TEMA V. GLUCONEOGÉNESIS. 1.Generalidades 2.Regulación

Transcripción

1 TEMA V. GLUCONEOGÉNESIS 1.Generalidades 2.Regulación

2 CONDICIONES DE AYUNO PROLONGADO, ENTRE COMIDAS, DESPUÉS DEL EJERCICIO VIGOROSO LA RESERVA DE GLUCOSA SE AGOTA (GLUCÓGENO) SE REQUIERE SINTETIZAR GLUCOSA A PARTIR DE PRECURSORES NO GLUCÍDICOS RUTA METABÓLICA DENOMINADA GLUCONEOGÉNESIS FORMACIÓN DE AZÚCAR NUEVO

3 GENERALIDADES La gluconeogénesis la llevan a cabo tanto en organismos eucarióticos como procarióticos Las reacciones son esencialmente las mismas en todos los organismos LA RUTA SE LOCALIZA EN EL CITOSOL EN MAMÍFEROS tiene lugar principalmente en el HÍGADO y en menor extensión en la corteza renal En mamíferos los precursores importantes de la glucosa son compuestos de tres carbonos tales como el lactato, el piruvato y el glicerol así como ciertos aminoácidos ES UNA VÍA ANABÓLICA

4 GENERALIDADES SÍNTESIS DE GLUCÍDOS A PARTIR DE PRECURSORES SENCILLOS

5 GLUCÓLISIS GLUCOSA HEXOCINASA GLUCOSA 6-FOSFATO GLUCONEOGÉNESIS GLUCOSA 6- FOSFATASA FRUCTOSA 6-FOSFATO FOSFOFRUCTOCINASA-1 FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO FRUCTOSA 1,6- BIFOSFATASA DIHIDROXIACETONA FOSFATO + GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO 1,3-FOSFOGLICERATO 3-FOSFOGLICERATO 2-FOSFOGLICERATO FOSFOENOLPIRUVATO PIRUVATO CINASA PIRUVATO PEP CARBOXICINASA OXALACETATO PIRUVATO CARBOXILASA

6 LA GLUCÓLISIS Y LA GLUCONEOGÉNESIS NO SON RUTAS IDÉNTICAS QUE TRANSCURREN EN DIRECCIONES OPUESTAS LAS TRES REACCIONES IRREVERSIBLES DE LA GLUCÓLISIS TIENEN G GRANDES Y NEGATIVOS, MIENTRAS QUE LA MAYORÍA TIENEN G CERCANOS A 0 EN LA GLUCONEOGÉNESIS LOS TRES PASOS QUE RODEAN LA GLUCÓLISIS SE CARACTERIZAN POR SER REACCIONES EXERGÓNICAS GARANTIZANDO LA IRREVERSIBILIDAD DE LA VÍA

7 1. La formación de Fosfoenolpiruvato a partir de Piruvato requiere dos reacciones exergónicas GLUCÓLISIS PIRUVATO LAS REACCIONES DE RODEO REQUIEREN ENZIMAS TANTO DEL CITOSOL COMO DE LA MITOCONDRIA Generado por transaminación de la alanina

8 SÍNTESIS DE FOSFOENOLPIRUVATO A PARTIR DE PIRUVATO PIRUVATO CARBOXILASA (MITOCONDRIAL) BIOTINA FOSFOENOLPIRUVATO (PEP) CARBOXICINASA (CITOSÓLICA)

9 PAPEL DE LA BIOTINA EN LA REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA - Oxalacetato Piruvato CO 2 SITIO 2

10 PAPEL DE LA BIOTINA EN LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA PIRUVATO CARBOXILASA

11 PERO LA MEMBRANA MITOCONDRIAL NO TIENE TRANSPORTADOR DE OXALACETATO, POR LO QUE ES REDUCIDO A MALATO POR LA MALATO DESHIDROGENASA MITOCONDRIAL A EXPENSAS DEL NADH: MITOCONDRIA Oxalacetato + NADH + H + L-Malato + NAD + EL MALATO SI TIENE UN TRANSPORTADOR ESPECÍFICO EN LA MITOCONDRIA CITOSOL L-Malato + NAD + Oxalacetato + NADH + H +

12 POR QUÉ LA RUTA DE ESTAS REACCIONES ES A TRAVÉS DE LA MITOCONDRIA? [NADH ] / [NAD + ] 1) EL NADH EN EL CITOSOL ES 10 5 VECES MENOR QUE EN LA MITOCONDRIA 2) DURANTE LA REDUCCIÓN DEL 1,3-BIFOSFOGLICERATO PARA FORMAR GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO EL NADH CITOSÓLICO SE CONSUME SIN NADH NO PUEDE HABER BIOSÍNTESIS DE GLUCOSA L-Malato + NAD + Oxalacetato + NADH + H + REACCIÓN EN EL CITOSOL

13 En el citosol, el OXALACETATO es convertido en FOSFOENOLPIRUVATO por acción de la PEP CARBOXICINASA 1. Pérdida de CO 2 2. Reordenamiento de e- con hidrólisis de GTP OXALACETATO + GTP FOSFOENOLPIRUVATO + CO 2 + GDP

14 OXALACETATO EL PIRUVATO O LACTATO PUEDEN SER LOS PRECURSORES DEL PEP MALATO PEP CARBOXICINASA MITOCONDRIAL PIRUVATO PIRUVATO LACTATO

15 GLUCÓLISIS GLUCOSA HEXOCINASA GLUCOSA 6-FOSFATO GLUCONEOGÉNESIS GLUCOSA 6- FOSFATASA FRUCTOSA 6-FOSFATO FOSFOFRUCTOCINASA-1 FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO FRUCTOSA 1,6- BIFOSFATASA DIHIDROXIACETONA FOSFATO + GLICERALDEHÍDO 3-FOSFATO 1,3-FOSFOGLICERATO 3-FOSFOGLICERATO 2-FOSFOGLICERATO FOSFOENOLPIRUVATO PIRUVATO CINASA PIRUVATO PEP CARBOXICINASA OXALACETATO PIRUVATO CARBOXILASA

16 2. La conversión de Fructosa 1,6-bifosfato en Fructosa 6-fosfato FRUCTOSA 6-FOSFATO FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA (FBPasa) PFK-1 FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO PROMUEVE LA HIDRÓLISIS DEL FOSFATO EN EL C-1 DE LA FRUCTOSA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATO + H 2 O FRUCTOSA 6-FOSFATO + Pi G 0 = kj/mol

17 3. La conversión de la glucosa 6-fosfato en glucosa libre GLUCOSA HEXOCINASA GLUCOSA 6-FOSFATASA GLUCOSA 6-FOSFATO CATALIZA LA HIDRÓLISIS DE UN ÉSTER FOSFATO GLUCOSA 6-FOSFATO + H 2 O GLUCOSA + Pi G 0 = kj/mol

18 LA GLUCOSA 6-FOSFATASA: NO SE ENCUENTRA EN EL MÚSCULO NI EN EL CEREBRO EN ESTOS TEJIDOS NO SUCEDE LA GLUCONEOGÉNESIS LA GLUCOSA PROVENIENTE DE LA GLUCONEOGÉNESIS DE HÍGADO O DE RIÑÓN ES DESTINADA A MÚSCULO Y CEREBRO

19 CICLO DE CORI Ciclo de reacciones en el que se incluye la conversión de glucosa en lactato en el músculo y la conversión de lactato en glucosa en hígado Carl F. Cori y Gerty T. Cori Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1947 Seis científicos que se formaron con ellos obtuvieron Premios Nobel

20 LA GLUCOSA 6-FOSFATASA SE LOCALIZA EN LA CARA LUMINAL DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO REGULACIÓN POR COMPARTAMENTALIZACIÓN

21 GLUCONEOGÉNESIS (VÍA ANABÓLICA): 2 PIRUVATO + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 2 H H 2 O GLUCOSA + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD+ G 0 = -16 kj/mol GLUCOSA + 2 NAD ADP + 2 Pi 2 PIRUVATO + 2 NADH + 2H ATP + 2 H 2 O GLUCÓLISIS G 0 = - 63 kj/mol

22 ADEMÁS DEL PIRUVATO Y LACTATO QUÉ OTROS COMPUESTOS PUEDEN SERVIR COMO PRECURSORES DURANTE LA GLUCONEOGÉNESIS? INTERMEDIARIOS DEL CICLO DE KREBS AMINOÁCIDOS COMPUESTOS GLUCOGÉNICOS Citrato Isocitrato α-cetoglutarato Succinil-CoA Succinato Fumarato Malato Alanina Glutamina Cisteína Glicina Serina Treonina Valina y más

23 LA GLUCONEOGÉNESIS Y LA GLUCÓLISIS ESTÁN REGULADAS CONCERTADAMENTE CUANDO AUMENTA EL FLUJO DE GLUCOSA A TRAVÉS DE LA GLUCÓLISIS, EL FLUJO DE PIRUVATO HACÍA GLUCOSA DISMINUYE, Y VICEVERSA

24 REGULACIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA OXALACETATO PIRUVATO ES UN ENZIMA ALOSTÉRICA Y SU MODULADOR POSITIVO ES EL ACETIL-CoA

25 REGULACIÓN DE LA FRUCTOSA 1,6-BIFOSFATASA Y LA FOSFOFRUCTOCINASA-1

26