora, y el 30-40% del ácido alendrónico absorbido puede encontrarse eliminado en orina a las 36 horas. Administración Eliminación Heces (99%) Absorción (1%) Plasma UPP Hueso (60-70% del ácido alendrónico absorbido tras 1 hora) Eliminación por orina (30-40% del ácido alendrónico absorbido en 36 horas)

2 Las características farmacocinéticas del ácido alendrónico permiten que una dosis semanal de 70 mg tenga el efecto deseado. Tal como se ha dicho anteriormente, de la cantidad de principio activo absorbida, aproximadamente el 60-70% de ácido alendrónico se deposita en el tejido óseo, eliminándose del mismo tras periodos de tiempo muy elevados (la semivida media estimada de alendronato es de aproximadamente 10,9 años) (3). Asimismo, se ha observado que intervalos de dosis de 5-80 mg de ácido alendrónico administrados por vía oral tienen una cinética lineal (4 y 5). Ésta cinética, unida a la lenta eliminación del principio activo del tejido óseo, provoca que una dosis semanal de 70 mg tenga el mismo efecto que una dosis diaria de 10 mg. La concentración en plasma después de dosis con eficacia clínica está por debajo del límite de detección, es por ello, que para determinar la bioequivalencia de este principio activo se realiza un análisis de la concentración en orina, ya que se elimina inalterado a través de ésta. En base a los datos obtenidos de estudios previos, se esperaba una elevada variabilidad intraindividual, de aproximadamente el 40%, por tanto, con objeto de poder demostrar la bioequivalencia de ácido alendrónico, y obtener en el análisis estadístico un Índice de Confianza de 90%, se consideró necesario incluir, al menos, 100 voluntarios. Las características del estudio de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios: 109. Tipo de estudio: Abierto, aleatorizado, cruzado a dos vías, a dosis única y en ayunas. Especialidad de referencia: Fosamax Tablets 70 mg (Merck Sharpe and Dohme, UK) nombre comercial en el Reino Unido de la especialidad Fosamax semanal 70 mg comprimidos. Especialidad del ensayo: Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG. Dosis y vía de administración: Administración oral única vía oral de un comprimido conteniendo 70 mg. Período de blanqueo: 21 días. Tiempo de muestreo: 36 horas. Nº de muestras por voluntario: 11 muestras de orina por periodo. RESULTADOS El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia del ácido alendrónico consistió en el análisis del ácido alendrónico en orina, ya que debido a su baja absorción, no es posible su determinación en plasma con las técnicas disponibles. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos Ae 0-36, R max y T max. La determinación del principio activo en orina y el análisis farmacocinético del ácido alendrónico se realizó en Anapharm, Inc., utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/FLR. Los resultados obtenidos se expresan en la siguiente tabla como media ± desviación estándar, obtenidas a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario y coeficiente de variación (CV) expresado en %.

3 Fármaco Ae 0-36 (µg) R max (µg/h) T max * (h) Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG Fosamax semanal 70 mg comprimidos 377,95±239,40 (63,34%) 113,35±70,45 (62,15%) 1,43±0,36 412,98±353,75 (85,66%) 125,44±94,05 (74,97%) 1,43±0,85 *Para la T max, se indica la mediana ± rangos intercuartiles en lugar de la media ± desviación estándar En la Figura 1 se muestran las curvas acumulativas de concentración media de ácido alendrónico en orina frente al tiempo obtenidas en cada intervalo de muestreo para las dos formulaciones, la de referencia (Fosamax semanal 70 mg comprimidos) y la de ensayo (Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG), tras la administración de una dosis oral única de un comprimido. Concentración de ácido alendrónico en orina (µg) Ácido Alendrónico semanal Bayvit 70 mg comprimidos EFG Fosamax semanal 70 mg comprimidos Tiempo (h) Figura 1 En la Figura 2 se muestran las curvas del ratio de excreción urinaria frente al tiempo obtenidas en cada intervalo de muestreo para las dos formulaciones, la de referencia (Fosamax semanal 70 mg comprimidos) y la de ensayo (Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG), tras la administración de una dosis oral única de un comprimido.

4 Ratio de excreción urinaria (µg/h) Ácido Alendrónico semanal Bayvit 70 mg comprimidos EFG Fosamax semanal 70 mg comprimidos Tiempo (h) Figura 2 El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de los parámetros farmacocinéticos Ae 0-36 y R max de ácido alendrónico, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90%, fue del % para Ae 0-36 y de % para R max. Los resultados obtenidos para Ácido Alendrónico semanal STADA comparados con Fosamax semanal se expresan en la siguiente tabla: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido 1, 2 Ae % 85,55-103,48% R max % 83,80-101,30% 1 IC del 90% geométrico utilizando datos logotransformados 2 La relación ensayo/referencia, se ha calculado según la media de los cuadrados CONCLUSIONES Los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones en orina de ácido alendrónico en 109 voluntarios, ponen de manifiesto en el estudio de bioequivalencia de Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG con un Intervalo de Confianza del 90%, que se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para poder concluir la bioequivalencia de ambas formulaciones. Se cumple por tanto la hipótesis de bioequivalencia entre las formulaciones estudiadas. De todo ello se concluye que Ácido Alendrónico semanal STADA 70 mg comprimidos EFG y Fosamax semanal 70 mg comprimidos, son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y que no se esperan diferencias con respecto a su eficacia y seguridad terapéutica.

5 Referencias: (1) Randomized, 2-Way Crossover, Bioequivalence Study of Alendronate 70 mg Tablets and Fosamax 70 mg Tablets Administered as 1 x 70 mg Tablet in Healthy Subjects Under Fasting Conditions. El estudio completo se encuentra en la documentación de registro. (2) Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. (3) Alendronate. In Therapeutic Drugs. Edited by Sir Colin Dollery. Churchill Livingstone. CD ROM database dated (4) Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharm Ther 1995; 58 (3): (5) Pharmacokinetics of alendronate. Clin Pharmacokinetic. 36: , Porras A G. Holland S D. Gertz B J.

6 Glosario: Ae 0-36 : Área de excreción urinaria acumulativa en 36 horas. R max : Concentración máxima de excreción urinaria. T max : Tiempo desde la administración del medicamento hasta que se alcanza la concentración urinaria máxima. ANOVA: Análisis de la Varianza. CV: Coeficiente de variación. IC: Intervalo de confianza. HPLC/FLR: Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectroscopia de fluorescencia. UPP: Unión a Proteínas Plasmáticas