RIVASTIGMINA STADA PARCHES TRANSDÉRMICOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 RIVASTIGMINA STADA PARCHES TRANSDÉRMICOS EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA OBJETIVO El Estudio de Bioequivalencia de Rivastigmina STADA parches transdérmicos se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Exelon parche transdérmico, de Novartis Europharm Limited. Los estudios completos (1,2) forman parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Rivastigmina STADA parches transdérmicos EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Rivastigmina STADA 4,6 mg/24 h parches transdérmicos EFG y Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG, son dos Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Marzo de 2013, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). Al tratarse de parches transdérmicos, según las guías recomendadas (4) para sistemas de administración transdérmica de fármacos, se han realizado dos estudios de bioequivalencia: a dosis única (1) y a dosis múltiple (2). Los estudios de bioequivalencia, se llevaron a cabo en las instalaciones de la Clinical Pharmacology Unit (CPU), Institute for Internal Medicine, University of Debrecen (Hungría), siguiendo las directrices que la Unión Europea recomienda para la elaboración de los mismos (3), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del Comité Ético Independiente. Los estudios se realizaron con la dosis más alta, de 9,5 mg/24 h, al cumplir la dosis de 4,6 mg/24 h las condiciones recomendadas por la Agencia Europea de Medicamentos (3). Las características de los 2 estudios de bioequivalencia son las siguientes: Estudio a dosis única en ayunas Nº de voluntarios sanos: 51 voluntarios sanos Tipo de estudio: Abierto, aleatorizado, 2 tratamientos, 2 periodos, 2 secuencias cruzadas, monocéntrico, en condiciones de ayuno Medicamento de referencia: Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico Medicamento del ensayo: Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG Dosis y vía de administración: Administración vía transdérmica de una dosis única de 9,5 mg/24 h (18 mg rivastigmina/parche) Período de lavado: 8 días entre periodos. Tiempo de muestreo: 48 horas Nº de muestras por voluntario: 19 muestras por periodo

2 Estudio a dosis múltiple en ayunas Nº de voluntarios sanos: 40 voluntarios sanos Tipo de estudio: Dosis múltiple, abierto, aleatorizado, 2 tratamientos, 2 periodos, 2 secuencias cruzadas, dos etapas en un solo estudio, en condiciones de ayuno Medicamento de referencia: Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico Medicamento del ensayo: Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG Dosis y vía de administración: Administración vía transdérmica de una dosis de 9,5 mg/24 h (18 mg rivastigmina/parche) Período de lavado: Ninguno Tiempo de muestreo: 24 horas Nº de muestras por voluntario: 18 muestras por periodo para los cálculos farmacocinéticos. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis en plasma de rivastigmina. La variable principal del estudio fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad: AUC 0-, AUC 0-t y C máx en el estudio a dosis única, y AUC 0- τ, C máx y C min en el estudio a dosis múltiple. La determinación de rivastigmina en plasma y el análisis farmacocinético se realizaron en las instalaciones de ACC GmbH, Leidersbach (Alemania), utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en las Tablas 1 y 2 como media aritmética ± desviación estándar, obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario. Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas Medicamento AUC 0- (ng/ml h) AUC 0-t (ng/ml h) C máx (ng/ml) Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG 134,428 ± 48, ,058 ± 48,3885 7,549 ± 3,1287 Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico 132,867 ± 47, ,492 ± 47,5471 7,515 ± 2,8949 Tabla 2. Estudio a dosis múltiple en ayunas Medicamento AUC 0- τ (ng/ml h) C máx (ng/ml) C min (ng/ml) Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG 90,119 ± 25,4771 5,471 ± 1,7713 2,950 ± 0,7280 Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico 100,133 ± 29,1408 5,990± 2,0022 3,148 ± 0,7972 En la Figura 1 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de rivastigmina, para la formulación de referencia (Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico) y la de ensayo (Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches

3 transdérmicos EFG), obtenidas tras la administración transdérmica de una dosis única de un parche de 9,5 mg/24 h que contiene 18 mg de rivastigmina. Figura 1 En la Figura 2 se muestran las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de rivastigmina, para la formulación de referencia (Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico) y la de ensayo (Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG), obtenidas tras la administración transdérmica de una dosis múltiple de un parche de 9,5 mg/24 h que contiene 18 mg de rivastigmina.

4 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-, AUC 0-t y C máx de rivastigmina para el estudio a dosis única, y AUC 0- τ, C máx y C min en el estudio a dosis múltiple, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA). Utilizándose, para demostrar la bioequivalencia, el ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%). Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 3 y 4: Tabla 3 Estudio a dosis única en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln (AUC 0- ) ,54 (96,15-107,22) Ln (AUC 0-t ) ,56 (96,15-107,27) Ln (C máx ) ,63 (93,94-107,80) Tabla 4 Estudio a dosis múltiple en ayunas Parámetros Intervalo aceptado (%) Intervalo obtenido (%) Ln(AUC 0- τ ) ,39 (85,04-96,07) Ln (C máx ) ,74 (85,65-98,27) Ln (C min ) ,85 (88,18-99,88) CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Rivastigmina STADA 9,5 mg/24 h parches transdérmicos EFG frente a Exelon 9,5 mg/24 h parche transdérmico pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de rivastigmina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Rivastigmina STADA parches transdérmicos EFG y Exelon parche transdérmico son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

5 Referencias: (1) Comparative bioavailability study of rivastigmine after single dose administration of Rivastigmine transdermal patch (SK Chemicals Co., Ltd., Korea) and Exelon 9.5 mg/24 h transdermal patch (Novartis Europharm Limited, United Kingdom) in healthy subjects. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (2) Comparative bioavailability study of rivastigmine after multiple dose administration of Rivastigmine transdermal patch (SK Chemicals Co., Ltd., Korea) and Exelon 9.5 mg/24 h transdermal patch (Novartis Europharm Limited, United Kingdom) in healthy subjects. El estudio completo se encuentra en la documentación de Registro. (3) Note for Guidance on the investigation of Bioequivalence CPMP/EWP/QWP/1401/98/Rev. 1. (4) Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: Section II (Pharmacokinetic and clinical evaluation), CPMP/EWP/280/96.

6 Glosario: AUC 0- : AUC 0-t : AUC 0-τ : C máx : C min : ANOVA: LC/MS-MS: IC: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación en el estado estacionario Concentración plasmática máxima. Concentración plasmática mínima observada en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. Análisis de la Varianza. Cromatografía Líquida/ espectrometría de masas. Intervalo de confianza.