LOS ESTUDIOS GWAS PARA LA BÚSQUEDA DE MARCADORES EN ENFERMEDADES COMPLEJAS. Dr. Adán Valladares Salgado UIM Bioquímica. IMSS
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- Isabel Bustos Poblete
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1 LOS ESTUDIOS GWAS PARA LA BÚSQUEDA DE MARCADORES EN ENFERMEDADES COMPLEJAS Dr. Adán Valladares Salgado UIM Bioquímica. IMSS
2 FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES DT2 Manolio. J Clin Inv. 2008;118;1590
3 FACTORES GENÉTICOS Más de 38 millones en el genoma humano
4
5 SNP. FACTORES GENÉTICOS Exones, intrones, promotores, intergénicas Se presentan a cada bases en el genoma humano En las variantes raras (<0.05%) la relación NO SINONIMAS/SINONIMAS = 1-2 Mientras que en las variantes comunes, ésta relación es de Las variantes raras NO SINONIMAS son más frecuentes en población europea y del este de Asia. The 1000 Genomes Project Consor?um. Nature. 2012; 491:56 65
6 MESTIZAJE La mezcla entre 2 poblaciones previamente aisladas crea un desequilibrio de ligamiento
7 DESPUÉS DE VARIAS GENERACIONES DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO a b A B c C A B a b c C A B a b C c a b a b c c A B A B C C a b A B c C A B a b c C A b a B C c A B c A B C a b C a b c a b A B c C A B a b El desequilibrio de ligamiento se puede usar para mapear genes asociados a enfermedades complejas, con diferente prevalencia entre las poblaciones parentales (Chakraborty and Weiss, 1988). C c
8 Manolio. J Clin Inv. 2008;118;1590
9 Manolio. Nature. 2009;461:747
10 GWAS Genome- wide associa?on study Estudio de asociación en el genoma completo Es un método de estudio para iden?ficar asociación entre el geno?po y el feno?po, libre de hipótesis. U?liza una gran población de casos y controles y el feno?po de interés se prueba para iden?ficar si hay asociación con varios cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleo?dos. Captura la mayoría de las variaciones gené?cas humanas y se considera estadís?camente significa?vo cuando p<5x10-8.
11 McCarthy. Nat Rev Genet. 2008; 9:356
12 Manolio. J Clin Inv. 2008;118;1590
13
14
15 ANTECEDENTES Affy 10K, Affy 5, AXIOM LAT1
16 GENOTIPIFICACIÓN. CARACTERÍSTICAS DEL MICROARREGLO AXIOM LAT 1
17 MICROARREGLO LAT1
18 PRINCIPIO DEL MICROARREGLO AXIOM LAT 1
19
20 RESULTADOS C0MPONENTE GENÉTICO Controles % NAM % EUR % AF Muestra Muestra Casos DT2 Muestra Muestra
21 BLV- Bolivia CEU- European CHB- Chinese CLM- Colombian MC1- Mexico City 1 MC2- Mexico City 2 MX- Nahua from Mexico MXL- Mexican Americans LA MYN- Mayan from Mexico PER- Peru PUR- Puerto Rico YRI- Yoruba
22 BLV- Bolivia CEU- European CHB- Chinese CLM- Colombian MC1- Mexico City 1 MC2- Mexico City 2 MX- Nahua from Mexico MXL- Mexican Americans LA MYN- Mayan from Mexico PER- Peru PUR- Puerto Rico YRI- Yoruba
23 BLV- Bolivia CEU- European CHB- Chinese CLM- Colombian MC1- Mexico City 1 MC2- Mexico City 2 MX- Nahua from Mexico MXL- Mexican Americans LA MYN- Mayan from Mexico PER- Peru PUR- Puerto Rico YRI- Yoruba
24 GRÁFICA Q- Q.
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28 Caracterísoca Gen Ubicación Alelos IC OR p DT2 sin IMC KCNQ1 Intrón rs A/C E- 06 DT2 con IMC KCNQ1 Intrón rs A/C E- 07 Triglicéridos NCAN Intrón rs C/T E- 06 ZNF259 Interg rs G/C E- 17 Colesterol T ZNF101 Intrón rs T/C E- 06 C- HDL ABCA1 Intrón rs A/C E- 07 ZNF259 Interg rs G/C E- 07 CETP Intrón rs A/G E- 11 C- LDL CELSR2 UTR3 rs T/C E- 05
29 Loci denoficados mediantes análisis de asociación Nature Gene*cs (7)
30 SNPs asociados a DT2: 76
31 CONCLUSIONES Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2 En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones: 1. Iden?ficación de una región con asociación significa?va con los triglicéridos cerca del gen APOA5, que se localiza en el cromosoma Confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1, PTPRD, DGKB- TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2). 3. Iden?ficación de señales en regiones que no se habían iden?ficado en estudios previos, pero que pueden ser relevantes para DT2. NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION
32 AGRADECIMIENTOS Dra. Emilia Franco Dr. Dagoberto Esparza Dra. Aurora Mejía Dr. Alan Valverde Quim. Araceli Méndez Dr. Carlos Merelo M. en C. Claudia Astudillo Dr. Julio Escartin Aux. Alfonso Alcántara Dra. Ilse Hernández R. M. en C. Martha Sánchez Dr. Diego Facio Correa M. en C. Jorge Gutiérrez Dr. Martín Valdez Reyes Enf. Verónica Aguilera F Dr. Miguel Cruz Dr. Fernando Suárez Dr. José de Jesús Peralta Romero Quim. Eduardo Pérez Valles Quím. Fredy Ramirez Espejel Quím Alejandro Varela Rodriguez Dr. Esteban Parra Dra. Olga Linden Dra. Luz Dra. Gabriela Gutiérrez Dr. Alejandro Orozco Dra. Adriana Piña
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