TRABAJO PRÁCTICO Nº 6 BIODISPONIBILIDAD

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1 TRABAJO PRÁCTICO Nº 6 BIODISPONIBILIDAD I. Objetivos Que el estudiante al finalizar su clase logre: a. Conocer e interpretar todos los parámetros involucrados en la biodisponibilidad y bioequivalencia de un fármaco. b. Relacionar estos parámetros con los factores involucrados en la biodisponibilidad. c. Reconocer la diferencia entre equivalente farmacéutico, alternativa farmacéutica y producto bioequivalente. II. Temario Biodisponibilidad y bioequivalencia. Consideraciones generales. Parámetros cinéticos empleados en la bioequivalencia. Ensayos clínicos, consideraciones generales. Biodisponibilidad y su relación con el efecto farmacológico. Efecto de las enfermedades en al biodisponibilidad. Influencia de los alimentos sobre la biodisponibilidad. III. Desarrollo de la clase Se realizarán problemas. Se discutirán las siguientes monografías: du Souch et al, Influencia de los alimentos sobre la biodisponibilidad de los medicamentos. En: Arancibia, A; Pezoa, R Biodisponibilidad de medicamentos. Simposio Internacional I. Fac. De Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Chile. du Souch, P, et al. Biodisponibilidad y su relación con el efecto farmacológico. pp En: Arancibia, A; Pezoa, R Biodisponibilidad de medicamentos. Simposio Internacional I. Fac. De Ciencias Químicas y Farmacéuticas. Chile. IV. Material bibliográfico recomendado Arancibia A; Gai, M; et al (1993). Biodisponibilidad de medicamentos. Tomo I y II. Universidad de Chile. Fac. de Cs Químicas y Farmacéuticas. Editorial Universitaria S.A. Santiago. Chile. Flórez, J (2001) Farmacología Humana 3ª edición. Ed. Panamericana S. A. Goodman y Gilman (2007). Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición. Ed. McGraw-Hill. Interamericana Naranjo, C; P. du Souich; Busto, U. (1992). Métodos en Farmacocinética Clínica. OMS. Ritschel, W.A (1992) Handbook of Basic Pharmacokinetics.4ª edición. Drug Intelligence Publications Inc. Cincinnati. Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 53

2 V. Introducción El término biodisponibilidad se emplea ampliamente en la literatura científica y en la práctica farmacéutica y biomédica. Muchas veces se utiliza para señalar sólo la fracción absorbida de un fármaco que se administra en una forma farmacéutica, sin tomar en cuenta el factor de velocidad de absorción que es también importante en los efectos terapéuticos que ejerce un medicamento. La administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) de los Estados Unidos de Norteamérica ha definido la biodisponibilidad como la velocidad y la cantidad a la cual el ingrediente activo o la parte de éste que ejerce la acción terapéutica es absorbido de un producto farmacéutico y se hace disponible en el sitio de acción. La determinación de la biodisponibilidad se efectúa determinando la concentración en la sangre en función del tiempo o la excreción urinaria en función del tiempo. A partir de estos datos de concentración plasmática los parámetros farmacocinéticos utilizados para caracterizarla son: área bajo la curva, ABC; la concentración pico, C máx ; y el tiempo al cual se alcanza la concentración. Cuando los datos se obtienen de excreción urinaria los parámetros son: la cantidad total de medicamentos que se excreta en forma inalterada en al orina, Xu; la velocidad máxima de excreción urinaria AXu/At máx ; y el tiempo necesario para alcanzar dicha velocidad máxima, t máx. VI. ACTIVIDADES VI.1.Clase de problemas Problema 1 En la siguiente familia de curvas (Gráfico 1) se muestra la influencia de la dieta, de un antiácido (sucralfato) y en ayunas de la absorción del Ibuprofeno, tras la administración oral de una dosis de 600 mg del fármaco. Comentario [S1]: a. Analizando los resultados obtenidos del area AUC, Cmax y Tmax, indique: - si la absorción esta aumentada ó disminuida Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 54

3 - cómo será la influencia del volumen del liquido - la influencia del tipo de dieta. b. Si la biodisponibilidad oral de la ampicilina oral es solamente del 35-40% en condiciones de máxima absorbabilidad, Se trata de la administración de 600 mg de Ibuprofeno en ayunas, después de un desayuno completo y junto a 1 g de sucralfato Qué relación considera que existirá en este caso, entre la biodisponibilidad de la ampicilina con alimentos en relación a su utilidad terapéutica? c. Elegir una de las curvas e indicar ( ) La fase de la curva correspondiente a la máxima concentración obtenida que se produce en el momento que la cantidad absoluta de la droga que se va absorbiendo es igual a la que sé esta eliminando. ( ) La fase de la curva en que la cantidad absoluta de la droga que sé esta eliminando es mayor de la que sé esta absorbiendo. ( ) La fase de la curva en que la cantidad absoluta de la droga que se esta absorbiendo es mayor de la que se esta eliminando. Problema Nº 2. A continuación se presenta una serie de ejemplos. Sírvase transcribir en los renglones que correspondan a la columna izquierda, identificando equivalentes farmacéuticos, alternativas farmacéuticas, productos bioequivalentes : 1. Comprimidos recubiertos de -diclofenac potásico 50 mg excipiente a c.s.p. Especialidad medicinal del laboratorio a - diclofenac potásico 50 mg excipiente b Especialidad medicinal del laboratorio b 2. Amoxicilina 250 mg en cápsulas, comprimidos y suspensión. 3. Distintas especialidades medicinales conteniendo ranitidina: - Grageas de ranitidina clorhidrato 150mgs. - Comprimidos de ranitidina clorhidrato 150 mg - Comprimidos recubiertos de ranitidina 150mgs. 4. Comprimidos de ampicilina trihidrato 500mgs con exipientes a, b, y c respectivamente. 5. Comprimidos de piroxican 20 mg son excipientes a, b,y c producidos por los laboratorios a,b,y c y7o grageas,comprimidos, cápsulas conteniendo piroxican 20mgs ( que sometidos a losensayos correspondientes permitan observar gráficamente que los perfiles de los niveles plásticos se superponen dentro de limites aceptables, porque el piroxican contenido en los diferentes productos alcanza la circulación general en igual cantidad relativa y con la misma velocidad relativa. Problema Nº 3 El gráfico 2 muestra la concentración plasmática en función del tiempo luego de la administración de un comprimido de 400 mgs de paracetamol por vía oral.proceda a su análisis y realice las tareas que se le solicitan a continuación: Le sugerimos una atenta lectura del desarrollo del método de la regla del trapecio para calcular el área bajo la curva y de la información correspondiente la biodisponibilidad absoluta y relativa. Gráfico 2 Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 55

4 Situación: Se administró un comprimido con 400 mgs de paracetamol a un individuo obteniéndose los siguientes datos de concentración plasmática en función del tiempo: Tiempo (min.) Concentración Plasmática (µgs/ml) 20 2,5 40 3,5 70 4,5 90 4, , ,5 La constante de eliminación del paracetamol Ke= 0,0115min-1 a. Calcule el área total bajo la curva ABC Todas las unidades de C son µg/ml Todas las unidades de t son (min) Todas las unidades de Area son µg.min/ml b. Calcule la biodisponibilidad absoluta sabiendo que : ABC= 1.040,8 i.v la corrección por dosis ya fue realizada. Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 56

5 c. Calcule la biodisponibilidad relativa frente a un producto innovador cuya área bajo la curva de referencia: ABCs = 845,2 µg.min/ml. Problema 4 Una compañía esta tratando de optimizar una forma farmacéutica por vía oral de un nuevo anticonvulsivante. La compañía conoce el perfil de seguridad del fármaco, si los niveles plasmáticos están por encima de 150 µg/ml causa somnolencia en las pacientes y por debajo de 25 µg/ml no tiene efecto anticonvulsivante. En el gráfico 3 se muestran los perfiles para las distintas formulaciones en estudio. Las curvas que corresponden a la formulación con un tamaño de partículas de 5 µ administrada con agua y con comida están superpuestas. a. Si usted es responsable de la elección del producto. Cuál elegiría? Justifique. b. Qué factor parece ser determinante en la absorción de este compuesto? c. Se podrá tomar este producto con los alimentos? d. La Ka es igual para todas las formulaciones? Gráfico 3 Problema 5 Se administran iguales dosis de una misma droga por tres vías diferentes (endovenosa, intramuscular y oral), obteniéndose los gráficos 4A y 4B. 1. Identifique en ambos gráficos las vías de administración que corresponde a cada curva. 2. Señale C máx y t máx en cada curva. 3. En cuál de estos dos gráficos determinaría ABC? 4. Qué le permite decir que las constantes de velocidad e eliminación son las misma en los tres casos. 5. En que parámetros farmacocinéticos difieren estas tres curvas? 6. Cuál es la F de la administración endovenosa? Cuáles son las F aproximadas de las administraciones intramuscular y oral? Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 57

6 Gráfico 4A-4B Problema 6 El gráfico 5 ilustra la fracción de la dosis que se encuentra en el sitio de la administración en la sangre y en los tejidos, después de una administración extravascular. 1. Identifique a que corresponde cada curva 2. Señale en el gráfico C máx y t máx en sangre y tejidos. 3. Que tipo de modelos compartamental se podría aplicar en esta situación? Realice el esquema correspondiente. Identifique en el esquema K A y K e. Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 58

7 Gráfico 5 Problema 7 La misma dosis de un mismo fármaco, es administrada en distintas ocasiones, en preparaciones farmacéuticas diferentes. CTM = concentración toxica minima = 5 µg/ml. CEM concentración efectiva mínima = 2 µg/ml. Gráfico 6 a. Señale C máx y t máx en las tres curvas b. Ya que la constante de eliminación es la misma en los tres casos, la alteración de que parámetros farmacocinéticos explicaría las diferencias entre las tres curvas? c. Cuál de las formas farmacéuticas elegiría basándose en las curvas concentración vs tiempo? d. Indique en las curvas, el intervalo de tiempo durante el cual la droga presenta concentraciones suficientes como para producir un efecto terapéutico. Gráfico 6 Leer y comentar: Estudio de biodisponibilidad de dos preparados comerciales de la teofilina Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 59

8 Cátedra de Farmacología I. CARRERA DE FARMACIA. F. C. N. 60