Fundación H.A. Barceló Facultad de Medicina. Licenciatura en Nutrición Bioquímica Primer año Módulo 14 Lección 1

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Andrea Aguirre Figueroa
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Gluconeogénesis La glucosa tiene un papel central en el metabolismo, como combustible y como el precursor de glúcidos estructurales esenciales y de otras biomoléculas.

2 Gluconeogénesis La glucosa tiene un papel central en el metabolismo, como combustible y como el precursor de glúcidos estructurales esenciales y de otras biomoléculas. El cerebro y los glóbulos rojos sanguíneos dependen casi exclusivamente de la glucosa como fuente de energía. A pesar de esto, la capacidad del hígado para almacenar glucógeno es solamente suficiente para abastecer al cerebro con glucosa durante aproximadamente medio día bajo condiciones de ayuno o inanición. De este modo, durante el ayuno, la mayoría de las necesidades de glucosa del organismo deben ser cubiertas por la gluconeogénesis, la biosíntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos. Los precursores no glucídicos que pueden ser convertidos en glucosa incluyen los productos de la glucólisis, lactato y piruvato, los intermediarios del ciclo de Krebs y los esqueletos de carbono de la mayoría de los aminoácidos. Primero, sin embargo, todas estas sustancias deben ser convertidas a oxalacetato, la materia inicial para la gluconeogénesis. Los únicos aminoácidos que no pueden convertirse a oxalacetato en animales son la leucina y la lisina porque su ruptura proporciona sólo acetil-coa. No hay ninguna vía en animales para la conversión neta de acetil-coa a oxalacetato. De igual modo, los ácidos grasos no pueden servir como precursores de glucosa en animales porque la mayoría de los ácidos grasos son degradados completamente a acetil-coa. Sin embargo, a diferencia de los animales, las plantas contienen una vía de conversión de acetil-coa a oxalacetato, el ciclo del glioxilato, así esos ácidos grasos pueden servir como la única fuente de carbono de las células de una planta. El glicerol, un producto de la degradación del triacilglicerol, es convertido a glucosa vía la síntesis del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato. La gluconeogénesis es responsable de aproximadamente el 70% del total de la producción de glucosa luego de un ayuno de 20 horas para el mantenimiento de la glucosa sanguínea, y representa casi el total de la producción de glucosa por 46 horas. Tal es así, que la gluconeogénesis proporciona una fracción sustancial de la glucosa producida en los humanos durante el ayuno, aún después de unas pocas horas de ayuno. La gluconeogénesis ocurre en el hígado y en menor medida en el riñón. 2

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4 1. La vía de la gluconeogénesis La gluconeogénesis utiliza las enzimas de aquellas reacciones glucolíticas próximas al equilibrio, sin embargo tres de estas enzimas, la hexoquinasa (glucoquinasa), la fosfofructoquinasa-1 (PFK) y la piruvato quinasa, catalizan reacciones con gran variación negativa de energía libre en la dirección de la glucólisis. Estas reacciones deben entonces ser reemplazadas en la gluconeogénesis por reacciones, que hagan a la síntesis de glucosa termodinámicamente favorable. Las enzimas que catalizan las reacciones de desviación son: 1. Piruvato carboxilasa 2. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 3. Fructosa 1,6-bisfosfatasa 4. Glucosa-6-fosfatasa 1.1 El piruvato es convertido a oxalacetato antes de la conversión a fosfoenolpiruvato. La formación de fosfoenolpiruvato (PEP) a partir de piruvato, la reacción inversa de la piruvato quinasa es endergónica y en consecuencia requiere de la incorporación de energía libre. Esto se logra, convirtiendo primero el piruvato a oxalacetato. El oxalacetato es un intermediario de "alta energía" cuya descarboxilación exergónica brinda la energía libre necesaria para la síntesis del PEP. El proceso requiere de la participación de dos enzimas: - La piruvato carboxilasa (PC), una enzima mitocondrial que cataliza la formación, conducida por ATP, de oxalacetato a partir de piruvato y HCO 3 -. La piruvato carboxilasa es una proteína tetramérica formada por subunidades idénticas de ~120 kda, cada una de las cuales tiene una biotina como grupo prostético. La biotina funciona como un transportador de CO 2. 4

5 - La PEP carboxiquinasa (PEPCK), una enzima monomérica de 74 kda, convierte el oxalacetato en PEP en una reacción que utiliza GTP como agente fosforilante. Nótese que el CO 2 que carboxila al piruvato para dar oxalacetato es eliminado en la formación de PEP. De este modo, el oxalacetato puede ser considerado un piruvato "activado", con el CO 2 y la biotina facilitando la activación a expensas de la hidrólisis del ATP. 1.2 La gluconeogénesis requiere del transporte de metabolitos entre la mitocondria y el citosol La generación de oxalacetato a partir de piruvato o de intermediarios del ciclo de Krebs ocurre solamente en la mitocondria, mientras qué las enzimas que convierten el PEP a glucosa son citosólicas. La localización celular de la PEPCK varía con las especies. En humanos la enzima está equitativamente distribuida entre citosol y mitocondria. Para que la gluconeogénesis ocurra el oxalacetato debe dejar la mitocondria para convertirse en PEP o bien el PEP formado allí debe llegar al citosol. El PEP es transportado a través de la membrana mitocondrial por proteínas transportadoras de membrana específicas. Sin embargo no existe un transportador para el oxalacetato. Este debe ser primero convertido en aspartato (Ruta 1) o en malato (Ruta 2) para los cuales existen sistemas de transporte mitocondrial, según se observa en la figura de la página siguiente. La diferencia entre estas dos rutas involucra el transporte de los equivalentes de reducción del NADH. La ruta de la malato deshidrogenasa (Ruta 2) resulta en el transporte de los equivalentes de reducción desde la mitocondria hacia el citosol, dado que esta utiliza NADH mitocondrial y produce NADH citosólico. La ruta de la aspartato aminotransferasa (Ruta 1) no involucra al NADH. Se requiere el NADH citosólico para la gluconeogénesis entonces, bajo la mayoría de las condiciones la ruta a través del malato es una necesidad. Sin embargo, si el precursor gluconeogénico es el lactato, su oxidación a piruvato genera NADH citosólico, entonces cualquiera de las rutas de transporte puede ser utilizada. 5

6 1.3 El glicerol como sustrato gluconeogénico ingresa a nivel de la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) 6

1.4 Las reacciones que eluden a la PFK y la glucoquinasa Las vías opuestas de la gluconeogénesis y la glucólisis utilizan la mayoría de las mismas enzimas.

7 1.4 Las reacciones que eluden a la PFK y la glucoquinasa Las vías opuestas de la gluconeogénesis y la glucólisis utilizan la mayoría de las mismas enzimas. Sin embargo, el cambio de energía libre es altamente desfavorable en la dirección gluconeogénica en otros dos puntos de la vía sumada a la reacción de la piruvato quinasa: la reacción de la PFK y la reacción de la hexoquinasa. En estos puntos en vez de generarse ATP mediante las reacciones glucolíticas reversas, se hidrolizan la FBP y la G6P, liberando Pi en un proceso exergónico catalizado por la fructosa-1,6-bifosfatasa (FBPasa) y la glucosa-6-fosfato fosfatasa, respectivamente. La glucosa-6-fosfatasa se encuentra en retículo endoplasmático de hepatocitos y células de la corteza renal, permitiendo que éstos tejidos suministren glucosa a los otros tejidos. 1.5 Balance energético Para producir la resíntesis de una molécula de glucosa a partir de piruvato, la gluconeogénesis requiere seis grupos fosfatos de alta energía, cuatro moléculas de ATP y dos moléculas de GTP. Adicionalmente se requieren dos moléculas de NADH para la educción del 1,3-bisfosfoglicerato. La reacción neta es le siguiente: 2Piruvato + 2NADH + 4H + + 4ATP + 2GTP + 6H 2 O glucosa + 2NAD + + 4ADP + 2GDP + 6Pi Esta ecuación no es la simple inversión de la glucólisis dado que la degradación anaeróbica de la glucosa produce dos moléculas de ATP: Glucosa + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi 2piruvato + 2NADH + 4H + + 2ATP + H2O Es importante destacar que la gluconeogénesis a partir de glicerol tiene un mayor rendimiento energético dado que ingresa directamente a nivel de la DHAP. 7

En ambos casos, se trata de proporcionar un mecanismo par suministrar glucosa de forma continua a tejidos que dependen de ella como fuente primaria de energía.

8 2. Ciclos metabólicos de Cori y de la alanina Existen dos ciclos importantes entre tejidos en los que intervienen la gluconeogénesis. Los ciclos de Cori y de la alanina consisten en la gluconeogénesis en el hígado, seguida por el suministro de glucosa y su uso en un tejido periférico. En ambos casos, se trata de proporcionar un mecanismo par suministrar glucosa de forma continua a tejidos que dependen de ella como fuente primaria de energía. Estos ciclos son funcionales solamente entre el hígado y tejidos que no oxidan completamente la glucosa a CO 2 y H 2 O. Los tejidos periféricos deben liberar alanina o lactato como producto final d la glucólisis. Ciclo de Cori Ciclo de la Alanina 8

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