FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. TRAMADOL ASTA Medica 100 mg Solución Inyectable EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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1 FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO TRAMADOL ASTA Medica 100 mg Solución Inyectable EFG. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Composición cualitativa y cuantitativa Una ampolla de 2 ml contiene 100 mg de clorhidrato de tramadol. 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento del dolor de intensidad moderada a severa. 4.2 Posología y forma de administración La solución inyectable de tramadol se administrará por vía parenteral: intramuscular, subcutánea, intravenosa o por infusión. Debe inyectarse por vía intravenosa (2-3 minutos), o bien puede administrarse por perfusión o mediante un dispositivo de analgesia controlado por el paciente, bajo vigilancia médica, en una sala de reanimación convenientemente equipada. Al igual que con todos los medicamentos analgésicos, la dosis en adultos y niños mayores de 12 años debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia. Adultos y niños mayores de 12 años: En dolores severos normalmente la dosis inicial es de 100 mg. Durante la primera hora después de esta dosis pueden administrarse dosis complementarias de 50 mg cada minutos, sin sobrepasar una dosis total de 250 mg (contando la dosis inicial). Posteriormente administrar 50 ó 100 mg cada 6-8 horas sin sobrepasar una dosis diaria total de 400 mg. En dolores moderados administrar 50 ó 100 mg durante la primera hora. Tramadol no debe ser administrado durante más tiempo que el estrictamente necesario. Si debido a la naturaleza y a la gravedad de la afección es aconsejable un tratamiento prolongado con Tramadol, deberá llevarse a cabo un control cuidadoso y en breves intervalos (con pausas en el tratamiento si es necesario) para establecer si es necesario proseguir con el tratamiento y durante cuánto tiempo. Niños: Los estudios actualmente disponibles avalan que la solución inyectable de tramadol puede utilizarse en niños a una dosis unitaria de 1-1,5 mg/kg de peso. Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: 1 de 9

2 En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación de los intervalos de dosificación se debe considerar cuidadosamente, según las necesidades del paciente. Pacientes de edad avanzada: En general, no es necesario adaptar la dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente. 4.3 Contraindicaciones Tramadol está contraindicado en: Pacientes que hayan mostrado previamente hipersensibilidad al producto. Pacientes con insuficiencia respiratoria grave. Pacientes afectos de epilepsia incontrolada. Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes afectados por intoxicación aguda con hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides, psicofármacos o alcohol. Pacientes que estén recibiendo inhibidores de la monoamino-oxidasa o antes de las dos semanas de su supresión. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Contraindicaciones relativas: Tramadol no es un sustituto adecuado en pacientes con dependencia opioide. El producto no suprime los síntomas de abstinencia de la morfina. No debe utilizarse bajo anestesia ligera (con enflurane y óxido nitroso) ya que se ha informado de potenciación del recuerdo intra-operatorio. Advertencias: Puede desarrollarse tolerancia y dependencia psíquica y física, en especial después del uso a largo plazo. Debe utilizarse con precaución en pacientes con lesión en la cabeza o presión intracraneal aumentada, disminución del nivel de consciencia de origen desconocido y en pacientes propensos a alteraciones convulsivas o en estado de shock. Debe administrarse con precaución en pacientes con depresión respiratoria, si se están administrando concomitantemente medicamentos depresores del SNC o si la dosis recomendada de tramadol es elevada. En estas situaciones no puede excluirse la depresión respiratoria. Se han observado crisis convulsivas en pacientes predispuestos o que reciban una combinación de fármacos que reduzcan el umbral convulsivo, principalmente antipsicóticos, antidepresivos, analgésicos de acción central o anestésicos. Se debe tener precaución en estos pacientes. Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (<30 ml/min) o trastornos hepáticos y se deberá aumentar los intervalos entre dosis a 12 horas. Metabolismo del CYP2D6: Tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos indican que hasta el 7% de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual. 2 de 9

3 Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y, muy rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes poblaciones se resumen a continuación: Población Prevalencia (%) Africana/Etíope 29% Afroamericana 3,4% a 6,5% Asiática 1,2% a 2% Caucásica 3,6% a 6,5% Griega 6,0% Húngara 1,9% Europea del norte 1% a 2% Uso postoperatorio en niños: En la bibliografía publicada hay informes de que tramadol administrado en el postoperatorio a niños después de una amigdalectomía y/o adenoidectomía por apnea obstructiva del sueño, provoca acontecimientos adversos raros, pero potencialmente mortales. Se deben extremar las precauciones cuando se administre tramadol a niños para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse de una estrecha vigilancia de los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria. Niños con deterioro de la función respiratoria: No se recomienda el uso de tramadol en niños que puedan tener un deterioro de la función respiratoria, incluidos trastornos neuromusculares, enfermedades cardiacas o respiratorias graves, infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas, traumatismo múltiples o que estén sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos. Estos factores pueden empeorar los síntomas de toxicidad por opioides. Precauciones: Se recomienda, siempre que sea posible en casos de tratamientos crónicos, ajustar la dosis progresivamente hasta alcanzar la dosis final recomendada con el fin de evitar la aparición de reacciones adversas tales como: náuseas, vómitos, somnolencia y sedación. Los efectos analgésicos de Tramadol pueden ser menos intensos en pacientes metabolizadores lentos del citocromo P-450 2D6. Se debe evitar el uso de Tramadol en pacientes que están bajo tratamiento con inhibidores del citocromo P- 450, tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina e isoniacida (ver sección 4.5). Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina hepática lo cual puede desencadenar una crisis porfírica. Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con tramadol, puede ser aconsejable reducir de forma gradual la dosis para prevenir los síntomas de abstinencia. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Puede potenciar los efectos depresores del sistema nervioso central de medicamentos anestésicos y de acción central (incluido el alcohol) cuando se administran concomitantemente. 3 de 9

4 La administración de Tramadol junto con carbamazepina da como resultado un notable descenso de la concentración sérica de tramadol que puede reducir la eficacia analgésica y acortar la duración de acción. La administración simultánea de cimetidina prolonga la eliminación del tramadol, lo cual puede llevar excepcionalmente a la aparición del síndrome serotoninérgico. Se debe evitar el uso de Tramadol en pacientes que están bajo tratamiento con inhibidores del citocromo P- 450, tales como ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina e isoniacida, ya que pueden aumentar las concentraciones séricas de tramadol y llevar a un aumento de la toxicidad del mismo. Se recomienda no utilizar tramadol concomitantemente con estos fármacos ya que la asociación puede provocar síndrome serotoninérgico. En pacientes que reciben neurolépticos u otros medicamentos que se conoce que inducen convulsiones, existe un aumento de la incidencia de las convulsiones epilépticas. La administración simultánea con agonistas-antagonistas opiáceos (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) puede reducir el efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores. Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotoninanorepinefrina, antidepresivos tricíclicos, anti-psicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral de convulsión (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol). El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mitarzapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo: Clonus espontáneo Clonus ocular inducible con agitación o diaforesis Temblor e hiperreflexia Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38 C y clonus ocular inducible. Confusión, ataxia y diarrea. La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas. Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante de tramadol y derivados cumarínicos ya que se han comunicado casos de aumento del INR (International Normalized Ratio) y equimosis. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Estudios con tramadol en animales revelaron a muy altas dosis, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal. No se observaron efectos teratogénicos. Embarazo: No utilizar en el embarazo puesto que no se dispone de estudios adecuados para valorar la seguridad del tramadol en mujeres gestantes. Lactancia: No se debe administrar durante la lactancia, ya que se han detectado tramadol y sus metabolitos en la leche materna. Aproximadamente, el 0,1% de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el periodo inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3% de la dosis materna ajustada al peso. Por este motivo, no debe utilizarse tramadol durante la lactancia, o como alternativa, debe interrumpirse la lactancia 4 de 9

5 durante el tratamiento con tramadol. Por lo general, no es necesario interrumpir la lactancia después de una dosis única de tramadol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Puede causar somnolencia y este efecto puede ser potenciado por el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si resultan afectados. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y mareo, ambas ocurren en más del 10% de los pacientes. Trastornos del sistema inmunitario: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Reacciones alérgicas (ej., disnea, broncoespasmo, silbidos, edema angioneurótico) y anafilaxia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Cambios en el apetito. Frecuencia no conocida: hipoglucemia Trastornos psiquiátricos: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): los efectos secundarios psíquicos que pueden ocurrir después de la administración del tramadol varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios en el humor (usualmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (usualmente supresión, ocasionalmente incremento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (ej., decisión en el comportamiento, desórdenes en la percepción), alucinaciones, confusión, alteraciones del sueño y pesadillas. La administración prolongada de tramadol puede conducir a dependencia (véase la sección 4.4). Las reacciones por el síndrome de abstinencia, similares a las que ocurren durante la retirada de opiáceos, pueden producirse de la forma siguiente: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes (> 1/10): Mareo Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Dolor de cabeza, somnolencia Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Convulsiones epileptiformes ocurridas principalmente tras la administración de altas dosis del tramadol o después del tratamiento concomitante con fármacos que pueden bajar el umbral de convulsión o que por sí mismos induzcan convulsiones cerebrales (ej., los antidepresivos o los anti-psicóticos, véase la sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Parestesia y temblor Muy raros (< 1/10.000): vértigo Trastornos oculares: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): visión borrosa Trastornos cardiacos: 5 de 9

6 Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Efectos sobre la regulación cardiovascular (palpitación, taquicardia, hipotensión postural o colapso cardiovascular). Estos efectos adversos pueden ocurrir especialmente con la administración intravenosa y en pacientes físicamente estresados. Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Bradicardia, aumento en la presión arterial. Trastornos vasculares: Muy raros (< 1/10.000): Rubor Trastornos respiratorios: También se ha registrado el empeoramiento del asma, aunque no se ha establecido una relación causal. Se ha registrado depresión respiratoria, la cual puede ocurrir si las dosis recomendadas se exceden considerablemente y si se administran concomitantemente otras sustancias depresoras centrales (véase la sección 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes (> 1/10): Vómitos, náuseas Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Estreñimiento, sequedad de boca Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Arcada, irritación gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, hinchazón) Trastornos hepatobiliares: En algunos casos aislados se ha registrado un aumento en los valores de los enzimas hepáticos en conexión temporal con el uso terapéutico del tramadol. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Sudoración. Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100): Reacciones de la piel (ej., prurito, erupción, urticaria) Trastornos musculoesqueléticos, en los tejidos conectivo y óseo: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Debilidad motora. Trastornos renales y urinarios: Raros (> 1/10.000, < 1/1.000): Trastornos en la micción (dificultad al miccionar y retención urinaria). Trastornos generales: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): Fatiga 4.9 Sobredosis Los síntomas de sobredosis por tramadol incluyen vómitos, miosis, sedación, coma, convulsiones, colapso cardiovascular y depresión respiratoria. Estos síntomas son típicos de los analgésicos opioides. El tratamiento para sobredosis supone el mantenimiento de las funciones de las vías aéreas y cardiovasculares. Se puede combatir la depresión respiratoria utilizando naloxona y las convulsiones pueden ser controladas con diazepam. El tratamiento para sobredosis aguda por tramadol utilizando únicamente hemodiálisis o hemofiltración no es suficiente ni adecuado, debido a la lenta eliminación del tramadol del suero por estas vías. 6 de 9

7 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Analgésico. Código ATC: N02AX02 Tramadol es un analgésico de acción central que posee propiedades agonista opioides. Tramadol se compone de dos enantiómeros, el isómero-(+) es predominantemente activo como un opioide con actividad preferente por el receptor µ. El isómero-(-) potencia el efecto analgésico del isómero-(+) y es activo como inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina modificando, de ese modo, la transmisión de los impulsos del dolor. Tramadol también tiene una acción antitusiva. A las dosis recomendadas, los efectos sobre los sistemas cardiovascular y respiratorio del tramadol administrado por vía oral son clínicamente insignificantes. La potencia de tramadol está en torno a 1/10 1/6 de la de morfina. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Tras su administración oral, el tramadol se absorbe rápida y casi completamente. Después de su administración oral en cápsulas o comprimidos, el tramadol aparece en plasma en un período de minutos, alcanzando una concentración plasmática máxima en una media de dos horas. La biodisponibilidad absoluta media de tramadol es del 100% por vía intramuscular, del 68% después de administración oral de dosis simples y se incrementa a un % tras administración múltiple. La semivida de absorción para el tramadol oral es de 0,34 ± 0,20 horas (gotas) y de 0,38 ± 0,18 horas (formulación sólida). Las concentraciones máximas en plasma después de la administración oral de 100 mg son: Cmax = ng/ml (gotas) y ng/ml (formulación oral sólida) después de 1 y 2 horas, respectivamente. La concentración sérica, determinada 15 minutos después de la inyección intravenosa de 100 mg, fue de ng/ml, y la medida dos horas después de la administración fue de ng/ml. Tramadol tiene alta afinidad por los tejidos. La unión de tramadol a las proteinas plasmáticas humanas es aproximadamente del 20% y esta unión parece ser independiente de la concentración. La saturación de la unión a las proteinas plasmáticas únicamente se da a concentraciones muy superiores a las de relevancia clínica. Tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. Tramadol y su derivado O-desmetilado se detectaron en cantidades muy pequeñas en la leche materna (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). Metabolismo o Biotransformación El tramadol sufre metabolismo hepático. El tramadol se biotransforma principalmente por N- y O- demetilación y por glucuronidación de los productos O-demetilados. Hasta ahora se han identificado once metabolitos en el hombre. Solamente un metabolito, el O-demetil tramadol (M1), es farmacológicamente activo, mostrando actividad analgésica. La O-demetilación es catalizada por el citocromo P-450 2D6. Esta enzima está ausente en 5-10% de la población occidental, llamados metabolizadores lentos. En estos pacientes las concentraciones plasmáticas de tramadol aumentan mientras que las de O-desmetiltramadol disminuyen. 7 de 9

8 La inhibición de uno de ambos tipos de isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, implicados en la biotransformación de tramadol, puede afectar a la concentración plasmática de tramadol o de su metabolito activo. Eliminación Tramadol y sus metabolitos se eliminan casi por completo por vía renal. La excreción urinaria acumulada asciende al 90% de la radiactividad total de la dosis administrada. En caso de disfunción renal y hepática, la vida media puede estar ligeramente prolongada. En pacientes con cirrosis hepática, la vida media de eliminación es 13,3 4,9 h (tramadol) y 18,5 9,4 h (Odesmetiltramadol); en un caso extremo se determinaron 22,3 h y 36 h respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 5 ml/min) los valores fueron 11 3,2 h y 16,9 3 h; en un caso extremo fueron 19,5 h y 43,2 h respectivamente. El perfil farmacocinético de tramadol es lineal dentro del rango de dosificación terapéutica. La relación entre concentraciones séricas y el efecto analgésico es dosis-dependiente, sin embargo puede variar considerablemente en casos aislados. Una concentración sérica de ng/ml es generalmente efectiva. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogenético no mostraron riesgo especial en humanos. Los estudios de tramadol en ratas y conejos no han revelado efectos teratogénicos. Sin embargo, apareció embriotoxicidad en forma de osificación retardada. La fertilidad, la función reproductora y el desarrollo de la descendencia no se vieron afectados. El tramadol atraviesa la barrera placentaria. Se excreta en la leche materna en cantidades muy pequeñas, tanto como fármaco original inalterado, como su metabolito O-desmetilado (0,1% y 0,02% respectivamente de la dosis administrada). 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Acetato sódico, agua para inyectables. 6.2 Incompatibilidades La solución inyectable de tramadol presenta incompatibilidad física con las soluciones inyectables de: diclofenaco, diazepam, indometacina, piroxicam, fenilbutazona y salicilatos Deben tenerse en cuenta cuando se administre a pacientes polimedicados. 6.3 Periodo de validez Tres años 6.4 Precauciones especiales de conservación Ninguna 8 de 9

9 6.5 Naturaleza y contenido del envase Ampolla de cristal transparente con 2 ml de solución inyectable. Las ampollas se colocan sobre un soporte prefabricado de 5 alveolos (5 ampollas por soporte). Cada soporte se acondiciona en una caja de cartón. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones No se requieren precauciones especiales en la utilización de esta especialidad. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN MEDA Pharma, S.L. Avda. de Castilla, 2 Edif. Berlín 2ª planta San Fernando de Henares (MADRID)-España 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Autorización: 20 Noviembre 2000 Renovación: Agosto FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Marzo de de 9