FICHA TÉCNICA - RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO. FLUCONAZOL HEXAL 2 mg/ml solución para perfusión EFG

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1 FICHA TÉCNICA - RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL HEXAL 2 mg/ml solución para perfusión EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 ml de solución para perfusión contiene 2 mg de fluconazol. 1 vial de 50 ml contiene 100 mg de fluconazol. 1 vial de 100 ml contiene 200 mg de fluconazol. 1 vial de 200 ml contiene 400 mg de fluconazol. Lista de excipientes, ver sección FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. Solución transparente, incolora y sin partículas 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento de micosis causadas por hongos (Candida y criptococci), en particular: Candidiasis sistémicas incluyendo candidemia, candiduria, candidiasis diseminada y otras formas de infecciones invasivas por Candida, especialmente infecciones que amenacen potencialmente la vida de pacientes de riesgo, tales como infecciones del peritoneo, aparato respiratorio y tracto urinario. FLUCONAZOL 2 mg/ml puede administrarse también a pacientes con neoplasias, pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos y pacientes tratados con citostáticos o inmunosupresores. Tratamiento de candidiasis orofaríngeas y esofágicas recurrentes, así como infecciones broncopulmonares no invasivas. Prevención de infecciones profundas (invasivas) por Candida (particularmente candida albicans) asociadas al transplante de médula ósea. Meningitis criptococócica 1

2 Huéspedes normales, pacientes con SIDA, trasplantados de órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión. FLUCONAZOL 2mg/ml está también indicado como tratamiento de prueba (prevención de recidivas) en la meningitis criptococócica en pacientes con SIDA. Deben tenerse en cuenta las directrices para el uso apropiado de los antimicóticos. El uso intravenoso del fluconazol debe quedar restringido a los pacientes que necesitan tratamiento parenteral. 4.2 Posología y forma de administración La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. El tratamiento que requieran la administración repetida del fármaco se deberá mantener hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que la infección fúngica activa ha cedido. Una duración inadecuada del tratamiento puede suponer una recaída de la infección activa. Hay presentaciones orales e intravenosas de fluconazol disponibles y se debe cambiar de la presentación intravenosa a la oral tan pronto como sea posible. Cuando se cambia de la presentación intravenosa a la oral o viceversa no es necesario modificar la dosis diaria del fármaco. Adultos Candidiasis sistémica El tratamiento se suele iniciar con una dosis de 400 mg el primer día seguida de 200 mg fluconazol una vez al día. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios durante todo el tratamiento. La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica del paciente. Episodios graves de candiduria: 100 mg de fluconazol una vez al día durante días. Candidiasis orofaríngea recurrente la dosis inicial es de 50 mg diarios durante 7 a 14 días, incluso en los pacientes con alteraciones del sistema inmunitario. En algunos casos puede ser necesario incrementar la dosis hasta de 100 mg. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarse durante períodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la función inmunitaria. Candidiasis esofágica recurrente La dosis habitual es de 50 mg diarios, en algunos casos puede ser necesaria una dosis de 100 mg. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días. Candidiasis broncopulmonar no invasiva La dosis habitual es de 50 mg diarios. En episodios graves de la enfermedad, la dosis puede aumentarse hasta 100 mg diarios. La duración del tratamiento es de 14 a 30 días. 2

3 Prevención de infecciones por Candida en pacientes con neutropenia como resultado del trasplante de medula ósea. La dosis habitual es de 400 mg diarios. La profilaxis con fluconazol debería iniciarse antes de que aparezca la neutropenia. El tratamiento debe continuar hasta 7 días después de que los neutrófilos se encuentren por encima de 1x10 9 /l Meningitis criptococócica La dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguida de mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infecciones criptococócicas dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero habitualmente es de al menos 6-8 semanas. Fluconazol 2 mg/ml solución para infusión está también indicado como tratamiento de prueba para prevenir la meningitis criptocócica (prevención de recaídas) en pacientes con SIDA. Una vez se haya completado el tratamiento de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA (ver apartado anterior) puede ser necesario hacer un tratamiento de prueba para la prevención de la infección (profilaxis de recaídas) con una dosis diaria de mg diarios de fluconazol y monitorización de los parámetros de laboratorio (ver sección 4.8 Reacciones adversas ). Hasta la fecha se tiene experiencia en tratamiento con una duración de hasta 25 meses. La duración del tratamiento de mantenimiento en pacientes con SIDA debe justificarse cuidadosamente, dado que existe un riesgo aumentado de resistencias al fluconazol. Niños Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento en niños se basa en la respuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis diaria de 400 mg. El fluconazol se administrará en una dosis única diaria. En el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosis recomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección. En candidiasis membrano-mucosa, la dosis recomendada de fluconazol es de 3 mg/kg/día. Puede utilizarse una dosis de carga de 6 mg/kg el primer día, para obtener más rápidamente los niveles plasmáticos en estado estacionario. Prevención de infecciones con Candida en niños neutropenicos La dosis debe ser de 3-12 mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia (ver dosificación de adultos). Para niños con función renal comprometida la dosis debe ajustarse teniendo en cuenta las recomendaciones para los adultos (ver apartado correspondiente), dependiendo del grado de alteración de la función renal. Neonatos (niños hasta un mes de vida) Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. Durante las dos primeras semanas de vida deben utilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores (con una dosis máxima de 12 mg/kg), 3

4 pero administradas cada 72 horas. En las semanas tercera y cuarta de vida, se debe administrar esta dosis pero cada 48 horas. Ancianos Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben seguir las recomendaciones de dosis habituales. Pacientes (adultos y niños) con insuficiencia renal En pacientes con alteración de la función renal a los que se va a administrar dosis múltiples de fluconazol, se recomienda una dosis inicial de 50 a 400 mg durante el primer día de tratamiento. Tras esta dosis, los intervalos de dosificación o la dosis diaria para cada indicación debe ajustarse en base al aclaramiento de creatinina siguiendo las recomendaciones de la tabla siguiente: Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendada > % (no diálisis) 50 % o 100% de la dosis cada 48 horas Pacientes sometidos a hemodiálisis 100% de la dosis después de cada sesión de diálisis Administración Esta especialidad esta indicada únicamente para su uso como solución para infusión intravenosa. El fluconazol puede administrarse por infusión intravenosa a una velocidad que no exceda los 10 ml/min. En niños esta velocidad no debería exceder los 5 ml/min. En niños prematuros el tiempo de infusión debería ser como mínimo de 15 minutos. El fluconazol puede administrarse a través de una vía pre-existente con una de las soluciones para infusión mencionadas en la sección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación. Aunque no se han observado incompatibilidades especiales, no se recomienda mezclar esta especialidad con otros medicamentos antes de su administración. 4.3 Contraindicaciones El fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco, a otros compuestos azólicos relacionados o algunos de los excipientes. Está contraindicada la coadministración de fluconazol con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan por el CYP3A4, como cisaprida, astemizol, terfenadina, pimozida y quinidina (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo 4

5 En raras ocasiones el fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendo muerte, principalmente en pacientes con enfermedades graves de base. No se ha observado una relación clara entre la hepatotoxicidad y la dosis diaria total de fluconazol, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Debe controlarse cuidadosamente a los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepática durante el tratamiento con fluconazol. En los pacientes que elevan las enzimas hepáticas durante el tratamiento, debe hacerse una evaluación del beneficio que aporta el tratamiento frente al riesgo de que se produzca daño hepático grave. En la mayoría de los casos la hepatotoxicidad por fluconazol revierte cuando se interrumpe el tratamiento. Algunos derivados azólicos se han asociado a una prolongación del intervalo QT. Raramente se han descrito algunos casos de Torsade de Pointes durante el tratamiento con fluconazol. Aunque no se ha establecido formalmente una asociación entre fluconazol y prolongación del intervalo QT, el fluconazol debería utilizarse con precaución en pacientes con patologías potencialmente proarrítmogénicas como: Prolongación congénita o adquirida del intervalo QT Cardiomiopatía, en particular cuando hay insuficiencia cardiaca Braquicardia sinusal Arritmias sintomáticas previas Administración concomitante de fármacos que no se metabolizan por el CYP3A4 pero que se sabe que prolongan el intervalo QT (Ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). Las alteraciones electrolíticas como hipopotasemia, hipomagnesemia y hipocalcemia deben normalizarse antes de iniciar el tratamiento con fluconazol. El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Los pacientes que reciban fluconazol junto a un fármaco con rango terapéutico estrecho (p.ej. warfarina o fenitoína) y que se metabolicen por el CYP2C9 o el CYP3A4 deben vigilarse cuidadosamente (Ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). No se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina. Se ha demostrado que la halofantrina prolonga el QTc a la dosis terapéutica recomendada y es un sustrato del CYP3A4. Raramente algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado por una infección fúngica superficial presenta un exantema y este se considera atribuible a fluconazol, deberá interrumpirse el tratamiento con este fármaco. Si se producen exantemas en pacientes que están recibiendo fluconazol como tratamiento de infecciones fúngicas invasivas o sistémicas, deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes y suspender el tratamiento con fluconazol si se producen lesiones bullosas o un eritema multiforme. En casos raros, se ha descrito anafilaxia (Ver sección 4.8. Reacciones Adversas ). 5

6 Se debe reducir la dosis de fluconazol cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min (Ver sección 4.2. Posología y forma de administración). Las mujeres que puedan quedarse embrazadas y en las que esté indicado tratamiento a largo plazo con fluconazol, deben adoptar las medidas contraceptivas apropiadas (ver sección 4.6. Embarazo y lactancia ). Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en niños y adolescentes menores de 16 años son limitados. Por tanto debe evaluarse el beneficio esperado frente al potencial riesgo del uso de fluconazol en este grupo de pacientes. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Las siguientes combinaciones (administraciones concomitantes con fluconazol) están contraindicadas: Cisaprida (sustrato de CYP3A4): Se han descrito torsade de pointes en pacientes a los que se ha administrado conjuntamente fluconazol y cisaprida. La coadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol. Terfenadina (con dosis de 400 mg de fluconazol o superiores; sustrato de CYP3A4): Dado que han aparecido disrritmias cardiacas graves secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben antifúngicos azólicos y terfenadina, se han realizado algunos estudios de interacción. En un estudio en el que se administraron dosis diarias de 200 mg de fluconazol no se demostró prolongación alguna del intervalo QTc. En otro estudio en el que se administraron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazol se encontró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se administra de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores junto con terfenadina está contraindicado. La administración concomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día debe vigilarse cuidadosamente. Astemizol (sustrato de CYP3A4): La sobredosificación con astemizol conduce a una prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares graves, torsade de pointes y parada cardiaca. El tratamiento concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicado debido al riesgo de efectos cardiacos potencialmente mortales. Especialidades farmacéuticas que afectan al metabolismo de fluconazol: Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos que recibieron concomitantemente fluconazol y dosis múltiples de hidroclorotiazida, la concentración plasmática de fluconazol se incrementó un 40%. Un efecto de esta magnitud no precisa modificar la dosis de fluconazol en pacientes que estén recibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el médico deberá tenerlo en cuenta. Rifampicina (inductor del CYP450): La administración simultánea de fluconazol y rifampicina provocó una disminución del 25% del área bajo la curva (AUC) y una reducción del 20% en la 6

7 semivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de manera concomitante, se deberá considerar la posibilidad de incrementar la dosis de fluconazol. Efecto del fluconazol en el metabolismo de otras especialidades farmacéuticas: El fluconazol es un potente inhibidor de la isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado de CYP3A4. Además de las interacciones observadas/documentadas listadas previamente existe el riesgo de que se incrementen las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizadas por el CYP2C9 o el CYP3A4 (p.ej. ergo-alcaloides, quinidina) cuando se administran concomitantemente con fluconazol. Por tanto, la administración simultánea de estos fármacos con fluconazol debe realizarse bajo estricta supervisión y los pacientes deben vigilarse cuidadosamente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre estas enzimas puede persistir durante 4-5 días después de que finalice el tratamiento con fluconazol debido a la larga semivida del fármaco. Alfentanilo (sustrato de CYP3A4): La administración de una dosis de 400 mg de fluconazol oral o intravenoso, previo a la administración intravenosa de alfentanilo 20µg/kg aumentó el AUC 10 de aproximadamente al doble y redujo el aclaramiento de alfentanilo un 55% probablemente debido a la inhibición de CYP3A4. Puede ser necesario realizar un ajuste de la dosis cuando se administre fluconazol junto con alfentanilo. Amitriptilina: Se han descrito algunos casos de aumento de concentraciones de amitriptilina y síntomas de toxicidad triciclica cuando la amitriptilina se administra de forma concomitante con el fluconazol. Se ha descrito el aumento de las concentraciones de nortriptilina, metabolito activo de la amitriptilina, cuando se coadministra con fluconazol con nortriptilina. Debido al riesgo de toxicidad de la amitriptilina, se deberían monitorizar los niveles de amitriptilina y puede ser necesario realizar un ajuste de dosis. Anticoagulantes (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol durante el tratamiento con warfarina prolonga el tiempo de protrombina hasta duplicarlo. Esto se debe probablemente a la inhibición del metabolismo de la warfarina por el CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes tratados con anticoagulantes tipo cumarínico. Benzodiacepinas (sustrato de CYP3A4): después de la administración oral de midazolam 7.5 mg, fluconazol 400 mg multiplicó por 3.7 el AUC y por 2.2. la semivida de midazolan, respectivamente. La administración concomitante de fluconazol con triazolam 0.25 mg administrado por vía oral aumentó el AUC (2.5 veces) y de la semivida (1.8 veces) del triazolam. Se ha observado una prolongación y potenciación de los efectos del triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario administrar simultáneamente benzodiacepinas y fluconazol, se debe plantear disminuir la dosis de benzodiacepinas y monitorizar adecuadamente a los pacientes. Antagonistas de los canales de calcio (sustrato de CYP3A4): Algunos antagonistas de los canales de calcio de tipo dihidropiridina, incluyendo nifedipino, isradipino, nicardipino, amlodipino y felodipino, se metabolizan a través del CYP3A4. Los estudios presentados en la literatura han documentado un 7

8 aumento sustancial del edema periférico y/o unas concentraciones séricas elevadas del antagonista del calcio durante el uso concurrente de itraconazol y felodipino, isradipino, nifedipino. Podría producirse también una interacción con fluconazol. Celecoxib (sustrato de CYP2C9): En un estudio el tratamiento concomitante de celecoxib 200 mg diarios y fluconazol 200 mg diarios produjo un aumento de un 68 % y 134 % del C max y de AUC del celecoxib, respectivamente. Esta interacción se cree que es debida a la inhibición del metabolismo celecoxib por el citocromo P450 2C9. Se recomienda reducir la dosis de celecoxib a la mitad en los pacientes tratados concomitantemente con fluconazol. Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): Se han observado interacciones clínicamente significativas con la ciclosporina con dosis de 200 mg diarios (y superiores) de fluconazol. En un estudio farmacocinético de pacientes sometidos a un trasplante renal, tratados con fluconazol 200 mg diarios y que reciben ciclosporina 2.7 mg/kg/día, se observó un aumento de 1.8 veces en la AUC de la ciclosporina y una reducción de su aclaramiento del 55%. Por ello, se recomienda la monitorización de la concentración plasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol. Didanosina: La coadministración de didanosina y fluconazol parece segura y parece que fluconazol tiene un efecto reducido en la farmacocinética o eficacia de la didanosina. Sin embargo, es importante monitorizar la respuesta al fluconazol. Puede ser útil escalonar la dosis de fluconazol antes de administrar didanosina. Halofantrina (sustrato de CYP3A4): Los fármacos que inhiben la via CYP3A4 inhiben el metabolismo de la halofantrina. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (sustrato de CYP2C9 o CYP3A4): El riesgo de miopatía se incrementa cuando fluconazol se administra de forma concomitante con inhibidores de HMG-CoA reductasa que se metabolizan por el CYP3A4, como la atorvastatina y la simvastatina o por el CYP2C9, como la fluvastatina. Pueden producirse incrementos individuales de hasta un 200% en el área bajo la curva (AUC) de fluvastatina como consecuencia de la interacción entre fluvastatina y fluconazol. Se recomienda precaución si se considera necesaria la administración concomitante de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y puede ser necesario reducir la dosis de estos últimos. Se debe vigilar si los pacientes presentan síntomas de miopatía o rabdomiolisis y las concentraciones séricas de creatina quinasa (CK). Se debe suspender el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa si se observa una elevación marcada de los niveles de CK o si se diagnostica o se sospecha una posible miopatia o rabdomiolisis. Losartan (sustrato CYP2C9): El fluconazol inhibe la conversión del losartan a su metabolito activo (E-3174), que es responsable de una buena parte de la actividad antagonista del receptor de angiotensina II que se observa durante el tratamiento con losartan. El tratamiento concomitante con fluconazol puede producir un aumento de las concentraciones de losartan y un descenso de las concentraciones de su metabolito activo. Se recomienda controlar la tensión arterial de los pacientes que reciban la combinación de estos dos fármacos. Nevirapina: El uso concomitante de fluconazol y nevirapina produce un incremento del 100% en los niveles plasmáticos en comparación con los niveles plasmáticos observados con la administración de 8

9 nevirapina exclusivamente. Por tanto, los pacientes tratados concomitantemente con fluconazol y nevirapina deben vigilarse de forma estricta. Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron 50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sin embargo, en otro en el que se administraron 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) del etinil-estradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24% respectivamente. Por ello, es poco probable que la utilización de múltiples dosis de fluconazol a las dosis anteriormente citadas, afecte la eficacia de los contraceptivos orales combinados. Fenitoína (sustrato de CYP2C9): La administración concomitante de fluconazol 200 mg y fenitoína 250 mg intravenosa puede incrementar los niveles de AUC en un 75 % y los valores de C min en 128% de fenitoína. Si es necesario administrar concomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberían monitorizarse y ajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos. Prednisona (sustrato de CYP3A4): Se ha comunicado que un receptor de un trasplante hepático que estaba siendo tratado con prednisona sufrió una crisis adisoniana cuando se suspendió el tratamiento con fluconazol que había estado recibiendo durante 3 meses. La retirada del probablemente produjo un aumento en la actividad de CYP3A4, lo que provocó un aumento de la degradación de prednisona. Por tanto, cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol a pacientes que están recibiendo concomitantemente prednisona por un tiempo prolongado, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas de insuficiencia adrenal Inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir): Se metabolizan a través del citocromo P 450. Se han descrito cambios en la farmacocinética de estos fármacos cuando se utilizan concomitantemente con el fluconazol. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis. Los pacientes deben controlarse estrictamente. Rifabutina (sustrato de CYP3A4): Se ha descrito que existe una interacción entre fluconazol y rifabutina cuando se administran de forma concomitante, produciéndose incremento de los niveles séricos de rifabutina. Se han comunicado episodios de uveítis en pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciban rifabutina y fluconazol de forma concomitante deberían controlarse cuidadosamente. Sulfonilurea (sustrato de CYP2C9): Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica de sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran de forma concomitante en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas pueden administrarse conjuntamente a pacientes diabéticos aunque es posible que se produzcan hipoglucemias, por lo que se debe monitorizar cuidadosamente la glucemia. Tacrolimus y Sirolimus (sustratos de CYP3A4): Se han descrito interacciones cuando se administra de forma concomitante tacrolimus (dosis de 0.15 mg/kg b.i.d.) y fluconazol produciéndose incrementos de la C min de tacrolimus de 1.4 veces y 3.1 veces, con las dosis de tacrolimus de 100 y 200 mg, respectivamente. Aunque no se han realizado estudios de interacción con sirolimus, se espera que se produzca una interacción similar con este fármaco. Se debería controlar la toxicidad y 9

10 los niveles plasmáticos de tacrolimus y sirolimus en los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol. Teofilina: La administración de 200 mg diarios de fluconazol durante 14 días redujo en un 18% el aclaramiento plasmático medio de teofilina. Por ello, debe seguirse cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo fluconazol y altas dosis de teofilina o que tengan riesgo de intoxicarse por teofilina por otras causas, y modificar la pauta de teofilina si es necesario. Trimetrexato: El fluconazol puede inhibir el metabolismo del trimetrexato e incrementar las concentraciones plasmáticas de trimetrexato. Si no es posible evitar la administración concomitante de ambos fármacos se debe controlar cuidadosamente la toxicidad y los niveles séricos de trimetrexato. Zidovudina: Los estudios de interacción han mostrado un aumento del AUC de zidovudina de aproximadamente un 20% y un 70% cuando se administra de forma concomitante con fluconazol 200 y 400 mg diarios, respectivamente, probablemente debido a la inhibición de la glucoronización. Deben controlarse los efectos secundarios relacionados con la zidovudina en los pacientes tratados con esta combinación. Interacciones farmacodinámicas: Medicamentos que prolongan el intervalo QT: Se han comunicado algunos casos que indican que el fluconazol puede tener un potencial para inducir una prolongación del intervalo QT dando lugar arritmias cardiacas graves. Los pacientes tratados de forma concomitante con fluconazol y otros fármacos que prolongan el intervalo QT deben vigilarse cuidadosamente, dado que no se puede excluir un efecto aditivo. Anfotericina B: Estudios animales in vitro e in vivo han indicado que puede existir un cierto antagonismo entre la anfotericina B y los derivados azólicos. El mecanismo de acción de los imidazoles consiste en inhibir la síntesis de ergosteroles en las membranas celulares fúngicas. La anfotericina B actúa uniéndose a los esteroles en la membrana celular y alterando la permeabilidad de la misma. Los efectos clínicos de este antagonismo son desconocidos actualmente y podría ocurrir un efecto similar con la anfotericina B y el complejo colesteril-sulfato. Estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol oral junto con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos a radioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce una alteración clínicamente significativa en la absorción de fluconazol. 4.6 Embarazo y lactancia Datos de varios cientos de mujeres embarazadas tratadas con dosis estándar (inferiores a 200 mg diarios) de fluconazol administradas como dosis únicas o repetidas durante el primer trimestre de embarazo no indican efectos indeseables en el feto. Se han descrito de casos de anomalías congénitas múltiples (incluidas braquicefalia, displasia de oido, fontanela anterior gigante, alteraciones femorales y sinostosis radio-humeral) en niños cuyas 10

11 madres fueron tratadas durante 3 meses o más con altas dosis de fluconazol ( mg/día) por coccidiomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos acontecimientos no está clara. Los estudios en animales han demostrado efectos teratogénicos (ver sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad ). Debe evitarse la administración de fluconazol a dosis estándar durante el embarazo aún durante cortos periodos de tratamiento. Deben evitarse los tratamientos con altas dosis de fluconazol y/o en periodos prolongados, excepto en pacientes con infecciones fúngicas graves, potencialmente fatales. El fluconazol pasa a la leche materna y alcanza concentraciones inferiores a las observadas en plasma. Se puede mantener la lactancia después de una dosis individual de 200 mg o inferior. No se recomienda continuar la lactancia después de una administración repetida o después de una dosis elevada de fluconazol. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas El fluconazol no tiene efecto o tiene un efecto insignificante en la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuanta cuando se conduzca o se maneje maquinaria que ocasionalmente pueden producirse mareos o convulsiones. 4.8 Reacciones adversas Los siguientes reacciones adversas fueron observados en ensayos clínicos en 4048 pacientes que recibieron fluconazol durante 7 o más días: Órgano/ Sistema Muy Frecuente >1/10 Frecuente >1/100, <1/10 Infrecuente >1/1,000, <1/100 Raro >1/10,000, <1/1,000 General fatiga, malestar, astenia, fiebre Sistema nervioso Cefalea convulsiones, central y periférico mareos, parestesia, temblores, vértigo Piel y anejos rash cutáneo Prurito Alteraciones exfoliativas de la piel (Sindrome de Stevens- Johnson) Gastrointestinal Nausea y vómitos dolor abdominal, diarrea anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia Muy raro <1/10,000 11

12 Órgano/ Sistema Músculoesquelético Sistema nervioso autónomo Muy Frecuente >1/10 Frecuente >1/100, <1/10 Infrecuente >1/1,000, <1/100 mialgia Sequedad de la boca, sudoración. Raro >1/10,000, <1/1,000 Muy raro <1/10,000 Psiquiátricos Sistema hepatobiliar Aumento clínicamente significativos SGOT, SGPT y de la fosfatasa alcalina. insomnio, somnolencia Colestasis daño hepatocelular, de ictericia, Hepatitis aumento clínicamente significativo de la bilirrubina total. Necrosis hepática Orgános sensoriales Hematológico linfático Inmunológico y Alteración del gusto anemia Anafilaxia Las reacciones adversas se presentaron de forma más frecuente en los pacientes infectados con SIDA (21%) que en los pacientes no infectados (13%). Sin embargo el perfil de reacciones adversas de los pacientes infectados por SIDA fue similar al de los pacientes no infectados. Las siguientes reacciones adversas han sido observadas bajo circunstancias donde no se ha confirmado una clara relación con el tratamiento (p.ej. en estudios abiertos después de recibir la autorización de comercialización): Angioedema, edema facial, alopecia, necrolisis tóxica epidérmica, leucopenia incluyendo neutropenia y agranalucitosis, trombocitopenia, fallo hepático, hepatitis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokaliemia 4.9 Sobredosificación En caso de sobredosis debe hacerse tratamiento sintomático con mantenimiento de las constantes vitales y lavado gástrico, si es necesario. El fluconazol se elimina predominantemente por la orina, por lo que la diuresis forzada incrementará, muy probablemente, su velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%. 12

13 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico; Código ATC: J02 AC 01 El fluconazol es un fármaco derivado triazólico con efecto fungistático, que inhibe de forma específica la síntesis fúngica de ergoesterol dentro de la membrana fúngica. El fluconazol es altamente específico para las enzimas fúngicas dependientes del citocromo P-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol administrada durante un período máximo de hasta 28 días, no parece que afecten a las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones ni a las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil. El espectro de fluconazol incluye un gran número de patógenos incluyendo Candida albicans y otros subtipos de Candida, Cryptococcus spp y dermatofitos. Candida krusei es resistente al fluconazol. El 40 % de las muestras de Candida glabrata son resistentes a fluconazol de forma primaria. Las infecciones causadas por las especies de Aspergillus no deben tratarse con fluconazol. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral o intravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras administración intravenosa. Los niveles séricos máximos alcanzados después de dosis repetidas de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg son 2.2 mg/ml, 4.8 mg/ml, 10.1 mg/ml, 16.0 mg/ml y 18.9 mg/ml, respectivamente. Distribución La semivida de eliminación es aproximadamente 30 horas. El 90% de los niveles en estado de estacionario se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales es prácticamente similar. La unión a proteínas plasmáticas es baja (12%). La administración de una dosis de carga (en el día 1 de tratamiento), doble de la dosis diaria habitual, eleva los niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado de estacionario, en el segundo día de tratamiento. La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 80% de la plasmática. Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentraciones séricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras doce días fue 73 13

14 µg/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento, aún era de 5,8 µg/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazol en el estrato córneo en el día siete era 23,4 µg/g y siete días tras la segunda dosis aún era de 7,1 µg/g. Metabolismo El fluconazol solo se metaboliza en una pequeña proporción. Únicamente el 11% de la dosis marcada radiactivamente se excreta de forma alterada en la orina. Eliminación Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en el tratamiento de ciertas patologías. Farmacocinética en niños La semivida de eliminación plasmática en niños es de aproximadamente 20 horas (después del periodo neonatal) y el volumen de distribución es aproximadamente 1l/kg. Al inicio de la pubertad, estos valores son comparables con los observados en adultos Sin embargo, los niños prematuros, presentan una semivida de eliminación plasmática del fluconazol mayor (aproximadamente 70 horas) y un mayor volumen de distribución ( l/kg) comparado con niños que han nacido dentro de los periodos normales de gestación. Durante las primeras semanas de vida y en el periodo neonatal, el aclaramiento plasmático de fluconazol aumento (y por tanto, la semivida de eliminación plasmática disminuye). 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos de estudios convencionales de toxicidad general y a dosis repetidas, de genotoxicidad y carcinogenecidad no indican un riesgo especial para humanos que no haya sido considerado previamente en otras secciones de esta ficha técnica. En los estudios de toxicidad reproductiva en rata, se ha observado un aumento en la incidencia de hidronefrosis y un incremento de la pelvis renal, así como un aumento en la letalidad embrionaria. Se ha observado además en las variaciones anatómicas, un retraso en la osificación, prolongación del parto y distocia. Se han observado abortos en los estudios de toxicidad reproductiva en conejos. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes cloruro sódico ácido clorhídrico 25% para ajuste del ph. Agua para inyección 6.2 Incompatibilidades 14

15 No se recomienda mezclar la solución para infusión con otros fármacos, excepto los indicados en la sección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación. 6.3 Período de validez Vial no abierto: 4 años. En la solución reconstituida, ver sección Precauciones especiales de conservación Vial no abierto: No refrigerar. No congelar. Producto reconstituido Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben ser mayores de 24 horas cuando se almacena a una temperatura inferior a 25ºC o entre 2-8ºC, a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas. En el caso de la solución Ringer, se recomienda un almacenamiento a una temperatura inferior 25ºC (ver sección 6.6). Las diluciones con una solución Ringer no deben ser refrigeradas. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Se presenta en estuches de cartón de 1, 5, 7, 14 y 20 viales de vidrio incoloro (clase I Ph. Eur.) para inyectables con un tapón de goma (goma de bromobutilo) de 50 ml, 100 ml ó 200 ml y una cápsula de aluminio flip off Pueden no ser comercializados todos los formatos. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Exclusivamente para uso intravenoso. Especialidad de único uso. La solución no utilizada debe ser desechada. Solo deben ser utilizadas soluciones transparentes libres de partículas. Fluconazol 2 mg/ml Solución para perfusión intravenosa es compatible con las siguientes soluciones de infusión: a) Glucosa al 20% 15

16 b) Solución de Ringer c) Solución de Hartmann d) Cloruro potásico en glucosa e) Bicarbonato sódico 4,2% f) Solución salina (0.9%) 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN HEXAL AG Industriestrasse 25, Holzkirchen Alemania 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Febrero de FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 16